La metformina non dovrebbe essere usata per trattare il prediabete

Il Diabetes Prevention Program (DPP) ha studiato l’effetto di un intervento intensivo sullo stile di vita e la metformina sullo sviluppo del diabete in una coorte di persone con un rischio aumentato di diabete (definito prediabete). Dopo una media di 2,8 anni di follow-up, il 31% in meno degli individui trattati con metformina ha sviluppato il diabete rispetto agli individui del gruppo di controllo (1). L’86% dei membri dei gruppi metformina e placebo ha accettato di essere seguito ed è entrato nel Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS). Il placebo è stato interrotto e la metformina (850 mg b.i.d.) è stata smascherata e continuata. I risultati di 15 anni di follow-up nel gruppo trattato con metformina del DPPOS hanno recentemente mostrato uno sviluppo significativamente minore di diabete nei partecipanti con concentrazioni più alte di glucosio plasmatico a digiuno (FPG) al basale (110-125 vs 100-109 mg/dL ) (2), in quelli con livelli di A1C 6.0-6.4% (42-46 mmol/mol) vs <6.0%, e nelle donne con una storia di diabete mellito gestazionale (2). Un editoriale di accompagnamento (3) invitava a discutere se le persone che soddisfano i criteri per il prediabete dovessero essere trattate con metformina. Poiché il 33,9% della popolazione di età superiore ai 18 anni negli Stati Uniti, 84,1 milioni di persone, ha il prediabete (4), l’uso della metformina per trattarli aumenterebbe notevolmente i costi dei farmaci per chi paga e per molti individui. Questa prospettiva si opporrà a farlo.

È istruttivo rivedere la storia della diagnosi di prediabete. Prima del 1979, c’erano sei diversi criteri per diagnosticare il diabete. In quell’anno, il National Diabetes Data Group (NDDG) ha pubblicato un unico set di criteri per la diagnosi (FPG ≥140 mg/dL o concentrazione di glucosio a 2 ore su un test di tolleranza orale al glucosio ≥200 mg/dL) basato su tre studi prospettici in soggetti che avevano un OGTT al basale e sono stati valutati per la retinopatia diabetica da 3 a 8 anni dopo (5). Hanno anche affermato che gli individui il cui valore di glucosio a 2 ore era ≥140 a 199 mg/dL (7.8 a 11.0 mmol/L) avevano una ridotta tolleranza al glucosio (IGT), che indicava un aumento del rischio di sviluppare il diabete. Nessun criterio FPG per diagnosticare il prediabete è stato offerto.

I criteri NDDG per diagnosticare il diabete non erano ugualmente sensibili. Anche se il 95% di tutte le persone con una concentrazione di FPG ≥140 mg/dL (7,8 mmol/L) aveva anche una concentrazione di glucosio a 2 ore ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L) sull’OGTT, questo livello di concordanza non è stato visto con tutte le persone che avevano una concentrazione di glucosio a 2 ore ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L). Solo da un quarto a metà di questi individui aveva anche un FPG ≥140 mg/dL (7,8 mmol/L) (6). L’American Diabetes Association (ADA) ha convocato un comitato di esperti per affrontare questo squilibrio (7). Sulla base di un’analisi del comitato di esperti del terzo National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) e di diversi altri studi pubblicati, il nuovo criterio FPG per la diagnosi di diabete è stato fissato a ≥126 mg/dL (7,0 mmol/L), che ha prodotto la stessa prevalenza di diabete di un valore di glucosio a 2 ore sull’OGTT ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L). Poiché non erano noti studi che definissero una concentrazione normale di FPG, è stato adottato il valore di glucosio normale spesso indicato di <110 mg/dL (6,1 mmol/L) utilizzato dai laboratori clinici. L’intervallo di FPG di 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) è stato chiamato impaired fasting glucose (IFG) e si è unito a IGT per diagnosticare il prediabete.

Tuttavia, ancora una volta c’era uno squilibrio. Molte meno persone con IFG svilupparono successivamente il diabete rispetto a quelle che avevano IGT. L’ADA ha convocato un’altra riunione del comitato di esperti per affrontare questo problema (8,9). Hanno analizzato quattro popolazioni e determinato che l’abbassamento del criterio IFG a 100-125 mg/dL (5,6-6,9 mmol/L) avrebbe ridotto notevolmente la discrepanza predittiva tra IGT e IFG per il successivo sviluppo del diabete.

Nel 2008, un gruppo di esperti invitati (IEP) ha raccomandato che il diabete potrebbe essere diagnosticato da un livello di A1C di ≥6,5% (48 mmol/mol) e ha anche suggerito che valori di 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) richiedono un attento follow-up e test (10). In risposta, l’ADA, l’European Association for the Study of Diabetes e l’International Diabetes Federation hanno nominato un comitato internazionale di esperti che si è trovato d’accordo con il gruppo di esperti invitati per quanto riguarda la diagnosi di diabete (se il livello A1C fosse confermato) (11). Tuttavia, tale comitato ha anche opinato che a causa del progressivo continuum di rischio di aumento della glicemia al di sotto dei livelli diagnostici del diabete per il successivo sviluppo del diabete, era inappropriato definire uno specifico gruppo di rischio di prediabete. L’ADA ha successivamente adottato il livello di A1C raccomandato per la diagnosi di diabete, ma ha anche incluso un criterio A1C di 5,7-6,4% (39-46 mmol/mol) per il prediabete (12). Il limite inferiore dei criteri di prediabete era basato sulla modellazione del rischio composito stimato di sviluppare il diabete e la malattia cardiovascolare (CVD) utilizzando i dati trasversali del NHANES 2005-2006 (13). Tuttavia, la glicemia del prediabete non è indipendentemente associata alla CVD (14-21). Inoltre, nelle persone che sperimentano una sindrome coronarica acuta, gli esiti (lunghezza della degenza, tasso di riammissione a 28 giorni, edema polmonare acuto, sindrome coronarica acuta ricorrente a 12 mesi o mortalità) non sono diversi tra quelli con prediabete (A1C 5,7-6,4%) o con livelli di A1C <5,7% (39 mmol/mol) (22). Piuttosto, l’associazione tra prediabete e CVD è dovuta agli altri fattori di rischio per CVD che le persone che soddisfano i criteri glicemici per il prediabete hanno anche. Limitare la modellazione al solo rischio di sviluppare il diabete potrebbe aver influenzato il criterio A1C per il prediabete.

L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha accettato il criterio ADA IFG 1997 di FPG 110-125 mg/dL (6.1-6.9 mmol/L) per il prediabete (23) ma non il criterio ADA IFG 2003 di FPG 100-125 mg/dL (5.6-6.9 mmol/L) (24). Per quanto riguarda i criteri A1C, l’OMS ha adottato il criterio ADA A1C di ≥6,5% (48 mmol/mol) per diagnosticare il diabete (se confermato) ma ha dichiarato che non ci sono prove sufficienti per decidere sui valori A1C <6,5% (48 mmol/mol) (25).

Le linee guida di pratica clinica Diabetes Canada 2018 hanno raccomandato i criteri per il prediabete come concentrazioni di IFG di 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) o livelli di A1C di 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) (26).

Anche se numerosi studi hanno dimostrato che la glicemia non è un fattore di rischio indipendente per CVD (14-21), lo è certamente per lo sviluppo del diabete. Tuttavia, non esiste una soglia evidente; il rischio inizia ad aumentare a partire da concentrazioni di FPG di 82-87 mg/dL (4,6-4,8 mmol/L) e progredisce in modo curvilineo (27-29). Per esempio, il rischio con il criterio IFG dell’OMS di 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) è da 2,1 a 11,3 volte superiore rispetto al limite inferiore del criterio IFG dell’ADA di 100-109 mg/dL (5,6-6,0 mmol/L) (14,30,31). Allo stesso modo, il rischio con il criterio A1C IEP di 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) è da 2,0 a 6,5 volte superiore rispetto al limite inferiore del criterio ADA A1C di 5,7-5,9% (39-41 mmol/mol) (14,31).

Sono state fatte affermazioni che il trattamento di persone con prediabete con farmaci antiiperglicemici (metformina, tiazolidinedioni, inibitori dell’α-glucosidasi, agonisti del peptide 1, insulina basale) ha ritardato o addirittura impedito lo sviluppo del diabete. Questa è un’interpretazione errata della situazione. Questi farmaci hanno semplicemente trattato un livello di glicemia inferiore ai criteri diagnostici per il diabete ritardandone l’aumento fino al livello in cui si sarebbe verificata una diagnosi di diabete. Dopo l’interruzione di questi farmaci, la prevalenza del diabete negli individui trattati ha rispecchiato quella del gruppo placebo.

Si è sostenuto che la differenza tra i gruppi placebo e metformina nel DPP è diminuita solo dal 31% al 25% 1-2 settimane (media 11 giorni) dopo l’interruzione della metformina (un periodo di tempo che comprendeva più di cinque emivite del farmaco), indicando che la metformina ha causato un cambiamento fondamentale e duraturo nella fisiopatologia del prediabete (32). Tuttavia, il corso temporale dell’azione di un farmaco è molto più legato ai suoi effetti biologici tissutali che alla farmacocinetica della sua concentrazione nel sangue. È ben stabilito che ci vogliono 2-4 settimane sia per la metformina che per le sulfoniluree per esercitare i loro effetti massimi quando si inizia (33-35). Anche se l’autore non ha potuto trovare studi che esaminano l’andamento temporale dell’effetto della metformina, ci vogliono 2-4 settimane perché l’effetto di una sulfonilurea (tolazamide) si disperda completamente (33). I fatti che nel periodo da 1 a 2 settimane in cui la metformina è stata interrotta, il 64% in più dei soggetti che avevano ricevuto metformina ha sviluppato il diabete rispetto a quelli che avevano ricevuto un placebo (32) e che nel DPPOS l’incidenza di sviluppare il diabete era simile nei tre gruppi originali del DPP (36) suggeriscono fortemente che la metformina non cambia fondamentalmente la patofisiologia del prediabete

Troglitazone, un TZD che è stato rimosso dal mercato a causa della tossicità epatica, è stato utilizzato per una media di 0.9 anni nel DPP (37). Durante questo periodo, l’incidenza del diabete è stata ridotta del 75% rispetto al placebo, ma l’incidenza era identica al placebo dopo l’interruzione del troglitazone. Nello studio DREAM (Diabetes Reduction Assessment With Ramipril and Rosiglitazone Medication), in cui il rosiglitazone era il TZD, il 60% in meno di persone ha sviluppato il diabete rispetto al gruppo placebo (38). In coloro che non avevano sviluppato il diabete durante il periodo di intervento, il tasso di sviluppo del diabete era lo stesso in entrambi i gruppi durante il periodo di washout di 2 o 3 mesi dopo l’interruzione sia del rosiglitazone che del placebo (39) e 1,6 anni dopo (40). Lo studio Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention (ORIGIN) ha confrontato persone con fattori di rischio CVD che avevano anche IFG, IGT o diabete precoce di tipo 2 e a cui è stata data insulina glargine o placebo (41). In coloro che non avevano il diabete al basale, il 30% e il 35% ha sviluppato il diabete nei gruppi glargine e placebo, rispettivamente, circa 3 mesi dopo la fine dello studio. Le anomalie fisiopatologiche di resistenza all’insulina e la progressiva disfunzione delle cellule β che caratterizzano il prediabete non sono state fondamentalmente alterate da questi trattamenti farmacologici (42,43), il che spiega la mancanza di effetti a lungo termine quando questi farmaci sono stati interrotti (44).

Anche così, il trattamento con metformina dovrebbe essere offerto agli individui i cui parametri glicemici sono vicini alla diagnosi di diabete, cioè, quelli con IGT o il cui FPG soddisfa il criterio IFG dell’OMS di 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) o il criterio IEP A1C di 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol)? Ci sono tre argomenti contro questo. In primo luogo, circa due terzi delle persone con prediabete non sviluppano il diabete, anche dopo molti anni. Nel braccio placebo del DPPOS, il 65% dei partecipanti non aveva sviluppato il diabete 5,7 anni dopo la fine del DPP (45). Nel Framingham Offspring Study, il 69% della coorte con prediabete non aveva sviluppato il diabete 27-30 anni dopo (46). Nelle persone >60 anni di età con prediabete che sono state seguite per 12 anni nello Swedish National Study on Aging (47), il 23% è morto e il 13% ha sviluppato il diabete. Anche se tutti gli individui che sono morti avessero sviluppato il diabete prima di farlo (altamente improbabile), questo lascerebbe ancora il 64% che non ha sviluppato il diabete.

In secondo luogo, circa un terzo delle persone con prediabete torna alla normale regolazione del glucosio (NGR). Nello studio DREAM, il 30% dei partecipanti nel braccio placebo è tornato alla NGR durante i 3,0 anni dello studio (38). Dopo la fine dello studio, la percentuale di partecipanti che sono tornati alla NGR 1,6 anni dopo era del 38% nel braccio placebo e del 42% nel braccio rosiglitazone (40). Nel DPPOS, il 24% degli individui nel braccio placebo è tornato alla NGR 5,7 anni dopo la fine del DPP (45). In una popolazione coreana, il 36% delle persone con prediabete è tornato alla NGR entro 10 anni (48). Anche nella popolazione più anziana dello Swedish National Study on Aging, il 23% è tornato alla NGR (47). Non si sa quanti del 23% che sono morti potrebbero essere tornati alla NGR. Nel Whitehall II Cohort Study (49), in cui i criteri ADA sono stati utilizzati per diagnosticare il prediabete, di quelli con IFG o IGT o diagnosticati con livelli di A1C, il 45%, 37% e 17%, rispettivamente, sono tornati alla NGR in 5 anni. Infine, in una revisione sistematica del database Cochrane di 47 studi sul prediabete, il ritorno alla NGR variava dal 33% al 59% entro 1-5 anni di follow-up e dal 17% al 42% entro 6-11 anni di follow-up (50).

In terzo luogo, come descritto in precedenza, i criteri diagnostici del diabete sono stati selezionati perché il rischio di complicazioni microvascolari aumentava oltre quel livello di glicemia. La metformina, il farmaco iniziale preferito per il trattamento dei pazienti con diabete, viene iniziata per abbassare la glicemia a livelli che non sono associati a questo rischio. Cinque studi (51-55) hanno dimostrato che lo sviluppo o la progressione della retinopatia e della microalbuminuria in un periodo da 6 a 10 anni era quasi nullo se i livelli di A1C erano mantenuti al di sotto del 7,0% (53 mmol/mol). Quindi, dato che due terzi delle persone con prediabete non sviluppano il diabete per molti anni (45-47), e in circa un terzo la glicemia ritorna alla normalità (40,45,47-50), perché mettere le persone che non sono a rischio per le complicazioni microvascolari del diabete quando viene diagnosticato il prediabete su un farmaco (forse per il resto della loro vita) che non ha alcun vantaggio immediato se non quello di abbassare la glicemia subdiabete a livelli ancora più bassi? Gli autori della revisione sistematica del database Cochrane (50) hanno anche concluso che “i professionisti dovrebbero essere attenti alle potenziali implicazioni di qualsiasi intervento attivo per le persone “diagnosticate” con .”

Questa prospettiva non sta sostenendo contro il beneficio di ritardare lo sviluppo del diabete. Piuttosto, sta sottolineando che il beneficio del ritardo ottenuto con i farmaci deve essere soppesato contro i potenziali effetti avversi del farmaco, il suo costo e il fatto importante che un gran numero di persone con la diagnosi di prediabete non svilupperà il diabete e la metformina non sarebbe di alcun beneficio per loro. L’argomento è che gli interventi sullo stile di vita, in particolare la perdita di peso negli individui sovrappeso e obesi, dovrebbero essere perseguiti piuttosto che l’uso di un farmaco.

Sembra più prudente identificare gli individui a più alto rischio di sviluppare il diabete – cioè, quelli che soddisfano il criterio OMS FPG di 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) o quelli che soddisfano il criterio IEP A1C di 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) o le donne con una storia di diabete mellito gestazionale – per seguirli da vicino e introdurre immediatamente la metformina quando la loro glicemia soddisfa i criteri per il diabete (se confermato). Nel frattempo, questi individui dovrebbero essere intensamente consigliati su interventi di stile di vita per ridurre il rischio di sviluppare il diabete, e i fattori di rischio per CVD dovrebbero essere affrontati aggressivamente. Sebbene l’ADA (56) e l’Endocrine Society (57) raccomandino la metformina per il trattamento del prediabete, apparentemente la maggior parte dei clinici è d’accordo con le opinioni sopra descritte, perché attualmente solo l’1-4% delle persone con prediabete riceve la metformina (58,59).

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