La sfida del genotipo 3

Una volta afflitti da una terapia più lunga e risultati più scarsi, i medici vedono una speranza all’orizzonte.

Edizione: Settembre 2014

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Per molti medici, il genotipo 3 rappresenta ora la più grande sfida nel trattamento e nella gestione dei pazienti con il virus dell’epatite C.

In un recente articolo pubblicato sul Journal of Viral Hepatology, il membro del comitato editoriale di HCV Next Nezam H. Afdhal, MD, ed Elliot B. Tapper, MD, dal Beth Israel Deaconess Medical Center, chiamato genotipo 3 “potenzialmente il genotipo più difficile da trattare e un’area di intensa ricerca per lo sviluppo di nuovi farmaci.”

Il genotipo 3 è stimato per colpire 54,3 milioni di persone ed è il secondo più comune in tutto il mondo dietro il genotipo 1 (83,4 milioni), secondo un rapporto di Messina e colleghi pubblicato in Hepatology in luglio.

Le caratteristiche particolari del genotipo 3, tra cui uno sviluppo più rapido della malattia epatica, un tasso maggiore di steatosi e un rischio sproporzionatamente più elevato di carcinoma epatocellulare, presentano sfide uniche per la comunità clinica che si prende cura dei pazienti con HCV.

“Il genotipo 3 è associato alla malattia progressiva, e lo sviluppo dei farmaci è stato a lungo mirato alla malattia di genotipo 1”, Eric J. Lawitz, MD, vice presidente dello sviluppo scientifico e della ricerca presso il Texas Liver Institute e professore clinico di medicina presso l’Università del Texas Health Science Center, ha detto a HCV Next.

Difficile da trattare

Il genotipo 3 differisce dagli altri genotipi dell’HCV per una serie di aspetti.

Samuel S. Lee

“Mentre la causa e l’effetto non sono completamente chiari, questi pazienti tendono ad avere profili di rischio che li rendono più difficili da trattare. Hanno una malattia resistente, sono più anziani, hanno una fibrosi più avanzata e tendono ad essere un po’ più obesi”, Samuel S. Lee, MD, professore di medicina presso l’Università di Calgary, Canada, ha detto HCV Next.

Secondo Catherine Stedman, MD, i medici “tradizionalmente si sono concentrati su fattori dell’ospite come l’età all’infezione, sesso, consumo di alcol, BMI e coinfezione come fattori che alterano i tassi di progressione della fibrosi epatica nell’epatite C.” Tuttavia, “dati emergenti suggeriscono che il genotipo virale può anche influenzare il corso naturale dell’epatite C,” Stedman, gastroenterologo specialista ed epatologo presso l’ospedale di Christchurch e docente senior clinico presso l’Università di Otago, Nuova Zelanda, ha detto in un’intervista.

Danno epatico aggressivo

La comunità clinica è in gran parte d’accordo sul fatto che la natura più aggressiva del genotipo 3 risiede nel danno che provoca al fegato.

“Nei primi studi, il genotipo dell’HCV non era riconosciuto come un predittore indipendente della progressione della fibrosi, dell’evoluzione in cirrosi o dello scompenso della malattia epatica. La storia naturale più aggressiva del genotipo 3 non è stata apprezzata perché la maggior parte degli studi includeva relativamente pochi pazienti con infezione da genotipo 3 e mancava di potenza statistica”, ha detto Gregory T. Everson, MD, professore di medicina e direttore di epatologia presso l’Università del Colorado Denver School of Medicine. “Ora riconosciamo che il genotipo 3 può essere il genotipo HCV più aggressivo.”

In una recente analisi, Kanwal e colleghi miravano a determinare l’effetto del genotipo 3 sulla cirrosi e rischio HCC utilizzando i dati di una grande coorte US Veterans Affairs di 110.484 pazienti con infezione attiva HCV (8.337 con genotipo 3). Rispetto al genotipo 1, i pazienti con genotipo 3 avevano il 31% in più di probabilità di sviluppare la cirrosi (HR=1,31; 95% CI, 1,22-1,39) e l’80% in più di sviluppare l’HCC (HR=1,8; 95% CI, 1,61-2,03). I ricercatori hanno notato che l’associazione tra questi rischi aumentati e genotipo 3 è indipendente da fattori, tra cui età, diabete, BMI o terapia antivirale.

“Attualmente, l’area più impegnativa è il trattamento dei pazienti con genotipo 3 che hanno stabilito cirrosi e anche quelli con malattia epatica scompensata,” ha detto Stedman.

Oltre alla cirrosi e al rischio di cancro c’è la prevalenza della steatosi nei pazienti con genotipo 3.

In uno studio del Journal of Hepatology, Rubbia-Brandt e colleghi hanno valutato i tassi di steatosi in alcune popolazioni di pazienti con HCV e hanno scoperto che la steatosi era più comune nei pazienti con genotipo 3. Un’altra ricerca di Kumar e colleghi ha trovato che la steatosi epatica era presente nel 62% di una coorte di 34 pazienti con genotipo 3. Sebbene la risposta virologica sostenuta sia stata associata a una diminuzione significativa della steatosi (P<.001), nessun cambiamento nella steatosi è stato riportato tra i pazienti che non hanno raggiunto la SVR. Inoltre, la SVR è stata identificata come l’unica variabile che prevedeva il miglioramento della steatosi in questo studio. “Questi dati forniscono un forte supporto per un’associazione causale diretta tra il genotipo 3 dell’HCV e la steatosi epatica”, hanno concluso Kumar e colleghi.

Non si sa perché il genotipo 3 abbia la propensione a sviluppare la steatosi istologica che è mediata virologicamente, secondo Lawitz. “Può essere un marcatore biologico per un aumento del rischio di sviluppare una malattia progressiva più rapida, ma non sappiamo ancora abbastanza sul meccanismo”, ha detto. Questo è il grasso virologico, e non il grasso metabolico, nel fegato dei pazienti con genotipo 3; questa steatosi è diversa da quella osservata nella steatoepatite non alcolica, secondo Lawitz. “La steatosi virologica in questi pazienti può essere un segnale per quelli a rischio per un decorso più progressivo della malattia; tuttavia, perché questo è comunemente visto nel genotipo 3 ma nessun altro genotipo è un argomento per la ricerca futura. È plausibile che questa steatosi sia un marcatore osservabile per i pazienti a rischio di una progressione più rapida”, ha detto.

Secondo Stedman, il grasso in eccesso può derivare da un effetto virale diretto che è indipendente da altre condizioni predisponenti come sovrappeso, obesità o uso di alcol. “La steatosi epatica può essere alla base della fibrosi accelerata osservata nell’infezione di genotipo 3”, ha detto. “Altri cambiamenti nel metabolismo delle lipoproteine sono anche osservati nelle persone con genotipo 3, come l’ipocolesterolemia. La causa esatta delle anomalie lipidiche e della steatosi non è chiara; tuttavia, esse sono quasi certamente causate dal virus, poiché un trattamento efficace dell’epatite C inverte la steatosi e l’ipocolesterolemia in queste persone.”

Catherine Stedman

Certi meccanismi responsabili della steatosi epatica sono comuni a tutti i genotipi dell’HCV, compresi l’aumento dei tassi di lipogenesi, la diminuzione dell’ossidazione degli acidi grassi e la ridotta esportazione delle lipoproteine, secondo Everson. “Il genotipo 3 non solo amplifica queste alterazioni, ma aumenta ulteriormente la steatosi attraverso cambiamenti più profondi in molti percorsi lipidici aggiuntivi. Sembrerebbe che il genotipo 3, il sottotipo più antico nello spettro dei genotipi dell’HCV, abbia evoluto processi complessi per sopravvivere cronicamente nel suo ospite”, ha detto.

Nel loro editoriale, Tapper e Afdhal hanno suggerito che esiste una correlazione diretta tra la carica virale del genotipo 3 e il grado di steatosi. “Il significato clinico di questo si manifesta più nettamente dalla scoperta che quando si confrontano e controllano per altre variabili, la steatosi istologica è associata alla progressione della fibrosi, soprattutto in ,” hanno scritto. “Trattare il virus fortunatamente inverte questo effetto. Prima mostrato in un gruppo di pazienti trattati principalmente con interferone-alfa monoterapia, quelli con sperimentato alcun cambiamento nella steatosi epatica dopo il trattamento, indipendentemente dalla risposta del trattamento. Al contrario, tra quelli con infezione, la SVR ha ridotto significativamente la steatosi, ma non tra quelli senza SVR. Questo effetto è stato successivamente confermato in studi randomizzati su larga scala.”

In tutto il mondo

Dei 54,3 milioni di casi di infezione da HCV di genotipo 3 nel mondo, come riportato da Messina e colleghi sulla base del 90% della popolazione mondiale, tre quarti si verificano nell’Asia meridionale. Altri dati suggeriscono che il genotipo 3 può anche essere trovato fino al 30% dei casi in paesi europei come Grecia, Polonia e Paesi Bassi.

“La diffusione globale del genotipo 3 è probabilmente dovuta all’associazione del sottotipo 3a con l’uso di droghe per iniezione e alla migrazione della popolazione da paesi in cui il sottotipo 3a è dominante, come India e Pakistan”, hanno scritto Messina e colleghi.

Al contrario, il genotipo 1, il genotipo più comune nel mondo, è più dominante negli Stati Uniti, in Australia e in Europa occidentale.

Lee ha detto che in Canada, dove cura i pazienti con HCV, la maggior parte dei pazienti con genotipo 3 sono immigrati dal Pakistan e dall’India. “La stragrande maggioranza dei pazienti con HCV in molte regioni dell’Asia meridionale ha un’infezione di genotipo 3”, ha notato. Le iniezioni mediche in alcuni luoghi dell’Asia meridionale e in altre parti del mondo non sono ancora sterilizzate correttamente, secondo Lee. “Uno studio medico in quelle regioni può essere ancora una modalità primaria di trasmissione dell’HCV”, ha detto.

Sfide di trattamento

Oltre alle complicazioni epatiche, il genotipo 3 presenta sfide continue in termini di terapie efficaci. Il genotipo 3 è stato associato a un trattamento più lungo e a risultati più scarsi. In particolare, le prime terapie antivirali ad azione diretta non sono riuscite a raggiungere forti tassi di SVR in questa popolazione di pazienti.

Anche se tradizionalmente i genotipi 2 e 3 vengono messi nello stesso gruppo quando si prende una decisione sulla dose o la durata del trattamento, Javier Ampuero, MD, Manuel Romero-Gómez, MD, e K. Rajender Reddy, MD, suggeriscono di non raggruppare i due per le analisi della SVR o delle strategie terapeutiche. “Più recentemente, il genotipo 2, a differenza del genotipo 3, è stato trovato sensibile a vari antivirali ad azione diretta, determinando così differenze nei tassi di SVR. Data la recente approvazione dei DAAs … e con nuove terapie imminenti, è importante che riconosciamo che il genotipo 3 è ora il genotipo più difficile da trattare”, hanno scritto in Alimentary Pharmacology and Therapeutics.

“Sofosbuvir ha un’efficacia significativa nel trattamento del genotipo 3 dell’HCV e rappresenta un importante progresso nel trattamento di successo”, ha detto Stedman.

L’attuale raccomandazione per il trattamento di pazienti con genotipo 3 è sofosbuvir (Sovaldi, Gilead) più ribavirina. La American Association for the Study of Liver Diseases/Infectious Disease Society of America/International Antiviral Society-USA Recommendations for Testing, Managing and Treating Hepatitis C suggerisce 12 settimane di sofosbuvir e ribavirina basata sul peso per i pazienti con genotipo 2 e 24 settimane di sofosbuvir e ribavirina per i pazienti con genotipo 3 (12 settimane se l’interferone è ammissibile).

L’approvazione di questo inibitore della polimerasi NS5B analogo nucleotidico nei pazienti con genotipo 3 si è basata su studi tra cui FISSION, FUSION, POSITRON e VALENCE. I risultati dello studio VALENCE sono stati presentati al The Liver Meeting 2013 e successivamente pubblicati su The New England Journal of Medicine. Zeuzem e colleghi hanno riferito che il criterio per la SVR dopo il trattamento con sofosbuvir e ribavirina per 12 settimane è stato soddisfatto nel 93% dei pazienti con infezione da genotipo 2 e nell’85% dei pazienti con infezione da genotipo 3 dopo 24 settimane di trattamento. I tassi di risposta sono stati del 91% e del 68% per i pazienti con genotipo 3 senza e con cirrosi, rispettivamente. “In particolare, la maggior parte di questi pazienti aveva fallito la terapia precedente, e sofosbuvir è stato in grado di produrre una risposta virologica sostenuta”, investigatore principale Stefan Zeuzem, MD, professore di medicina e capo del dipartimento di medicina, Goethe University Hospital, Francoforte, Germania, ha dichiarato in un comunicato stampa.

Nelle regioni in cui sofosbuvir non è disponibile, l’interferone pegilato e la ribavirina continuano ad essere l’attuale standard di cura per i pazienti con genotipo

Future opzioni studiate

Sofosbuvir può essere una risposta per migliorare il trattamento dei pazienti con genotipo 3, ma anche altri DAA e combinazioni stanno mostrando attività.

“Altri regimi, principalmente utilizzando varie combinazioni di inibitori della polimerasi NS5B, inibitori NS5A e inibitori della proteasi, sono in fase di sviluppo e possono infine trovare impiego nel trattamento del genotipo 3”, ha detto Everson.

La FDA dovrebbe prendere una decisione sull’approvazione della combinazione senza interferone di sofosbuvir e l’inibitore NS5A ledipasvir (Gilead) in pazienti con genotipo 1 entro ottobre. Nel genotipo 3, i dati dello studio ELECTRON-2 in corso, presentati al 49° meeting annuale della European Association for the Study of the Liver ad aprile, hanno mostrato SVR a 12 settimane dopo la terapia in tutti i pazienti nativi al trattamento con genotipo 3 studiati a cui è stata assegnata la combinazione fissa sofosbuvir e ledipasvir con ribavirina; il tasso SVR era del 64% senza ribavirina. “Questa combinazione potrebbe richiedere una durata di 24 settimane o l’aggiunta di ribavirina per un’attività ottimale contro il genotipo 3, soprattutto per i pazienti con cirrosi,” ha detto Everson.

Un altro inibitore NS5A, daclatasvir (Bristol-Myers Squibb), ha dimostrato attività antivirale in tutti i genotipi HCV, compreso il genotipo 3. Everson ha citato i dati di Sulkowski e colleghi, che hanno studiato sofosbuvir e daclatasvir per 24 settimane. I risultati hanno indicato un 89% di SVR. “Ulteriori studi sono in corso con questo regime”, ha detto.

Altri inibitori NS5A in studio per il genotipo 3 includono MK-8742 (Merck) e GS-5816 (Gilead). Everson e colleghi hanno presentato i dati all’EASL 2014 mostrando che GS-5816 può avere una maggiore potenza contro il genotipo 3, ha detto. I risultati di fase 2 hanno dimostrato che GS-5816 con sofosbuvir senza interferone o ribavirina ha prodotto SVR in 25 di 27 pazienti con genotipo 3, secondo Everson.

“Guardando al futuro, è probabile che la combinazione di antivirali diretti pan-genotopici accorci i corsi e fornisca gli alti tassi previsti di risposta virale sostenuta nel genotipo 3 come abbiamo raggiunto nel genotipo 1”, ha detto Lawitz.

Eric J. Lawitz

L’inibitore nucleosidico della polimerasi mericitabina e l’inibitore della ciclofilina alisporivir sono anche sotto esame per il trattamento dell’infezione di genotipo 3.

Inoltre, la comunità clinica può essere ben servita per guardare alla scienza di base per indizi per il trattamento del genotipo 3.

Firdaus e colleghi hanno riferito in PLoS One che i polimorfismi genetici vicino al gene dell’interleuchina 28B hanno portato alla clearance dell’HCV in alcuni pazienti. Hanno mirato a determinare l’effetto di rs12979860 e rs8099917, polimorfismi a singolo nucleotide dell’interleuchina 28B (SNPs), sulle popolazioni di pazienti. I dati hanno indicato un’associazione significativa tra rs12979860 e SVR nei pazienti con infezione di genotipo 3. Inoltre, i ricercatori hanno determinato che l’allele CC/TT favorevole a rs12979860 e rs8099917 era predominante in entrambi gli alleli. “CC, TT i due marcatori favorevoli agli SNPs rs12979860 e rs8099917 sono fortemente associati alla risposta virologica sostenuta nelle popolazioni con infezione da genotipo 3”, hanno concluso i ricercatori. “

In un altro studio, Eslam e colleghi hanno esaminato gli SNP vicino alla regione dell’interferone lambda 3, o IFNL3, alla luce delle associazioni con SVR nell’infezione di genotipo 1. I risultati di un’analisi di regressione logistica hanno indicato che rs12979860 CC e rs8099917 TT prevedevano indipendentemente SVR.

Ambiente che cambia rapidamente

Gli esperti HCV Next intervistati hanno detto che rimangono fiduciosi per il trattamento dell’infezione di genotipo 3.

“La buona notizia è che ci stiamo rendendo conto che il genotipo 3 è diverso e difficile e porta ad associazioni di malattia più progressive,” ha detto Lawitz. “Più attenzione si sta concentrando sul genotipo 3, in particolare nello sviluppo di antivirali diretti pan-genotipici che sono altrettanto efficaci nel genotipo 3 come lo sono negli altri genotipi HCV.”

Tuttavia, Lawitz ha notato che i trattamenti “devono continuare ad essere migliorati e ottimizzati.”

“Il paziente con infezione da HCV genotipo 3 ha ampie ragioni per essere ottimista,” ha detto Everson. – da Rob Volansky