Il Coronavirus svelato
Il Novembre 17, 2021 da adminIn febbraio, mentre il nuovo coronavirus si diffondeva in Cina e chiudeva intere città, uno scienziato di nome Sai Li si mise a dipingere il suo ritratto.
All’epoca, le migliori foto che qualcuno era riuscito a scattare erano immagini a bassa risoluzione, in cui il virus appariva come una macchia appena distinguibile.
Il dottor Li, biologo strutturale alla Tsinghua University di Pechino, ha unito le forze con i virologi che allevavano il virus in un laboratorio di biosicurezza nella città di Hangzhou. Questi ricercatori hanno inzuppato i virus con sostanze chimiche per renderli innocui e poi li hanno inviati al dottor Li.
Il dottor Li e i suoi colleghi hanno poi concentrato il fluido carico di virus da un quarto a una sola goccia. Poteva solo sperare che avessero fatto tutto bene, in modo che le settimane di lavoro per produrre quella goccia non fossero state uno spreco.
“In quel momento, non sai cosa c’è dentro”, ha detto il dottor Li. “È solo liquido, giusto?”
Glimpsing the Structure
Il dottor Li congelò attentamente la goccia in una frazione di secondo. Se avesse commesso il minimo errore, i cristalli di ghiaccio avrebbero potuto trafiggere i virus, facendoli a pezzi.
Sperando per il meglio, il dottor Li mise la goccia di ghiaccio in un microscopio crioelettronico. Il dispositivo ha sparato fasci di elettroni sul campione. Mentre rimbalzavano sugli atomi all’interno, il computer del dottor Li ricostruiva ciò che il microscopio aveva visto. Quando l’immagine si è formata, è stato preso alla sprovvista.
“Ho visto uno schermo pieno di virus”, ha ricordato il dottor Li.
Poteva vedere migliaia di coronavirus imballati nel ghiaccio come gelatine in un barattolo. Erano splendidamente intatti, permettendogli di ispezionare i dettagli dei virus che misuravano meno di un milionesimo di pollice.
“Ho pensato che ero il primo al mondo a vedere il virus con una risoluzione così buona”, ha ricordato il dottor Li.
Nelle settimane seguenti, il dottor Li e i suoi colleghi hanno esaminato i virus. Hanno ispezionato le proteine che costellavano la sua superficie e si sono immersi nel suo nucleo, dove il filamento di geni del virus era arrotolato con le proteine. Le immagini ricordavano al dottor Li le uova in un nido.
Grazie al lavoro di scienziati come il dottor Li, il nuovo coronavirus, noto come SARS-CoV-2, non è più un cifrario. Sono arrivati a conoscerlo in dettaglio intimo e atomico. Hanno scoperto come usa alcune delle sue proteine per infilarsi nelle cellule e come i suoi geni intimamente contorti comandano la nostra biochimica. Hanno osservato come alcune proteine virali gettano le chiavi di volta nelle nostre fabbriche cellulari, mentre altre costruiscono vivai per la creazione di nuovi virus. E alcuni ricercatori stanno usando i supercomputer per creare virus virtuali completi che sperano di utilizzare per capire come i virus reali si sono diffusi con tale facilità devastante.
“Questo tempo è diverso da qualsiasi cosa che qualcuno di noi ha sperimentato, solo in termini di bombardamento di dati”, ha detto Rommie Amaro, un biologo computazionale presso l’Università della California a San Diego.
All’inizio di quest’anno, il dottor Amaro e altri ricercatori hanno rivolto gran parte della loro attenzione alle proteine, chiamate spike, che costellano la superficie del virus. Le proteine spike hanno un compito essenziale da svolgere: Si agganciano alle cellule delle nostre vie respiratorie in modo che il virus possa scivolare all’interno. Ma presto è diventato chiaro che il nome è un termine improprio. La proteina spike non è affilata, stretta o rigida.
Ogni proteina spike si aggancia ad altre due, formando una struttura a forma di tulipano. Un lungo stelo ancorare le proteine al virus, e la loro parte superiore sembra un fiore in tre parti.
Gerhard Hummer, un biofisico computazionale presso l’Istituto Max Planck di Biofisica, ei suoi colleghi hanno usato il metodo di microscopia congelata per scattare foto di proteine spike incorporato nella membrana del virus. Poi hanno calcolato come gli atomi nelle proteine hanno spinto e tirato l’uno sull’altro. Il risultato è stato una danza molecolare: Le proteine spike ruotano su tre cerniere.
“Si possono vedere questi fiori ondeggiare con tutti i tipi di angoli di flessione”, ha detto il dottor Hummer. “E’ abbastanza sorprendente avere un gambo così lungo e sottile con così tanta flessibilità”.
Uno scudo di zucchero
Il dottor Hummer ha ipotizzato che la flessibilità della spiga sia importante per il successo del virus. Girando intorno, la punta aumenta le sue probabilità di incontrare la proteina sulla superficie delle nostre cellule che usa per attaccarsi.
Come girano intorno, però, le punte possono essere attaccate dagli anticorpi, i potenti soldati del nostro sistema immunitario. Per nascondersi, creano uno scudo di zucchero. Le molecole di zucchero, in marina sotto, turbinano intorno alle proteine e le nascondono dagli anticorpi.
Un piccolo gancio alla fine della proteina spike, in azzurro in basso, a volte si solleva sopra lo scudo di zucchero. Se incontra una particolare proteina sulla superficie delle nostre cellule, innesca una serie di reazioni che permettono al virus di fondersi con la membrana cellulare e di iniettare i suoi geni.
Tangled Loops
I geni del nuovo coronavirus sono disposti su un filamento molecolare chiamato RNA. Il 10 gennaio, i ricercatori cinesi hanno pubblicato la sua sequenza di 30.000 lettere. Questo testo genetico contiene le informazioni necessarie a una cellula per produrre le proteine del virus.
Ma il genoma è più di un libro di ricette. Il filamento si piega in un groviglio diabolicamente complesso. E questo groviglio è cruciale per lo sfruttamento delle nostre cellule da parte del virus. “Si hanno molte più informazioni immagazzinate nel modo in cui ha forma”, ha detto Sylvi Rouskin, un biologo strutturale al Whitehead Institute.
Il dottor Rouskin ha guidato un team di scienziati che ha mappato quella forma. In un laboratorio di alta sicurezza all’Università di Boston, i suoi colleghi hanno infettato le cellule umane con i virus e hanno dato loro il tempo di fare migliaia di nuovi filamenti di RNA. Etichettando le lettere genetiche sui filamenti con sostanze chimiche, la dottoressa Rouskin e i suoi colleghi hanno potuto determinare come il filamento si è ripiegato su se stesso.
In alcuni punti ha formato solo brevi loop laterali. In altri luoghi, centinaia di lettere di RNA si sono gonfiate in grandi cerchi, con anelli che si staccano e altri anelli che si staccano da loro. Confrontando milioni di genomi virali, la dottoressa Rouskin e i suoi colleghi hanno scoperto luoghi in cui il virus scivola da una forma all’altra.
Alcuni ricercatori stanno ora esaminando da vicino alcune di queste regioni per capire cosa stanno facendo. I loro studi suggeriscono che questi nodi permettono al virus di controllare i nostri ribosomi, le piccole fabbriche cellulari che pompano le proteine.
Dopo che il virus entra in una cellula umana, i nostri ribosomi si attaccano ai suoi filamenti di RNA e scivolano giù come una macchina delle montagne russe che corre lungo una pista. Mentre i ribosomi passano sopra le lettere genetiche, costruiscono proteine con strutture corrispondenti. Gli scienziati sospettano che i cicli di RNA possano far uscire l’auto delle montagne russe dal suo binario e poi guidarla in un punto lontano migliaia di posizioni.
Altri cicli costringono il ribosoma a fare un po’ di marcia indietro e poi andare di nuovo avanti. Questo piccolo intoppo può far sì che il virus produca proteine completamente diverse dallo stesso tratto di RNA.
Incastrare il macchinario
Le proteine virali che fuoriescono dai nostri ribosomi si espandono a ventaglio in tutta la cellula per svolgere compiti diversi. Una di esse, chiamata Nsp1, aiuta a prendere il controllo del nostro macchinario molecolare.
Joseph Puglisi, biologo strutturale a Stanford, e i suoi colleghi hanno mescolato le proteine Nsp1 e i ribosomi in provetta. Hanno scoperto che le proteine, in rosa in basso, sono scivolate ordinatamente nei canali all’interno dei ribosomi dove l’RNA si sarebbe normalmente inserito.
Il dottor Puglisi sospetta che Nsp1 impedisca alle nostre cellule di produrre proteine proprie – specialmente le proteine antivirali che potrebbero distruggere il virus. Ma questo solleva la questione di come il virus faccia produrre le proprie proteine.
Una possibilità è che “in qualche modo il virus sia solo amplificato nella sua capacità di produrre proteine”, ha detto il dottor Puglisi. Di tanto in tanto, Nsp1 cade dai ribosomi, e in qualche modo il virus fa un lavoro migliore di approfittare di quelle brevi opportunità. “Speravamo che sarebbe stato qualcosa di semplice”, ha detto. “Ma, come al solito nella scienza, non lo è stato.”
Blobs and Droplets
Mentre Nsp1 manipola i ribosomi, altre proteine virali sono occupate a creare nuovi virus. Una mezza dozzina di proteine diverse si uniscono per fare nuove copie dell’RNA del virus. Ma qualcosa di notevole accade lungo la strada: Insieme, le proteine e l’RNA si trasformano spontaneamente in una gocciolina, simile a un blob in una lampada di lava.
I fisici sanno da tempo che le molecole in un liquido formano spontaneamente goccioline se le condizioni sono giuste. “Questo è solo fare il condimento dell’insalata”, ha detto Amy Gladfelter, una biologa cellulare presso l’Università del North Carolina.
Ma solo negli ultimi anni i biologi hanno scoperto che le nostre cellule fanno regolarmente goccioline per i loro scopi. Possono riunire alcune molecole in alte concentrazioni per effettuare reazioni speciali, escludendo altre molecole che non possono entrare nelle goccioline.
Richard Young, biologo del Whitehead Institute, e i suoi colleghi hanno mescolato insieme proteine SARS-CoV-2 che costruiscono nuovo RNA insieme a molecole di RNA. Quando le molecole si assemblano, formano spontaneamente delle goccioline. Eliot Coffey e Richard Young, Whitehead Institute for Biomedical Research
Data la sofisticazione del coronavirus in così tanti altri aspetti, il dottor Young non era sorpreso dalla sua scoperta. “Perché i virus non dovrebbero sfruttare una proprietà della materia?” ha detto.
Pori e tunnel
I coronavirus possono convincere le cellule umane a formare nuove camere per ospitare il loro materiale genetico. Ma quando Montserrat Bárcena, una microscopista del Leiden University Medical Center nei Paesi Bassi, ha ispezionato queste camere, è rimasta sconcertata: non sembravano esserci buchi nelle membrane, non permettendo all’RNA di entrare o uscire.
Recentemente, la dottoressa Bárcena e i suoi colleghi hanno dato un’occhiata più da vicino e hanno scoperto una via di passaggio. Una delle proteine del coronavirus, chiamata Nsp3, si piega in un tunnel, che poi si inserisce nelle membrane.
“È una via di fuga del coronavirus”, ha detto il dottor Bárcena. “
Assemblare nuovi virus
In poche ore, una cellula infetta può creare migliaia di nuovi genomi di virus. I ribosomi della cellula leggono i loro geni, sputando fuori ancora più proteine virali. Alla fine, alcune di queste proteine e i nuovi genomi si assemblano per creare nuovi virus.
Questo non è un compito facile, perché il filamento di geni del coronavirus è cento volte più lungo del virus stesso.
Recenti esperimenti suggeriscono che, ancora una volta, SARS-CoV-2 usa la fisica della lampada di lava a suo vantaggio. Proteine chiamate nucleocapside si incollano a punti lungo il filamento di RNA. Insieme, le molecole collassano rapidamente in goccioline.
Il dottor Gladfelter ha ipotizzato che questa strategia impedisce che due filamenti di geni si aggroviglino l’uno con l’altro. Come risultato, ogni nuovo virus finisce con un solo set di geni.
Queste goccioline vengono inghiottite all’interno delle membrane virali e delle proteine di punta, e i nuovi virus sono pronti a fuggire dalla cellula. Per simulare questi virus fino ad ogni atomo, la dottoressa Amaro sta raccogliendo le immagini emergenti delle proteine e dell’RNA della SARS-CoV-2. Lei e i suoi colleghi costruiscono poi dei virus virtuali su supercomputer, ciascuno composto da mezzo miliardo di atomi. Queste macchine possono poi usare le leggi della fisica per simulare la danza dei virus ogni femtosecondo: in altre parole, un milionesimo di miliardesimo di secondo.
Il dottor Amaro e i suoi colleghi sperano di usare i suoi virus simulati per affrontare una delle domande più controverse sul Covid-19: come il virus si diffonde da persona a persona.
Quando le persone infette espirano, parlano o tossiscono, rilasciano piccole gocce d’acqua cariche di virus. Non è chiaro per quanto tempo la SARS-CoV-2 possa sopravvivere in queste gocce. La dottoressa Amaro sta progettando di costruire queste gocce, fino alle loro singole molecole d’acqua, sul suo computer. Poi aggiungerà i virus e guarderà cosa succede loro.
“Sono abbastanza sicuro che probabilmente entro un anno, saremmo in grado di avere l’intero virus, compresi tutti i bit all’interno”, ha detto.
Farmaci e vaccini
Già, però, le nuove immagini della SARS-CoV-2 sono diventate essenziali per la lotta contro la pandemia. Gli sviluppatori di vaccini studiano la struttura del virus per assicurarsi che gli anticorpi prodotti dai vaccini aderiscano strettamente al virus. Gli sviluppatori di farmaci stanno inventando molecole che interrompono il virus infilandosi negli angoli e nelle fessure delle proteine e inceppando i loro macchinari.
Il genoma del virus può offrire altri obiettivi. I farmaci potrebbero essere in grado di agganciarsi a loop e grovigli per impedire al virus di controllare i nostri ribosomi. “È molto importante sapere qual è la forma, in modo da poter sviluppare la chimica giusta per legarsi a quella forma”, ha detto il dottor Rouskin.
Il dottor Gladfelter, nel frattempo, vuole vedere se la fisica delle goccioline virali può offrire una nuova linea di attacco contro la SARS-CoV-2.
“Si potrebbe ottenere un composto che le renderebbe più appiccicose, più gelatinose”, ha detto. “Ci sono probabilmente molti talloni d’Achille”.
Ricerca futura
Mentre gli ultimi mesi hanno fornito una marea di dati sul virus, alcuni studi hanno reso chiaro che ci vorranno anni per dare un senso alla SARS-CoV-2.
Noam Stern-Ginossar e i suoi colleghi del Weizmann Institute in Israele, per esempio, hanno trovato prove che il virus produce proteine che gli scienziati devono ancora trovare.
Il dottor Stern-Ginossar e i suoi colleghi hanno esaminato l’RNA del virus nelle cellule infette, contando tutti i ribosomi che lo leggevano. Alcuni ribosomi si raggruppavano lungo i geni conosciuti. Ma altri leggevano geni che non erano mai stati trovati prima.
I ribosomi a volte leggono solo una sezione del gene della proteina spike, per esempio. Presumibilmente creano un mini-spike, che potrebbe benissimo svolgere qualche lavoro essenziale per il virus. Un farmaco che lo disabilita potrebbe curare il Covid-19.
Ma gli scienziati non possono nemmeno iniziare a indovinare queste possibilità, perché nessuno ha ancora individuato il mini-spike in natura. E lo stesso sarà vero per gli altri nuovi geni, il team del dottor Stern-Ginossar ha trovato.
“Ognuno di essi richiederà ulteriore lavoro per capire cosa stanno facendo”, ha detto. “La biologia richiede tempo.”
Prodotto da Jonathan Corum.
Correzione: Una versione precedente di questa storia ha sbagliato il nome di una scienziata. Lei è Montserrat Bárcena, non Monsterrat.
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