La disfunzione sistolica ventricolare sinistra e il rischio di ictus ischemico in una popolazione multietnica

L’ictus ischemico è una causa importante di morbilità e mortalità negli Stati Uniti con un’incidenza annuale di 700.000 ictus all’anno.1 L’insufficienza cardiaca congestizia (CHF) colpisce circa 4,5 milioni di americani ed è associata a un aumento da 2 a 3 volte del rischio relativo di ictus.2-5 Diversi studi hanno dimostrato che la disfunzione sistolica asintomatica del ventricolo sinistro (LV) è almeno due volte più comune dell’insufficienza cardiaca manifesta, può essere un precursore dell’insufficienza cardiaca sintomatica ed è associata a una maggiore mortalità.6-9 Un’associazione tra la riduzione della frazione di eiezione del LV (EF) e l’ictus ischemico è stata dimostrata principalmente nei pazienti sopravvissuti a un infarto miocardico, e l’incidenza dell’ictus non era uno dei punti finali primari.10 Non ci sono stati grandi studi che hanno esaminato un’associazione tra disfunzione sistolica del LV e ictus nella popolazione generale. Pertanto, non è noto se la disfunzione sistolica asintomatica del ventricolo possa rappresentare un fattore di rischio indipendente per l’ictus prima della progressione verso l’insufficienza cardiaca clinicamente manifesta. Inoltre, poco si sa circa la caratterizzazione della disfunzione LV tra diversi gruppi etnici-razziali.

L’obiettivo del presente studio caso-controllo è stato quello di valutare il ruolo della disfunzione ventricolare sinistra come un fattore di rischio indipendente per ictus ischemico nella popolazione multietnica del Northern Manhattan Study (NOMAS).

Materiali e metodi

La popolazione di pazienti del presente studio faceva parte del NOMAS, uno studio epidemiologico che ha valutato l’incidenza, i fattori di rischio e l’esito clinico dell’ictus nella popolazione multietnica di Northern Manhattan. I casi di ictus sono stati accertati attraverso la sorveglianza prospettica, che consisteva nello screening quotidiano di tutti i ricoveri, le dimissioni e i registri della TAC della testa al New York Presbyterian Hospital, l’unico ospedale della comunità in cui ≈80% di tutti i pazienti di Northern Manhattan con ictus sono ricoverati.

I controlli della comunità erano ammissibili se (1) non era mai stato diagnosticato un ictus, (2) avevano più di 39 anni, e (3) risiedeva a Northern Manhattan per almeno 3 mesi in una famiglia con un telefono (95% di tutte le famiglie nel 1995). I soggetti privi di ictus sono stati identificati con una composizione a cifre casuali utilizzando un campionamento a doppia cornice per identificare sia i numeri di telefono pubblicati che quelli non pubblicati. Il 90% dei soggetti contattati ha accettato di essere valutati di persona; il 75% di loro ha accettato di essere arruolati nello studio.

Dal 1 gennaio 1994 al 31 dicembre 1997, 1170 soggetti (505 pazienti con ictus, 665 soggetti di controllo) sono stati sottoposti a ecocardiografia transtoracica come parte di NOMAS. Il presente rapporto si basa su un sottogruppo di 558 soggetti (270 pazienti con ictus ischemico di prima volta e 288 controlli abbinati per età, sesso e razza/etnia) in cui la LVEF è stata determinata semiquantitativamente. Lo studio è stato approvato dall’Institutional Review Board del Columbia University Medical Center.

Valutazione diagnostica

I dati sono stati raccolti attraverso interviste di casi e controlli, revisione delle cartelle cliniche, esame fisico e neurologico da parte dei medici dello studio, misurazioni di persona e prelievo di sangue a digiuno. I casi sono stati intervistati il più presto possibile dopo il loro colpo con un tempo mediano di 4 giorni dall’inizio. Se un paziente non era in grado di rispondere alle domande a causa della morte, afasia, coma, demenza o altre condizioni, è stato intervistato un delegato che conosce la storia del paziente. I soggetti di controllo sono stati intervistati di persona e valutati nello stesso modo dei pazienti con ictus.

I test di laboratorio di routine includevano emocromo completo, studi di coagulazione, elettroliti del siero, test di funzionalità epatica, determinazione di glucosio e colesterolo. L’ipertensione arteriosa è stata definita come presenza di una storia positiva o trattamento antipertensivo, o valori di pressione sanguigna >140/90 mm Hg durante l’intervista. L’ipercolesterolemia è stata definita come un colesterolo totale nel siero >240 mg/dl o presenza di un trattamento farmacologico appropriato. Il diabete mellito è stato definito in base al glucosio a digiuno anormale >125 mg/dL, anamnesi positiva o presenza di un trattamento orale o insulinico. La malattia coronarica includeva la storia di infarto miocardico o angina tipica o la segnalazione da parte del paziente di un test diagnostico positivo (test da sforzo, angiografia coronarica) o di un trattamento farmacologico. L’insufficienza cardiaca clinica è stata diagnosticata dall’anamnesi, dall’esame clinico o dal trattamento medico. La fibrillazione atriale è stata classificata in base alla storia (ECG attuale o passato o monitoraggio Holter) e ai risultati di un ECG fatto al momento dell’arruolamento. Il work-up neurologico nei pazienti colpiti da ictus comprendeva la TAC o la risonanza magnetica alla testa, l’ecografia Doppler duplex delle arterie carotidee e vertebrali e l’esame Doppler transcranico delle arterie cerebrali medie e anteriori o dell’arteria basilare. Angiografia cerebrale è stata eseguita quando clinicamente indicato.

Una diagnosi di sottotipo di infarto è stata determinata da un neurologo. I criteri adottati nella classificazione di ictus da meccanismo causale sono stati descritti in dettaglio in precedenza.11 Criteri per infarto cardioembolico incluso fibrillazione atriale, endocardite batterica, infarto miocardico entro le precedenti 6 settimane, trombo intracardiaco, significativa malattia della valvola aortica o mitrale, mixoma atriale, o trombosi venosa polmonare.

Valutazione ecocardiografica

L’ecocardiografia transtoracica bidimensionale è stata eseguita in tutti i soggetti, entro 3 giorni dall’inizio dell’ictus nei pazienti con ictus, e all’arruolamento nei soggetti di controllo. LVEF è stato misurato da un cilindro semplificato-hemiellipsoid formula proposta da Weyman12:

dove EDD indica diametro end-diastolico; ESD, diametro end-sistolico; e K è un valore dato di +10% per un apice normale, +5% per hypokinesis, 0 per akinesis e -5% per dyskinesis.

LVEF è stato poi classificato come normale (>50%), leggermente (41% a 50%), moderatamente (31% a 40%) o gravemente (≤30%) diminuito. I valori calcolati con questa formula correlavano bene con la stima della LVEF usando il metodo di somma del disco di Simpson in 25 pazienti selezionati a caso con un’ampia gamma di valori di frazione di eiezione (r=0,88; equazione di regressione y=1,06×-1,3, sy-x=2,9, P<0.0001, e non differiva significativamente dalla linea di identità).

La massa del LV è stata calcolata secondo il metodo corretto dell’American Society of Echocardiography13:

dove LVDD indica il diametro diastolico del LV; IVS, spessore del setto interventricolare; PWT, spessore della parete posteriore. La massa LV è stata poi corretta per la superficie corporea per ottenere l’indice di massa LV da utilizzare nelle analisi multivariate.

Analisi statistica

I dati sono presentati come valori medi ±1 SD per le variabili continue e come proporzioni per le variabili categoriche. Gli odds ratio (OR) per la disfunzione ventricolare sinistra (LVD) e l’ictus sono stati calcolati mediante analisi di regressione logistica dopo l’aggiustamento per altri fattori di rischio di ictus (ipertensione, diabete, ipercolesterolemia, fumo di sigaretta, fibrillazione atriale, malattia coronarica, CHF e indice di massa LV). Per testare l’effetto dell’età (≥ versus <70 anni), sesso e razza-etnia sull’associazione tra LVD e ictus, variabili separate sono state inserite nel modello per quantificare l’effetto di LVD indipendentemente per ogni sottogruppo. Le differenze tra sottogruppi sono state testate utilizzando termini di interazione. OR aggiustati e 95% CI sono stati calcolati dai coefficienti β e gli errori standard. Un valore di probabilità <0,05 è stato considerato significativo per tutte le analisi.

Risultati

Caratteristiche dei pazienti

Le caratteristiche dei pazienti con ictus e controlli sono riportati nella tabella 1. Trentadue per cento della popolazione era nero, 48% era ispanico e 18% bianco. Distribuzione dei fattori di rischio di ictus è riportato nella tabella 1. La fibrillazione atriale era significativamente più frequente nei pazienti con ictus che nei controlli tra i bianchi (17,4% contro 1,8%; P=0,006) e gli ispanici (9,9% contro 2,9%; P=0,02), ma non i neri (8,1% contro 2,2%; P=0,08); l’ipertensione arteriosa era significativamente più frequente nei pazienti con ictus che nei controlli tra gli ispanici (84.2% contro 68,4%; P=0,002) ma non i bianchi (63,0% contro 60,7%; P=0,8) o i neri (77,0% contro 68,1%; P=0,2); il fumo di sigaretta era significativamente più frequente nei pazienti con ictus che nei controlli tra i neri (38,8% contro 22,8%; P=0,02), ma non i bianchi (9,3% contro 13%; P=0,6) o gli ispanici (17,7% contro 14,7%; P=0,5). Il diabete mellito era significativamente più frequente nei pazienti con ictus rispetto ai controlli in tutti e 3 i gruppi etnici (bianco: 39,1% contro 14,3%, P=0,004; nero: 42,5% contro 23,1%, P=0,006; ispanico: 50,8% contro 24,3%, P<0,0001).

Il 16% degli ictus sono stati considerati aterosclerotici o ateroembolici, il 20% cardioembolici, il 21% piccoli vasi lacunari e il 3% da altre cause. Il restante 40% degli ictus è stato considerato criptogenetico.

LVD e rischio di ictus ischemico

LVD di qualsiasi grado era più frequente nei pazienti con ictus (24,1%) rispetto ai controlli (4,9%; P<0,0001), come erano moderata/grave LVD (13,3% contro 2,4%; P<0,001) e lieve LVD (10,7% contro 2,4%; P<0,001; Tabella 2). LVD è stato associato con ictus ischemico sia all’analisi univariata che dopo aver aggiustato per altri fattori di rischio di ictus. Gli OR aggiustati per l’ictus nel gruppo complessivo erano 3,92 per LVD di qualsiasi grado (95% CI, 1,93 a 7,97) e 3,88 per LVD moderato/grave (95% CI, 1,45 a 10,39). LVD lieve era anche indipendentemente associato con ictus ischemico, con OR di 3,96 (95% CI, 1,56 a 10,01). Tra i pazienti con ictus, l’LVD era fortemente correlato al sottotipo embolico rispetto agli altri sottotipi di ictus combinati (OR=7,98, 95% CI, da 4,13 a 15,40).

Effetto di età, sesso e razza-etnia

Un’associazione significativa è stata osservata tra LVD e ictus sia negli uomini che nelle donne. OR aggiustati per LVD di qualsiasi grado e ictus erano 3.53 (95% CI, 1.51 a 8.25) negli uomini e 4.90 (95% CI, 1.37 a 17.49) nelle donne (Tabella 3). L’effetto di LVD sul rischio di ictus non era significativamente diverso tra i generi (P=0,65).

LVD di qualsiasi grado era significativamente associato con ictus ischemico in entrambi i soggetti più giovani e più anziani di 70 anni (Tabella 3). Nei pazienti sotto 70, OR aggiustato per LVD e ictus era 3.17 (95% CI, 1.21 a 8.29), mentre nei pazienti più anziani OR era 4.83 (95% CI, 1.81 a 12.92; Tabella 3). Non c’era alcuna differenza significativa tra i 2 sottogruppi di età (P=0,57).

Un’associazione tra qualsiasi grado di LVD e ictus è stata osservata in tutti e 3 i sottogruppi etnici-razziali (Tabella 3).

Nelle analisi multivariate di sottogruppo, LVD moderato/grave era indipendentemente associato con ictus ischemico negli uomini e nei soggetti di età superiore a 70 anni. La significatività indipendente non è stata raggiunta per nessun sottogruppo etnico-razziale, probabilmente a causa delle dimensioni ridotte del campione.

Sottotipo di ictus, funzione di LV e gravità dell’ictus

Istituti Nazionali di Salute Stroke Scale (NIHSS) punteggio 0 a 5 era presente nel 53,7% dei pazienti, da 6 a 13 nel 32,5%, ≥14 nel 13,8%. I punteggi ≥6 erano significativamente più frequenti nei pazienti con ictus embolico che in altri sottotipi combinati (66,0% contro 41,6%; P=0,001) e nei pazienti con qualsiasi grado di LVD rispetto a quelli con funzione LV normale (63,1% contro 40,9%; P=0.001).

Discussione

LVD e ictus ischemico

Il presente studio suggerisce che la diminuzione della funzione di LV è associata ad un aumento del rischio di ictus nella comunità dopo aver aggiustato per i fattori di rischio di ictus stabiliti. Ancora più importante, l’associazione con l’aumento del rischio di ictus è stato osservato in una vasta gamma di gravità LVD, ed era forte per la disfunzione di grado lieve come per la disfunzione di grado moderato o grave. Questa osservazione sembra contraddire la credenza comune che il rischio di ictus è parallelo alla gravità di LVD, e indica che un rischio significativamente aumentato di ictus dovrebbe essere considerato presente anche nella frazione molto più grande di pazienti con LVEF leggermente diminuita.

L’associazione tra LVEF diminuita e rischio di ictus ischemico è stato studiato principalmente come un risultato secondario in studi condotti in pazienti che sopravvivono un infarto miocardico. Un’analisi retrospettiva dello Study of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) ha riscontrato un aumento del rischio di eventi tromboembolici associati a bassa LVEF, in particolare con LVEF gravemente ridotta, ma solo nelle donne.14 L’ictus e l’attacco ischemico transitorio non erano punti finali primari nello studio. Nello studio Survival And Ventricular Enlargement, ogni diminuzione di 5 punti percentuali di LVEF era associata a un aumento del 18% del rischio di ictus nei primi 5 anni dopo l’infarto miocardico. I pazienti con LVEF del 28% o meno avevano un rischio relativo di ictus di 1,86 rispetto ai pazienti con LVEF di >35% (P=0,01).15 Gli studi nella popolazione generale sono stati scarsi. Kelly et al hanno pubblicato uno studio caso-controllo che ha esaminato 522 pazienti che presentavano per la prima volta eventi vascolari non cardiaci definiti come ictus, attacco ischemico transitorio o malattia vascolare periferica.16 L’LVD (definito come LVEF <40%) era 5 volte più diffuso tra i pazienti con eventi vascolari non cardiaci rispetto ai controlli corrispondenti per età e sesso. Tuttavia, pochi pazienti con ictus sono stati inclusi, e la popolazione dello studio era prevalentemente bianca e di sesso maschile.

L’LVD asintomatico, più spesso di grado lieve, è presente in una parte considerevole della popolazione generale (dal 3% al 6%),5-7,8,17,18 e porta un aumento >4 volte del rischio di sviluppare CHF manifesto,19 e un aumento del 60% del rischio di morte.19 La nostra scoperta di un aumento del rischio di ictus anche per una lieve compromissione della funzione sistolica del LV suggerisce che questa condizione sottodiagnosticata dovrebbe essere presa in considerazione nella valutazione del rischio individuale di ictus.

Il meccanismo alla base dell’associazione tra LVD e ictus non è immediatamente chiaro. Una possibilità è che LVD promuove una maggiore stasi di sangue sia nel LV e atrio sinistro, aumentando la possibilità di formazione di trombi e il rischio di ictus embolico. Nel nostro studio, una LVEF diminuita era infatti più fortemente associata al sottotipo di ictus embolico che ad altri sottotipi, suggerendo un meccanismo embolico come possibile collegamento tra LVD e rischio di ictus. Gli ictus embolici e LVD hanno anche condiviso una maggiore gravità dell’ictus come valutato da NIHSS. Tuttavia, aritmie transitorie, e soprattutto la fibrillazione atriale, potrebbe anche essere coinvolto nel meccanismo di ictus. In alternativa, LVD potrebbe essere un marcatore di anomalie vascolari gravi e diffuse, forse coinvolgendo i vasi cerebrali. Infine, l’ictus acuto di per sé può essere associato a LVD transitorio, che quindi seguirebbe l’ictus piuttosto che precederlo. Un effetto negativo sulla LVEF, tuttavia, sembra essere molto meno frequente per l’ictus ischemico che per l’emorragia intracranica.20

LVD e ictus nei sottogruppi di età, sesso e razza-etnia

Un’associazione tra LVD di qualsiasi grado e ictus ischemico è stato rilevato in tutti i sottogruppi di sesso, età e razza-etnia. Un’associazione è stata vista tra i bianchi, neri e ispanici, nonostante le notevoli differenze interrazziali osservate nella frequenza dei tradizionali fattori di rischio di ictus. Questa coerenza dell’effetto di LVD sul rischio di ictus rafforza ulteriormente il concetto di un ruolo indipendente di LVD sul rischio di ictus ischemico.

Punti di forza e limiti

Questo studio dimostra una relazione tra LVD e ictus in una popolazione multietnica. Lo studio padre (NOMAS) è stato specificamente progettato per valutare i fattori di rischio per l’ictus ischemico piuttosto che considerare l’ictus come un evento collaterale di uno studio per valutare il rischio cardiaco, e il numero di pazienti con ictus inclusi è quindi tra i più grandi di qualsiasi studio di questo tipo.

Un limite è il disegno caso-controllo. Le differenze potrebbero esistere tra i casi e i controlli che non sono stati presi in considerazione nell’analisi. Per minimizzare i bias di selezione, i casi e i controlli sono stati abbinati in base all’età, alla razza e al sesso, e tutti provenivano dalla stessa posizione geografica e dallo stesso background socioeconomico. Il nostro studio comprendeva soggetti di età superiore a 39 anni; pertanto, l’associazione tra LVD e ictus in soggetti più giovani non è affrontata. Tuttavia, l’ictus è estremamente raro nei giovani. Anche se nessun limite massimo di età per l’arruolamento è stato utilizzato, la nostra popolazione di ictus può essere leggermente più giovane del previsto, forse riflettendo una sottorappresentazione di pazienti molto anziani o una più giovane età al colpo di soggetti neri e ispanici, che comprendeva la maggior parte della nostra coorte. C’era un numero insufficiente di soggetti per rilevare le differenze interrazziali nel rischio di ictus in pazienti con LVEF moderatamente a gravemente ridotto.

Infine, una limitazione potrebbe riguardare il metodo utilizzato per determinare LVEF. Il metodo semplificato dell’emiellissoide del cilindro utilizzato è difficile da applicare quando la qualità tecnica dell’ecocardiogramma è scarsa, o quando il LV è geometricamente distorto, e sono presenti anomalie regionali di movimento della parete. Queste limitazioni, tuttavia, si applicano praticamente a qualsiasi metodo ecocardiografico per determinare la LVEF. Il metodo utilizzato si è correlato bene con il metodo di Simpson ampiamente utilizzato. Inoltre, i nostri risultati suggeriscono una forte associazione tra ictus e LVD di qualsiasi grado piuttosto che definire punti di cutoff specifici di aumento del rischio, che potrebbe essere più suscettibile di differenze tecniche. La categorizzazione di LVEF che abbiamo usato potrebbe essere prezioso come strumento di screening per una rapida valutazione del rischio di ictus in soggetti sottoposti a un ecocardiogramma.

Implicazioni

L’associazione tra LVD di qualsiasi grado e rischio di ictus ha implicazioni cliniche. L’LVD dopo un infarto miocardico è correlato a una prognosi a lungo termine sfavorevole.15 Gli agenti farmacologici come gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o i β-bloccanti hanno dimostrato di determinare un miglioramento della LVEF dopo l’infarto miocardico nel tempo.21-Sono necessari ulteriori studi per valutare la possibilità che il trattamento farmacologico possa diminuire il rischio di ictus associato alla disfunzione sistolica LV.

Footnotes