High-sensitivity Cardiac Troponin: From Theory to Clinical Practice | Revista Española de Cardiología (English Edition)

INTRODUZIONE

Dal 2000 la troponina cardiaca (cTn) è il biomarcatore raccomandato per la valutazione dei pazienti con una possibile diagnosi di infarto miocardico acuto (AMI).1 La maggior parte dei test immunologici cTn attualmente in uso non hanno la sensibilità analitica per misurare con precisione il limite superiore di riferimento (URL), cioè il valore di riferimento del 99° percentile, che è il valore di cutoff richiesto dalle linee guida per il danno miocardico. Di conseguenza, i metodi attuali non riescono a rilevare alcuni valori di cTn leggermente superiori al 99° percentile, che possono essere presenti durante le fasi iniziali degli infarti miocardici non-ST-segment elevation, e mancano alcuni infarti più piccoli tutti insieme. Questa lacuna ha portato allo sviluppo dei cosiddetti test cTn ad alta sensibilità (hs-cTn), che possono misurare concentrazioni di cTn da 5 a 10 volte inferiori rispetto ai test attuali e lo fanno con una migliore imprecisione analitica. Con questi test, la diagnosi di AMI rimarrà specifica, ma aumenterà in frequenza. Inoltre, è probabile che la percentuale di aumenti dovuti alla cardiopatia ischemica diminuirà, perché altre cause più occulte di lesioni cardiache saranno rivelate come più comuni di quanto precedentemente apprezzato. Dal 2010, la troponina T cardiaca (cTnT) è stato l’unico test ad alta sensibilità (hs-cTnT) disponibile. Recentemente, un test ad alta sensibilità per la troponina I (hs-cTnI) è stato rilasciato per l’uso in Europa e in Asia e altri test saranno disponibili nel prossimo futuro. Questo editoriale cercherà di chiarire alcune delle questioni controverse intrinseche a questo campo in sviluppo e discuterà l’utilità della hs-cTn in diversi scenari clinici. Avvertirà inoltre i lettori delle lacune nella nostra comprensione, alcune delle quali sono state recentemente rivelate in un importante studio spagnolo.2

Definizione di un test ad alta sensibilità

Diversi autori hanno sostenuto l’idea che i test hs-cTn dovrebbero rilevare la cTn nella maggior parte dei partecipanti sani di riferimento. Sono stati proposti tre livelli di test hs-cTn, comprese le categorie che rilevano la cTn nel 50% al 75%, dal 75% al 95%, e più del 95% dei partecipanti di riferimento, rispettivamente. In un’analisi successiva che ha valutato la percentuale di valori di cTn rilevabili misurati con 19 test cTn nella stessa popolazione di partecipanti di riferimento, solo 2 test (1 dei quali era un test sperimentale) hanno misurato la troponina I (cTnI) in più del 95% dei partecipanti e altri 2 in più dell’80% dei partecipanti.3 Un valore di hs-cTnT era misurabile solo nel 34,7% degli individui (Fig. 1).

Figura 1.

I valori di riferimento al 99° percentile sono indicati nei cerchi per la maggior parte dei test commerciali disponibili, compresi quelli designati come altamente sensibili. La proporzione di partecipanti sani rilevati (misurabili) in questo studio è mostrata nelle caselle. cTnI e TnI, troponina cardiaca I; hs-cTnI, troponina cardiaca ad alta sensibilità I; hs-cTnT, troponina cardiaca ad alta sensibilità T. Adattato con il permesso di Apple et al.3

(0.25MB).

A causa dell’enfasi delle nostre linee guida nel corso degli anni,1 i test hs-cTn ora misurano l’URL del 99° percentile con un’imprecisione analitica di ≤10%, rendendo più affidabile il rilevamento dei cambiamenti. Questo è in contrasto con la maggior parte dei test elencati dal gruppo di lavoro sulla standardizzazione della troponina cardiaca I della Federazione internazionale di chimica clinica. In quel post del dicembre 2012, di 32 metodi per la misurazione di cTnT (5 test) e cTnI (27 test) in diversi strumenti,4 solo 11 test (1 per cTnT e 10 per cTnI) hanno misurato il 99° percentile con imprecisione ≤10%.

Quindi, i medici devono capire che, in contrasto con la pratica attuale, quando vengono utilizzati test hs-cTn, valori di cTn rilevabili e anche elevazioni saranno presenti in molti partecipanti altrimenti presumibilmente sani. La percentuale di individui con cTn rilevabile varierà da test a test e da popolazione a popolazione.

CHI È UN PARTECIPANTE DI RIFERIMENTO NORMALE?

La diagnosi di IMA si basa sulla combinazione di sintomi clinici, cambiamenti elettrocardiografici e aumento dei valori di un biomarcatore. Per la cTn, il cutoff raccomandato per una diagnosi di infarto miocardico è il 99° percentile URL. Data la sua rilevanza per la diagnosi, il 99° percentile dovrebbe essere ottenuto con la massima precisione. La precisione di questa determinazione dipende dalle caratteristiche della popolazione di riferimento. Attualmente, non ci sono raccomandazioni universali su come selezionare gli individui di riferimento.

La maggior parte delle popolazioni di riferimento include campioni “di convenienza” di individui giovani e sani come i donatori di sangue. Alcuni autori sostengono l’inclusione di individui abbinati per età e sesso alla popolazione che si presenta al dipartimento di emergenza. È noto che gli individui più anziani hanno valori di cTn più alti e che tali aumenti sono più evidenti con i test ad alta sensibilità.5 Quindi, più giovani sono i partecipanti di riferimento, più basso è il 99° percentile URL e viceversa. La stessa tendenza è stata osservata per l’influenza del sesso. Gli uomini hanno valori di hs-cTn più alti rispetto alle donne.6 Pertanto, l’URL al 99° percentile ottenuto negli uomini potrebbe non rilevare alcuni AMI nelle donne.

La Task Force della Federazione Internazionale di Chimica Clinica sulle applicazioni cliniche dei biomarcatori cardiaci ha suggerito un approccio in 3 fasi per la selezione di una popolazione di riferimento. Il primo passo è quello di reclutare partecipanti apparentemente sani di diverse età nella stessa proporzione delle popolazioni di pazienti che saranno valutate. Il secondo passo è che i partecipanti completino un questionario clinico in modo che i ricercatori possano escludere malattie sottostanti ed escludere quelli con fattori di rischio cardiovascolare e quelli che stanno assumendo farmaci cardioattivi. Il terzo passo è quello di misurare un biomarcatore (ad esempio, un peptide natriuretico) che può essere utilizzato per escludere malattie cardiache subcliniche nella popolazione. Usando questo approccio sequenziale e aggiungendo l’ecocardiografia, Collinson ha trovato un 99° percentile per hs-cTnT di 29,9 ng/L in una popolazione di 545 partecipanti di mezza età, reclutati in strutture di medicina generale. Il valore del 99° percentile è sceso a 14 ng/L dopo che questi ricercatori hanno escluso i partecipanti con uno dei seguenti fattori: una precedente storia di malattia vascolare, diabete mellito o ipertensione; prescrizione di qualsiasi farmaco cardioattivo; cambiamenti elettrocardiografici o cambiamenti ecocardiografici nella frazione di eiezione ventricolare sinistra; e una velocità di filtrazione glomerulare≤60mL/min/1.73m2 o concentrazioni alterate della frazione aminoterminale del peptide natriuretico probenico. Dopo aver escluso tutti questi partecipanti, la popolazione si è ridotta da 545 a 200 soggetti (Fig. 2)7. In un’analisi recente, una risposta simile è stata osservata con un test hs-cTnI. L’esclusione dei soggetti con qualsiasi anomalia, compresa una lieve disfunzione diastolica mediante ecocardiografia, è stata particolarmente importante per raffinare le stime.

Figura 2.

Limite superiore di riferimento (cioè il valore di riferimento del 99° percentile). Cambiamenti nei valori di riferimento della troponina T ad alta sensibilità di Roche in base al tipo di screening eseguito per definire i partecipanti veramente sani. Si noti che quando i criteri per determinare la normalità diventano sempre più rigorosi, il numero di partecipanti che si qualificano diminuisce significativamente e i valori di riferimento del 99° percentile diminuiscono. Il numero di osservazioni con il gruppo con livelli di troponina T normali non era ottimale per definire il limite di riferimento superiore del 99° percentile. aPazienti senza storia di malattia vascolare o diabete e che non assumono farmaci cardioattivi. bPazienti senza anamnesi di malattia vascolare o cardiovascolare, diabete, ipertensione, forte assunzione di alcol, o farmaci cardiaci e che avevano pressione sanguigna≤140/90 mmHg, glucosio a digiuno ≤110 mg/dL, velocità di filtrazione glomerulare stimata≤60 mL/min, frazione di eiezione ventricolare sinistra, frazione di eiezione ventricolare sinistra>50%, funzione polmonare normale, e nessuna anomalia significativa su ecocardiografia. Adattato con il permesso di Collinson et al.7

(0.18MB).

Si può apprezzare la sfida di reclutare un campione con una potenza statistica adeguata per calcolare il 99° percentile, dato il tasso di abbandono indicato sopra e il fatto che il Clinical and Laboratory Standards Institute raccomanda di includere almeno 120 pazienti per ogni sesso e strati di età valutati. Attualmente, i medici stanno chiaramente utilizzando i valori URL del 99° percentile da popolazioni di riferimento che non soddisfano i requisiti di cui sopra; questi valori sono quindi probabilmente troppo alti per un uso clinico ottimale. I clinici e i laboratori dovrebbero essere consapevoli di questo problema. Una soluzione più robusta, forse con consorzi di aziende e organizzazioni, potrebbe essere un modo ideale per affrontare questo problema.

A causa del basso range misurato da questi test hs-cTn, si raccomanda l’uso di numeri interi per evitare errori relativi sia alla segnalazione che all’interpretazione dei valori a causa del gran numero di zeri che potrebbero essere necessari. Inoltre, dovrebbero essere utilizzati diversi URL 99° percentile specifici per il sesso.

PROBLEMI ANALITICI

I problemi analitici minori che si verificano con tutti i test immunologici saranno molto più critici con questi test ad alta sensibilità, in cui i cambiamenti minori potrebbero fare differenze marcate. Per esempio, la cTnT è ridotta dall’emolisi8 e alcuni valori del test cTnI sono aumentati. Dato che la maggior parte dei campioni dei pazienti in condizioni critiche è ottenuta dalle linee, sarà fondamentale un attento controllo degli importanti processi preanalitici utilizzati per ottenere i campioni. Inoltre, il recente problema con il calibratore hs-cTnT, che ha comportato un calo della percentuale di valori rilevabili da oltre il 50% nei lotti iniziali del test al 25% in alcuni lotti, illustra che un certo grado di garanzia della qualità locale dei valori vicino al 99° percentile URL sarà essenziale.

USARE LA TROPONINA CARDIACA AD ALTA SENSIBILITÀ PER DIAGNOSTICARE L’INFARTO MIOCARDICO ACUTO

Perché i test ad alta sensibilità rilevano valori in partecipanti apparentemente sani con malattia cardiaca subclinica, una percentuale significativa di pazienti che presentano un possibile IMA avrà valori di hs-cTn superiori all’URL del 99° percentile. Pertanto, tutte le linee guida AMI raccomandano il campionamento seriale della cTn per osservare un aumento e/o una diminuzione dei valori in un contesto clinico, dando origine a un sospetto significativo per una sindrome coronarica acuta. Sfortunatamente, manca una chiara definizione, basata sui dati, dell’aumento/caduta significativa ottimale nelle concentrazioni di cTn analizzate in serie.

Un approccio a questo problema è stato quello di misurare la cosiddetta variazione biologica, che è il cambiamento che potrebbe essere presente a causa della variazione analitica e biologica congiunta e di sviluppare un valore (il valore di cambiamento di riferimento) oltre il quale si potrebbe essere sicuri che la variazione spontanea è stata superata. Poiché i test cTn contemporanei misurano così pochi individui sani, in precedenza era impossibile calcolare questo valore. Gli attuali test hs-cTn correggono questo problema.

Le variazioni seriali di cTn in un paziente possono essere attribuite a cause patologiche quando il valore è superiore all’RCV calcolato in persone sane; analogamente, una variazione seriale superiore all’RCV osservata in persone in una condizione cronica e stabile indicherà l’esistenza di un evento acuto in corso. È necessaria cautela nell’interpretazione dell’RCV. In primo luogo, i valori RCV dipendono dal metodo usato per misurare la cTn e, in secondo luogo, l’RCV usato per valutare un andamento della cTn in aumento può differire da quello usato per valutare un andamento in diminuzione. Un recente rapporto ha riassunto l’RCV osservato per i test hs-cTn attualmente in uso o prossimi alla commercializzazione. Per l’hs-cTn, l’RCV per la valutazione dei pattern in aumento a breve termine (ore) variava dal 26% al 90%, mentre i dati per i pattern in diminuzione variavano da -21% a -47%. Per diversi test hs-cTnI, i valori riportati andavano dal 46% al 69% per le cinetiche ascendenti e dal -16% al -41% per quelle discendenti. Per tutti i test hs-cTn valutati, sono necessari cambiamenti più elevati per i valori crescenti che per quelli calanti. Tuttavia, è ormai chiaro dai dati clinici che saranno necessari valori inferiori all’RCV per ottimizzare la sensibilità dell’hs-cTn e che molti pazienti senza un evento acuto possono avere valori che superano l’RCV. Quindi, ci sarà un compromesso tra sensibilità e specificità in termini di definizione di un delta appropriato per l’uso clinico.9

Definire un valore delta ottimale per l’uso clinico è complesso. Sfortunatamente, ci sono solo pochi articoli che potrebbero essere presi per fornire dati definitivi in questo campo. Alcuni gruppi hanno sostenuto l’uso di criteri di cambiamento relativo, come un cambiamento del 50% dei valori, basato sulla considerazione dell’RCV.10 Altri hanno sostenuto che i cambiamenti assoluti danno risultati più robusti.11 La riflessione su questi sforzi dà origine a diversi principi importanti:

• I tempi coerenti sono obbligatori per confrontare le prestazioni di varie metriche.

• Ogni test deve essere valutato separatamente.

• I dati basati su una valutazione di 6 ore non possono essere dedotti per funzionare a 1 o 2 ore in base alla divisione per l’intervallo di tempo. Un tale approccio suggerisce che il rilascio di cTn sia continuo, il che non è il caso in molte situazioni. Inoltre, la piccola quantità di cambiamenti che un tale approccio richiede ai saggi non è fattibile, data l’intrinseca imprecisione dell’approccio.

• Un adeguato gold standard è la chiave per un uso corretto. Se la diagnosi di AMI si basa su test meno sensibili, il grado di cambiamento sarà maggiore che se il test hs-cTn è usato come proprio gold standard, perché ora saranno inclusi anche infarti più piccoli.2

• Piccoli cambiamenti possono fare grandi differenze, e quindi, come indicato sopra, il controllo di qualità dei test è essenziale.

• Siccome il rilascio di cTn dipende dalla perfusione, i medici devono essere consapevoli che gli IMA “ad arteria aperta” possono fornire un segnale diverso da quelli che si verificano dietro un’occlusione totale.

• È già chiaro che saranno necessari cambiamenti assoluti o una riduzione del cambiamento percentuale atteso12 se il valore iniziale di hs-cTn è significativamente elevato (vedere l’algoritmo in Fig. 3).

  

  Figura 3.

  Raccomandazioni del gruppo di studio sui biomarcatori in cardiologia della European Society of Cardiology Working Group on Acute Cardiac Care per l’uso di test della troponina cardiaca ad alta sensibilità. hs-cTn, troponina cardiaca ad alta sensibilità; URL, limite superiore di riferimento (cioè, 99° percentile di riferimento). *Evidenza di ischemia dai sintomi e/o nuovi cambiamenti dell’elettrocardiogramma e/o nuova conferma dell’imaging. Adattato con il permesso di Thygesen et al.12

  (0.27MB).

• I reparti di emergenza e i servizi di cardiologia dovranno considerare se desiderano impostare criteri per migliorare la sensibilità o la specificità.

• Un modello crescente e/o calante non è specifico per l’IMA; solo per gli eventi acuti. Così, la sepsi e l’embolia polmonare, ecc, possono causare un tale modello di elevazioni.

Il tempo di diagnosi dell’infarto miocardico acuto

Molti studi hanno suggerito che, quando vengono utilizzati i test hs-cTn, la maggior parte – se non tutti – i pazienti avranno elevazioni entro 2 o 3 ore. Tuttavia, come per il delta, l’inclusione di nuovi eventi che possono essere rilevati solo dai test hs-cTn aumenterà il tempo necessario per escludere tutti i pazienti. In una recente analisi, il tempo richiesto è stato di 5 ore.2

Tuttavia, sono possibili nuove strategie di esclusione. Una strategia già suggerita con hs-cTnT è che l’AMI è molto improbabile quando il valore cTnT alla presentazione non è rilevabile. Recentemente, in pazienti a basso rischio (punteggio Thrombolysis In Myocardial Infarction 0 e 1), 2 valori invariati di hs-cTnI con il test Abbott Diagnostics erano associati a un basso rischio di AMI.13 Quindi, sembra probabile che in futuro, un gran numero di pazienti che presentano una possibile sindrome coronarica acuta avranno un AMI escluso nelle prime ore.

TIPI DI INFARTO MIOCARDIALE ACUTO

La definizione globale di AMI riconosce molteplici tipi di AMI.1 L’AMI standard o wild-type è ritenuto essere dovuto alla placca. Si pensa che questi AMI forniscano risposte di cTn più grandi di quelli che sono dovuti ad anomalie della domanda di offerta, con o senza coronaropatia, o quelli associati a vasospasmo o disfunzione endoteliale. I pazienti di tipo 1 beneficiano chiaramente di una terapia anticoagulante aggressiva e di una strategia invasiva precoce. Tuttavia, i pazienti con tachicardia, ipertensione o ipotensione possono sviluppare elevati valori di hs-cTn ed essere diagnosticati con AMI di tipo 2. Si pensa che gli IMA di tipo 2 si verifichino frequentemente dopo un intervento chirurgico. Alcuni di questi pazienti critici possono avere una prognosi molto avversa, mentre altri possono avere un decorso molto più benigno, ma il trattamento di questi pazienti sarà più eterogeneo. Così, la commistione di AMIs diagnosticato con hs-cTn può essere tale che l’assunzione automatica che tutti questi pazienti con infarto miocardico acuto non-ST-segment elevation richiedono cure aggressive può non essere corretta. Sono chiaramente necessari più dati in quest’area critica, ma fino a quando tali dati non saranno disponibili, un’attenta considerazione di questo problema, basata sulla valutazione clinica, sarà obbligatoria.

IL CONTRIBUTO DELLE ASSE DI TROPONINA CARDIACA AD ALTA SENSIBILITÀ ALLA GESTIONE DELLA MALATTIA CARDIOVASCOLARE CRONICA

La gestione della malattia cardiovascolare cronica sarà una grande area di miglioramento nella cura del paziente. È ormai chiaro che gli aumenti minori di hs-cTn sono comuni e sono quasi sempre associati a comorbidità cardiovascolari.14 Alcune di queste comorbidità sono così sottili da non essere rilevabili clinicamente o anche con studi di imaging. Tuttavia, in una varietà di studi basati sulla comunità, queste comorbidità hanno dimostrato di essere associate a un aumento del rischio di eventi cardiaci avversi nel tempo. Quindi, in futuro, potremmo misurare l’hs-cTn per rilevare il sottile sviluppo di comorbidità cardiovascolari; tale rilevamento potrebbe aiutare a sviluppare strategie che possono essere applicate in una fase iniziale nella speranza di prevenire lo sviluppo di eventi cardiovascolari. DeFillippi et al.15 hanno fornito un esempio di questo in uno studio di sorveglianza che ha utilizzato hs-cTnT per rilevare gli individui più anziani a rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca. Non sorprende che gli individui con i valori più elevati fossero a maggior rischio ma, inoltre, quelli che mostravano un aumento in un campione di sangue intermedio erano anche a maggior rischio. Gli interventi avrebbero potuto prevenire la malattia? Il nostro compito è quello di scoprire la risposta a questa domanda.

Questo stesso principio si applica ai pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, in cui i potenti effetti prognostici di hs-cTn sono stati dimostrati sia nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta che in quelli con insufficienza cardiaca cronica. Anche in questo caso, come nelle coorti comunitarie, un andamento crescente dei valori nel tempo è stato associato a un aumento del rischio. Poiché c’è molta meno variazione in hs-cTn che in peptide natriuretico cerebrale, alcuni autori hanno anche suggerito che potrebbe essere un marcatore migliore da utilizzare per titolare la terapia.

Le considerazioni di cui sopra sono solo esempi di alcuni dei dati che si sono accumulati in questa importante area. Nuovi dati sono emersi nella cardiomiopatia ipertrofica e nella previsione di AMI post-operatorio. Le aree di indagine nascenti, come l’uso di hs-cTn per monitorare la tossicità dei farmaci, probabilmente beneficeranno dell’emergere di nuovi dati pure.

CONCLUSIONI

Sono attualmente disponibili saggi ad alta sensibilità. Se usiamo questi test in modo ottimale, essi rappresenteranno un grande progresso. Se non riusciamo a capire come usarli, diventeranno una fonte di confusione e una causa comune di errore medico. Speriamo che questo articolo aiuti coloro che sono pronti e desiderosi di andare avanti.

CONFLITTI DI INTERESSE

Il dottor Ordonez-Llanos riconosce di ricevere attualmente o di aver ricevuto in precedenza onorari per conferenze, consulenze e supporto alla ricerca da Abbott Diagnostics, Alere, BioRad, Roche Diagnostics, Siemens Medical Solutions, STAT Diagnostics e Thermo Fisher Scientific. Il Dr. Jaffe riconosce che in precedenza ha fatto da consulente per la maggior parte delle principali società di diagnostica e lo sta facendo attualmente.