Il meccanismo dell’attività anti-CTLA-4 e la regolazione negativa dell’attivazione delle cellule T

Il tasso di sopravvivenza dei pazienti con diagnosi di melanoma all’ultimo stadio è povero: solo il 5%-10%. Arruolare il sistema immunitario nella lotta contro i tumori come il melanoma potrebbe aiutare a migliorare la prognosi di questi pazienti. I dati hanno dimostrato che le proteine dei melanociti sono buoni obiettivi per una terapia basata sul sistema immunitario in questa malattia. Tuttavia, l’auto-tolleranza, che si sviluppa per inibire l’attacco autoimmune, rende difficile questa strategia. Due proteine sulla superficie delle cellule T – CD28 e l’antigene 4 dei linfociti T citotossici (CTLA-4) – svolgono ruoli importanti nella regolazione dell’attivazione immunitaria e della tolleranza. CD28 fornisce segnali modulatori positivi nelle prime fasi di una risposta immunitaria, mentre la segnalazione CTLA-4 inibisce l’attivazione delle cellule T, in particolare durante forti risposte delle cellule T. Il blocco di CTLA-4 tramite la terapia con anticorpi monoclonali anti-CTLA-4 ha un grande fascino perché la soppressione dei segnali inibitori si traduce nella generazione di una risposta delle cellule T antitumorali. Sia i dati clinici che preclinici indicano che il blocco di CTLA-4 si traduce in un’attivazione diretta delle cellule effettrici CD4+ e CD8+, e la terapia con anticorpi monoclonali anti-CTLA-4 ha mostrato promesse in un certo numero di tumori, in particolare nel melanoma. È interessante notare che il verificarsi di eventi avversi tra i pazienti trattati con il blocco CTLA-4 aiuta a far luce sul meccanismo d’azione degli anticorpi monoclonali anti-CTLA-4. La maggior parte degli eventi avversi riguarda la tossicità immuno-correlata alla pelle e al tratto gastrointestinale. La tossicità gastrointestinale maggiore si sviluppa fino al 21% dei pazienti trattati, e mentre una risposta oggettiva si verifica in circa il 36% dei pazienti con melanoma che sviluppano enterocolite con il trattamento, una risposta oggettiva si trova solo nell’11% dei pazienti che non sperimentano questa reazione avversa.