Iperbilirubinemia neonatale

Definizione

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• CMAJ. 2015 Mar 17;187(5):335-43.
• Pediatr Rev. 2012 Jul;33(7):291-302.

Più dell’80% dei neonati presenterà un ittero, il segno clinico dell’iperbilirubinemia, nei primi giorni di vita. L’iperbilirubinemia può essere benigna a bassi livelli ma è dannosa per il cervello a livelli più alti. Tutti i neonati avranno un livello di bilirubina sierica superiore alla norma per gli adulti, ma il livello di iperbilirubinemia che richiede un trattamento è determinato dall’età in ore e dai fattori di rischio per sviluppare un ittero grave.

Fisiologia

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• Biochem J. 1981 Apr 15;196(1):257-60.
• Current Paediatrics. 2006; 16; 70-74.
• J Pediatr. 1985 Nov;107(5):786-90.
• Pediatr Rev. 2012 Jul;33(7):291-302.

La bilirubina è il prodotto della degradazione dei globuli rossi, in particolare la degradazione dell’eme. La bilirubina in questo stato non è solubile in acqua e deve diventare solubile in acqua per essere escreta nella bile. La bilirubina si lega all’albumina e viene poi coniugata nel fegato dall’enzima uridina difosfogluconurato (UDP) glucuroniltransferasi.

Diversi fattori specifici della fisiologia del neonato contribuiscono all’iperbilirubinemia fisiologica:

• Produzione aumentata: Gli eritrociti fetali hanno un tasso di turnover più elevato; per chilogrammo, i neonati producono il doppio della quantità giornaliera di bilirubina degli adulti.
• Riduzione della clearance: I neonati hanno un’attività UDP-glucuroniltransferasi relativamente bassa (aumenta fino a circa 14 settimane). Hanno anche una lenta motilità intestinale nei primi giorni, quando l’alimentazione si stabilisce, e questo aumenta le piccole quantità di ricaptazione della bilirubina dalla circolazione enteroepatica.

Eziologia e fisiopatologia dell’iperbilirubinemia patologica

Le cause dell’iperbilirubinemia patologica possono essere classificate come dovute a (1) aumentato carico di bilirubina (cioè, pre-epatico; processi emolitici o non emolitici), (2) alterata coniugazione della bilirubina (cioè, epatica) o (3) alterata escrezione della bilirubina (cioè, post-epatica).

1) Aumento del carico di bilirubina – emolitico

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• Am Soc Hematology. 1959. June 16; 14: 399-408.
• Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2011 Mar;96(2):F84-5. (malattia Rh)
• J Pediatr. 1979 Sep;95(3):447-9. (malattia emolitica ABO)
• Lancet. 2008 Oct 18;372(9647):1411-26. (Sferocitosi ereditaria)
• N Engl J Med. 2001 Feb 22;344(8):581-90.
• Mol Aspects Med. 1996 Apr;17(2):143-70. (Difetti enzimatici)
• Pediatr Emerg Care. 2011 Sep;27(9):884-9.

L’emolisi, per meccanismi immunitari o non immunitari, provoca livelli di bilirubina superiori a quelli che la coniugazione epatica è in grado di sostenere. In questo caso, i livelli di bilirubina totale e non coniugata sono aumentati, ma i livelli coniugati rimangono normali. A causa dell’eccessiva degradazione dei globuli rossi, i livelli di emoglobina possono essere bassi o normali e la conta dei reticolociti (eritrociti immaturi) può essere elevata. Nell’emolisi immunomediata, il test di Coombs è positivo. Le cause importanti di emolisi nei neonati includono:

• Emolisi immunomediata:
  • incompatibilità del fattore Rh: Rh è un antigene portato solo sui globuli rossi. La maggior parte delle donne sono Rh-positive, tuttavia alcune popolazioni hanno una maggiore prevalenza di donne Rh-negative (es. baschi 30-35%, caucasici 15%, afroamericani 8%). Quando una donna Rh-negativa porta in grembo un feto Rh-positivo, può sviluppare anticorpi contro l’antigene Rh sui globuli rossi fetali che entrano occasionalmente nella circolazione materna durante la gravidanza o durante il travaglio. Questi anticorpi materni anti-Rh attraversano la placenta e inducono la lisi dei globuli rossi fetali in utero e/o postnatale. Con l’uso dell’immunoglobulina Rho(D), il rischio di sensibilizzazione materna (produzione di anticorpi) è sostanzialmente diminuito. In utero, la sensibilizzazione Rh può portare all’idrope fetale.
  • Incompatibilità ABO: Come Rh, A e B sono due importanti antigeni di membrana eritrocitaria. Se una madre porta in grembo un feto i cui eritrociti portano un antigene estraneo al suo sistema immunitario (ad esempio, se la madre è di gruppo sanguigno O, e il feto è A, B o AB), può sviluppare anticorpi contro questi antigeni, che attraverseranno la placenta. L’emolisi dovuta a questi anticorpi non è generalmente problematica in utero, ma può causare una significativa iperbilirubinemia nel periodo neonatale.
• Difetti enzimatici RBC: Questi sono causati da un difetto nella formazione dei RBC.
  • Carenza di G6PD: Enzimopatia X-linked dovuta alla carenza di un enzima nella produzione di NADPH. Questo difetto rende le RBC più vulnerabili alla lisi sotto stress ossidativo.
  • Carenza di piruvato chinasi: Una carenza di questo enzima impedisce la formazione di ATP, causando la morte cellulare e l’emolisi.
• Difetti della membrana RBC: Nella sferocitosi ereditaria e nell’elliptocitosi, la milza riconosce questi RBC come anormali e quindi distrugge le cellule deformate.
• Emoglobinopatie: Talassemia e falcemia comportano la produzione di catene globiniche anormali che distruggono i globuli rossi.

2) Aumento del carico di bilirubina – non emolitico

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• Clin Perinatol. 1987 Mar;14(1):89-107. (Ittero da latte materno)
• J Pediatr. 1982 Oct;101(4):594-9. (Policitemia)

Le cause non emolitiche sono varie, e comprendono la rottura del sangue extravascolare, la policitemia e la circolazione enteroepatica esagerata. Nei processi non emolitici, ci si aspetta una conta di reticolociti normale e un livello di emoglobina normale o aumentato. Un grande volume di sangue extravasato è l’eccezione, dove si può osservare un aumento dei reticolociti e una diminuzione dell’emoglobina.

• Sangue extravascolare: Esempi includono contusioni estese dalla nascita, cefaloematoma o ematoma subgaleo, o sangue ingerito.
• Policitemia: Definito come un ematocrito (percentuale di volume di RBC nel sangue) superiore al 65%. Tra le molte eziologie, le più comuni sono la trasfusione di eritrociti (trasfusione feto-materna, ritardato clampaggio del cordone ombelicale o trasfusione gemellare) e l’aumentata eritropoiesi intrauterina solitamente causata da insufficienza placentare e/o ipossia intrauterina cronica (per esempio dalla preeclampsia, o dal forte consumo materno di sigarette).
• Circolazione enteroepatica esagerata: Una causa comune è l’ittero da latte materno (vedi sotto), tuttavia altre cause meno probabili sono stati patologici come la fibrosi cistica, la stenosi pilorica e la malattia di Hirschsprung.

3) Ridotta/impaired bilirubina coniugazione

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• Clin Perinatol. 1987 Mar;14(1):89-107. (Ittero da latte materno)
• Lancet. 1986 Mar 22;1(8482):644-6. (Ittero da latte materno)
• Paediatr Child Health. 2007 May;12(5):401-18. (Link alternativo)
• Pediatr Rev. 2006 Dec;27(12):443-54.
• N Engl J Med. 1995 Nov 2;333(18):1171-5. (Sindrome di Gilbert)
• J Perinat Med. 2002;30(2):166-9. (Sindrome di Gilbert)

• Iperbilirubinemia fisiologica: Questo processo normale si verifica quando il fegato neonatale non è in grado di coniugare la quantità di bilirubina prodotta. Il livello di bilirubina totale di solito raggiunge un picco il terzo giorno di vita con valori di 86-103 umol/L e poi diminuisce lentamente nel corso della prima settimana.
• Sindromi di Crigler-Najjar tipo 1 e 2: Queste rare sindromi sono causate da mutazioni autosomiche recessive che determinano un deficit totale di UDP-glucoroniltransferasi (tipo 1), o un’attività notevolmente ridotta (tipo 2).
• Sindrome di Gilbert: Causata da un’attività solo lievemente ridotta dell’UDP-glucoroniltransferasi, la sindrome di Gilbert è una condizione benigna e può manifestarsi solo come ittero sottile durante i periodi di malattia o di stress, e può aggravare l’ittero neonatale.
• Ipotiroidismo congenito: L’ipotiroidismo causa una diminuzione della velocità di coniugazione della bilirubina, rallenta la motilità intestinale e compromette l’alimentazione, contribuendo all’ittero.
• Ittero da allattamento al seno: I neonati allattati al seno ricevono solo piccoli volumi di colostro nei primi giorni di vita, il che porta alla disidratazione e all’aumento dell’assorbimento della bilirubina coniugata dall’intestino, che peggiora l’iperbilirubinemia. I bambini allattati al seno generalmente perdono il 6-8% del loro peso alla nascita entro il terzo giorno di vita.
  • I bambini allattati al seno sono a più alto rischio di sviluppare iperbilirubinemia rispetto a quelli allattati con la formula, tuttavia, i benefici provati dell’allattamento al seno superano sostanzialmente i rischi di iperbilirubinemia, e quindi dovrebbero continuare se possibile.
• Ittero da latte materno: Distinto dall’ittero da allattamento, l’ittero da latte materno si sviluppa nella seconda settimana di vita, dura più a lungo dell’ittero fisiologico e non ha altre cause identificabili. La fisiopatologia non è ben compresa, ma si pensa che le sostanze nel latte materno, come le beta-glucuronidasi e gli acidi grassi non esterificati, possano inibire il normale metabolismo della bilirubina (ad es.Ad esempio attraverso la non coniugazione e il riassorbimento della bilirubina coniugata escreta nella bile).

4) Escrezione alterata della bilirubina

• Scand J Surg. 2011;100(1):49-53. (Atresia biliare)
• World J Gastroenterol. 2014 Jul 28;20(28):9418-26. (Colestasi)
• Pediatr Rev. 2011 Aug;32(8):341-9.

Anomalie anatomiche o processi patologici che impediscono alla bilirubina di essere normalmente escreta nella bile possono causare una iperbilirubinemia coniugata, definita come >17 umol/L se totale è 85.6umol/L o meno, o una componente coniugata >20% del totale, se il totale è maggiore di 85.6umol/L.

• Ostruzione biliare (atresia biliare, calcoli biliari, neoplasia, anomalie dei dotti biliari): L’atresia biliare è la causa più comune di ostruzione biliare nel neonato, rappresentando il 40-50% dei casi. Può essere congenita (~15-20%) ed è associata ad altre anomalie. La forma acquisita è più comune e la fisiopatologia non è stata completamente chiarita. Un’ipotesi è la presenza di una risposta infiammatoria postnatale che colpisce i dotti biliari intra ed extraepatici, con cicatrici post-infiammatorie e obliterazione dei dotti. I neonati con atresia biliare richiedono una procedura Kasai (portoenterostomia). Un terzo dei pazienti richiederà infine un trapianto di fegato. Le anomalie dei dotti biliari includono la sindrome di Alagille, la sindrome di Caroli, la cisti coledochale e altre entità rare.
• Infezione: La sepsi, la meningite, le infezioni TORCH e altre possono tutte causare un’alterazione del fegato. La disfunzione epatica interrompe il normale flusso della bile dagli epatociti attraverso l’albero biliare al duodeno (cioè la colestasi). Il citomegalovirus (CMV) è una delle cause infettive più comuni di colestasi neonatale.
• Anomalie cromosomiche (compresa la sindrome di Turner, trisomia 18, trisomia 21): Alcune anomalie cromosomiche sono associate ad una scarsità di dotti biliari intraepatici, con conseguente colestasi. La colestasi diminuisce il flusso biliare e l’escrezione, e permette alla bilirubina coniugata di essere riassorbita nel flusso sanguigno.
• Disturbi metabolici: Una lunga lista di errori congeniti del metabolismo può causare colestasi.

Presentazione

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• Clin Perinatol. 2013 Dec;40(4):679-88.
• CMAJ. 2015 Mar 17;187(5):335-43.
• Semin Fetal Neonatal Med. 2015 Feb;20(1):6-13.

I segni più evidenti di iperbilirubinemia sono l’ittero e l’ittero sclerale. L’ittero si riferisce all’ingiallimento della pelle, che può essere visto scottando la pelle con una pressione digitale. Questo dovrebbe essere fatto centralmente, e a più livelli, poiché l’ittero si sviluppa in modo cefalocaudale. Approssimativamente, i seguenti livelli sierici sono stati osservati per correlare con i risultati clinici:

• 34-51 umol/L – ittero sclerale
• 68-86 umol/L – ittero sul viso
• 258 umol/L – ittero dal viso all’ombelico, petto superiore 171 umol/L, addome 205 umol/L
• 340 umol/L – ittero dalla testa ai piedi (palme e suole >257umol/L)

Tuttavia valutare l’ittero dall’aspetto della pelle è impreciso, soprattutto nei neonati dalla pelle più scura, e la bilirubina sierica dovrebbe essere misurata per valutare l’iperbilirubinemia.

I neonati non mostrano sintomi di iperbilirubinemia lieve, ma con livelli più alti si verificano segni e sintomi di tossicità, e sono legati al grado in cui il sistema nervoso centrale (SNC) è colpito. L’albumina lega la bilirubina non coniugata nel sangue, e livelli elevati superano la capacità di trasporto dell’albumina. La bilirubina non coniugata non legata è liposolubile e attraversa la barriera emato-encefalica, causando danni ai neuroni. I gangli della base sono colpiti di preferenza, ma i nervi cranici, le vie uditive e visive centrali e periferiche, l’ippocampo, il diencefalo, i nuclei subtalamici, il mesencefalo e il cervelletto possono essere tutti coinvolti. La tossicità del SNC ha fasi acute e croniche.

L’encefalopatia acuta da bilirubina (ABE) si sviluppa al momento di una grave iperbilirubinemia. Nelle prime fasi dell’ABE, i neonati mostrano sonnolenza, leggera ipotonia e scarsa suzione. Si sente un pianto acuto. Se non trattato, questo può progredire verso uno stupore profondo o coma, convulsioni, apnea e aumento del tono (retrocollis-opistotono).

Kernicterus si riferisce agli effetti a lungo termine della tossicità della bilirubina. Questo termine è stato inizialmente utilizzato per descrivere il reperto istologico della colorazione della bilirubina dei gangli della base, che di solito si verifica a livelli di bilirubina totale di 425-510umol/L, ma ora è anche usato come sinonimo di encefalopatia cronica da bilirubina. I sintomi del kernicterus includono distonia, paralisi cerebrale coreoatetoide, anomalie dello sguardo e perdita uditiva neurosensoriale. Questi di solito si sviluppano nel corso del primo anno dopo la nascita. Il risparmio della funzione cognitiva è molto discusso.

Tabella 1: Meccanismo dei segni e dei sintomi presenti in base al processo della malattia

Diagnosi

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• CMAJ. 2015 Mar 17;187(5):335-43.
• Paediatr Child Health. 2007 May;12(5):401-18. (Link alternativo)

Come discusso sopra in “Presentazione”, i segni clinici dell’ittero non sono una misura affidabile del livello di bilirubina a causa delle differenze di colore della pelle, dei ritardi nella deposizione dermica e della variabilità interosservatore. Invece della valutazione clinica, dovrebbero essere valutati i valori di laboratorio.

• La misurazione transcutanea della bilirubina fornisce informazioni più accurate della valutazione clinica. Questo viene fatto attraverso un dispositivo (ad esempio, Konica Minolta Drager Air-Shields JM-103 o il BiliChek) che misura la quantità di colore giallo nel tessuto sottocutaneo, convertendolo in una stima del livello totale di bilirubina nel siero. Si tratta di un test non invasivo che può essere eseguito al letto del paziente e quindi può essere un utile strumento di screening per determinare se la misurazione del siero è necessaria. Tuttavia, la maggior parte dei centri canadesi non usa questo metodo; può essere inaffidabile dopo la fototerapia, o con cambiamenti nel colore o nello spessore della pelle.
• Le misurazioni della bilirubina sierica totale (TSB) sono il metodo migliore per prevedere l’iperbilirubinemia grave. Queste dovrebbero essere cronometrate, tracciate e analizzate su un nomogramma basato sull’età gestazionale del neonato e sui fattori di rischio per lo sviluppo di una grave iperbilirubinemia (Figure 1 e 2).
• Si può misurare anche la TSB del sangue del cordone ombelicale, e dovrebbe essere inviata per la valutazione alla nascita se la madre non è stata testata per i gruppi sanguigni ABO e Rh.

Screening

La prima misurazione della bilirubina sierica dovrebbe avvenire tra 24-72 ore di vita, o prima se si osserva un ittero visibile. Questo valore iniziale di screening è tracciato su un nomogramma predittivo che determina il rischio e specifica le azioni raccomandate in base a questa zona di rischio, all’età gestazionale e a qualsiasi fattore di rischio per lo sviluppo di un ittero grave (Figura 1). Le azioni raccomandate includono il grado di monitoraggio richiesto e quando è consigliabile ripetere un livello sierico.

La bilirubina sierica è poi tracciata sul nomogramma per l’inizio della fototerapia (Figura 2), che è anche stratificata per rischio. Su questo nomogramma, la soglia di trattamento dipende dall’età gestazionale e dai fattori di rischio. I neonati a più alto rischio di sviluppare una grave iperbilirubinemia sono trattati a livelli di bilirubina più bassi.

Bandiere rosse per ittero patologico

• Illuminazione nelle prime 24 ore
• Concentrazione di bilirubina totale in rapido aumento (>86umol/L/giorno)
• Età gestazionale più giovane
• Fratello precedente con ittero
• Esiti significativi
• Il ittero persiste per più di 23 settimane
• Etnia asiatica orientale

Di questi fattori di rischio, fratelli precedenti con iperbilirubinemia grave detiene il più alto odds ratio.

In un neonato che presenta un ittero, la bilirubina totale e coniugata deve essere misurata attraverso un campione di sangue capillare o venoso. Spesso, si ottiene anche un emocromo completo (CBC) per valutare l’ematocrito e l’emoglobina. Si dovrebbe fare un’anamnesi dettagliata, compresa l’anamnesi familiare, prenatale e di nascita, così come un esame fisico completo. Presi insieme, questi elementi di informazione aiutano a formulare una diagnosi differenziale, sulla quale si basano tutte le ulteriori indagini.

Un ulteriore workup per l’iperbilirubinemia può includere:

• Gruppo sanguigno e test di Coombs diretto nei bambini che sono a rischio di isoimmunizzazione Rh o ABO.
• Valutazione della sepsi, infezione congenita
• Screening per disordini metabolici
• Studi tiroidei
• Striscio di sangue per la morfologia cellulare se l’anamnesi suggerisce un difetto dei globuli rossi
• Elettroforesi dell’emoglobina L’elettroforesi dell’emoglobina può essere considerata per indagare l’emoglobinopatia
• Il dosaggio della G6PD può essere considerato se l’etnia o la storia familiare conferiscono un aumento del rischio di carenza di G6PD (sebbene sia una malattia recessiva legata all’X-legato al X-disordine recessivo, le femmine eterozigote possono avere ~50% dei loro globuli rossi carenti a causa dell’inattivazione casuale del cromosoma X).

Un riscontro di iperbilirubinemia coniugata è sempre patologico, e si consiglia di rivolgersi alla gastroenterologia pediatrica +/- chirurgica per un workup esperto delle possibili eziologie.

Trattamento

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• CMAJ. 2015 Mar 17;187(5):335-43.
• Pediatria. 2011 Apr;127(4):680-6. (IVIG)
• Pediatria. 2004 Jul;114(1):e130-53.
• Pediatria. 1985 Feb;75(2 Pt 2):393-400. (Fototerapia)

Il trattamento dipende dalla gravità dell’iperbilirubinemia, dalla sua eziologia e dal rischio di sviluppare gravi complicazioni neurologiche.

Fototerapia

Il cardine del trattamento dell’iperbilirubinemia è la fototerapia. La fototerapia entro le prime 24-36 ore di vita è efficace nel diminuire i tassi di trasfusione di scambio (vedi sotto) e nel prevenire la progressione verso l’iperbilirubinemia grave nei neonati con livelli moderatamente elevati.

Meccanismo: La fototerapia comporta l’esposizione della pelle a lunghezze d’onda blu della luce. A questa frequenza, la luce induce un cambiamento conformazionale nella bilirubina non coniugata liposolubile depositata nella pelle e nei tessuti sottocutanei, rendendola solubile in acqua. Questa forma di bilirubina può essere escreta nella bile e nelle urine senza bisogno di essere coniugata dagli epatociti.

Indicazioni per iniziare e interrompere il trattamento: La fototerapia viene iniziata in base al rischio individuale di sviluppare una grave iperbilirubinemia. Nei neonati a basso rischio, la soglia per iniziare la fototerapia è la bilirubina totale del siero superiore al 95° percentile (vedi Figura 2, un nomogramma emesso dalla Canadian Pediatric Society). Il trattamento dovrebbe essere interrotto una volta che la bilirubina totale è al di sotto della soglia di trattamento.

La fototerapia è solitamente in grado di diminuire la bilirubina di 17-34 umol/L entro 4-6 ore. Se i livelli continuano a salire senza un miglioramento dalla fototerapia intensiva (definita come almeno 30µW/cm2 per nm misurati sulla pelle del bambino sotto il centro della fototerapia, rispetto alla fototerapia convenzionale di minore intensità), può essere indicata la trasfusione di scambio (vedi sotto). In questo scenario, è indicato il trasferimento in un’unità di terapia intensiva neonatale di livello III.

• La fototerapia è generalmente abbastanza sicura e le complicazioni sono molto rare, ma includono ustioni, danni alla retina, instabilità termoregolatoria, feci allentate, disidratazione, eruzione cutanea e abbronzatura della pelle.
• La fototerapia non dovrebbe essere usata nei neonati con iperbilirubinemia coniugata, poiché il problema è l’escrezione e non la coniugazione. La “sindrome del bambino di bronzo” si verifica in questi casi.

Trasfusione di scambio

In una trasfusione di scambio, aliquote di sangue del bambino vengono rimosse e vengono trasfuse quantità uguali di sangue intero del donatore. Questo processo mira a rimuovere la bilirubina nel siero, così come i globuli rossi parzialmente emolizzati e ricoperti di anticorpi. Questo trattamento è considerato nei neonati con una concentrazione di bilirubina totale tra 375 umol/L e 425 umol/L, senza risposta alla fototerapia intensiva, in presenza di anemia grave o malattia emolitica o rapido aumento della bilirubina totale (> 17umol/L in meno di 6 ore). Vedere la Figura 3, un nomogramma per il trattamento con trasfusione a scambio.

• Tutti i neonati che presentano sintomi e segni di ABE devono ricevere immediatamente una trasfusione a scambio.
• Indagini supplementari (come menzionato sopra, in ‘Diagnosi’) devono essere completate prima della trasfusione a scambio, poiché qualsiasi esame del sangue per condizioni metaboliche, analisi cromosomica ecc. non sarà valido dopo la trasfusione.
• La trasfusione a scambio è associata a una morbilità significativa. Le complicazioni includono embolia aerea, vasospasmo, infarto, infezione e morte.

Interventi farmacologici

L’immunoglobulina G (IVIG) per via endovenosa può essere usata nella malattia emolitica Rh e ABO, ed è stato dimostrato che riduce significativamente la necessità di trasfusione di scambio. Ci possono essere molteplici meccanismi coinvolti, ma il principale è l’inibizione competitiva degli anticorpi che inducono l’emolisi.

Al momento non ci sono altri interventi farmacologici che hanno dimostrato di migliorare l’iperbilirubinemia e ridurre la progressione verso lo scambio trasfusionale e/o l’ABE.

Altro

L’allattamento al seno deve continuare, con un supporto all’allattamento se necessario. L’interruzione dell’allattamento al seno, nonostante il suo potenziale di esacerbare l’iperbilirubinemia, non è associata ad esiti avversi. L’interruzione dell’allattamento al seno è, tuttavia, associata a tassi marcatamente ridotti di continuazione dell’allattamento al seno dopo 1 mese.

Solo i neonati che sono a più alto rischio di richiedere una trasfusione di scambio dovrebbero ricevere liquidi supplementari, sia per via orale (formula) o endovenosa (D10W).