Immunologia delle cellule T: La matematica della memoria

La memoria immunologica – la capacità del corpo di ‘ricordare’ e combattere gli agenti patogeni precedentemente incontrati – è alla base della vaccinazione, che è una delle scoperte più importanti nella storia della medicina. Tuttavia, nonostante l’enorme successo della vaccinazione, non comprendiamo ancora appieno come il corpo mantenga la memoria immunologica a lungo termine, e questa lacuna nella nostra conoscenza sta ostacolando i tentativi di sviluppare “vaccini di nuova generazione” e gli sforzi per impiegare cellule immunitarie chiamate cellule T contro il cancro.

Il sistema immunitario contiene molti tipi diversi di cellule. Alcune di queste cellule possono riconoscere gli agenti patogeni senza averli mai incontrati. Tuttavia, altre cellule immunitarie – comprese le cellule T – “imparano sul lavoro”: al primo incontro con un patogeno, queste cellule rispondono relativamente lentamente, ma in seguito formano una “memoria” per rispondere in modo più efficiente. Per capire meglio come viene mantenuta la memoria immunologica a lungo termine, abbiamo bisogno di saperne di più sulla dinamica delle cellule T di memoria. In particolare, sarà necessario capire il contributo relativo dei seguenti processi: il reclutamento di nuove cellule T (note come cellule T ingenue) nel pool di cellule T della memoria; il rinnovo delle cellule T della memoria attraverso la divisione cellulare; e la sopravvivenza delle singole cellule T della memoria. Tuttavia, quantificare questi processi è impegnativo.

Ricerche precedenti che utilizzavano dati di pazienti affetti da cancro indicavano che le cellule T della memoria hanno una durata di vita relativamente breve (Michie et al., 1992). Poi, quasi 20 anni fa, le tecniche di etichettatura del DNA hanno portato a una svolta nello studio delle dinamiche delle cellule T, permettendo ai ricercatori di tracciare la velocità con cui le cellule T si dividono e muoiono (Hellerstein et al., 1999). Questi metodi sono stati successivamente utilizzati per confermare che le cellule T della memoria vivono per sei mesi o meno negli esseri umani sani (Westera et al., 2013), mentre le cellule T naive possono vivere fino a nove anni (Vrisekoop et al., 2008). Quindi, una lunga vita non è una caratteristica chiave delle cellule T della memoria. Invece, la memoria immunologica, che può durare per tutta la vita (Crotty e Ahmed, 2004), è mantenuta da cellule dalla vita relativamente breve. Tuttavia, non è ancora chiaro in che misura il pool di cellule T della memoria sia mantenuto dalla divisione delle cellule T della memoria esistenti o attraverso il reclutamento di cellule T ingenue nel pool. Si pensa che quest’ultimo processo abbia solo un ruolo minore perché le cellule T ingenue sono altamente variabili, e la possibilità che una data cellula T ingenua entri nel pool di cellule T della memoria è quindi estremamente bassa.

Ora, in eLife, immunologi dell’Università di Glasgow, della Icahn School of Medicine al Mount Sinai e del Royal Free Hospital – Graeme Gossel, Thea Hogan, Daniel Cownden, Benedict Seddon e Andrew Yates – riferiscono come hanno usato due approcci indipendenti per studiare come viene mantenuta la memoria delle cellule T (Gossel et al, 2017). In una tecnica chiamata “mappatura del destino temporale”, Gossel et al. hanno usato il farmaco antitumorale busulfan per uccidere le cellule staminali ematopoietiche (cioè le cellule staminali che vanno a diventare cellule del sangue come le cellule T) nel midollo osseo dei topi, pur lasciando intatti i loro pool periferici di cellule T. Hanno poi trapiantato cellule del midollo osseo da topi donatori, che maturano in cellule T che differiscono solo in un marcatore proteico (CD45) espresso sulla loro superficie. Così, in questi topi, i ricercatori sono stati in grado di distinguere le cellule T di nuova formazione dalle cellule T originali, e di tracciare quali cellule venivano sostituite e misurare la loro dinamica (Figura 1A).

Figura 1

Anche se i topi non avevano infezioni per attivare le cellule T ingenue, sembrava esserci un afflusso costante di cellule T ingenue nel pool di cellule T di memoria. Il pool di cellule T della memoria ha diverse sottopopolazioni, comprese le cellule T della memoria centrale e le cellule T della memoria effettrice, che possono essere distinte dai diversi marcatori proteici presenti sulla loro superficie. Gossel et al. hanno scoperto che le cellule T ingenue sostituiscono circa il 10% delle cellule T di memoria centrale ogni settimana. Per le cellule T della memoria effettrice questa cifra era di circa il 6% a settimana nei giovani adulti e dell’1% a settimana nei topi più anziani. È importante notare che, trascurando questo grande flusso dal pool di cellule T ingenue al pool della memoria, gli studi precedenti possono aver sovrastimato significativamente la durata della vita delle cellule T della memoria.

Nonostante questa rapida sostituzione delle cellule T della memoria con nuove cellule T ingenue, circa il 50% del pool di cellule T della memoria che si era formato prima che i topi avessero otto settimane non è mai stato sostituito da nuove cellule T ingenue. Così, anche se una frazione sostanziale del pool di cellule T di memoria viene sostituita ad alti tassi per tutta la vita, una proporzione altrettanto grande viene conservata fin dalla prima età. La questione rimane ancora se queste cellule T “originali” hanno semplicemente una lunga durata di vita o sono mantenute attraverso la divisione cellulare.

Per comprendere meglio le dinamiche delle diverse sottopopolazioni di cellule T, Gossel et al. hanno etichettato il DNA delle cellule in fase di divisione cellulare e misurato la proteina Ki67, che le cellule esprimono naturalmente durante la divisione (Figura 1B). Il marcatore Ki67 è stato quindi utilizzato come un ‘timbro temporale’ che ha etichettato le cellule che si erano recentemente divise, mentre la marcatura del DNA è stata utilizzata per tracciare la dinamica delle cellule ‘timbrate’ e ‘non timbrate’. Gossel et al. mostrano per la prima volta che sia la memoria centrale che il pool di cellule T della memoria effettrice sono composti da sottoinsiemi di cellule T con dinamiche intrinsecamente diverse. In entrambi i pool circa la metà delle cellule vive per pochi giorni, mentre l’altra metà, in media, vive per circa sei settimane.

Questo studio combina splendidamente esperimenti quantitativi dettagliati con modelli matematici, e rivela così importanti intuizioni sul mantenimento a lungo termine delle cellule T di memoria. Tuttavia, il lavoro solleva anche molte domande. Per esempio, è stato recentemente dimostrato che il pool di cellule T di memoria dei topi di laboratorio assomiglia più a quello dei neonati umani che a quello degli adulti umani (Beura et al., 2016). Se le nuove cellule T ingenue sostituiscono fino al 10% del pool di cellule T di memoria alla settimana anche in ambienti di laboratorio puliti, ci si può chiedere quanto sostituirebbero negli esseri umani, che sono continuamente esposti agli agenti patogeni.

Ancora non è chiaro cosa spinga queste cellule nel pool di cellule T di memoria e se le infezioni latenti croniche reclutino continuamente nuove cellule T ingenue nel pool di memoria. Tuttavia, una frazione sostanziale del pool di cellule T della memoria sembra essere resistente e non può essere sostituita da nuove cellule del pool di cellule T ingenue. La ricerca futura dovrebbe affrontare cosa rende queste cellule T resistenti e se non possono essere sostituite anche durante le infezioni. Infine, ma non meno importante, ci si può chiedere: qual è il vantaggio di combinare un pool di cellule T di memoria che non viene mai sostituito con uno che viene sostituito rapidamente e continuamente?