Costo-efficacia dell’anastrozolo, rispetto al tamoxifene, nel trattamento adiuvante del cancro al seno precoce in Brasile

ARTIGO ORIGINAL

Costo-efficacia dell’anastrozolo, rispetto al tamoxifene, nel trattamento adiuvante del cancro al seno precoce in Brasile

Custo-efetividade do anastrozol em comparação com tamoxifeno no tratamento adjuvante do câncer de mama precoce no Brasil

Marcelo FonsecaI, *; Gabriela T B AraújoII; Everardo D. SaadIII

IMestrado – Gerente Médico e Operacional do Núcleo de Gestão de Pesquisa da Universidade Federal de São Paulo UNIFESP, São Paulo, SP
IIDiretora administrativa Axia.Bio Consultoria Econômica, São Paulo, SP
IIIMédico e direttor da Dendrix Ltda, São Paulo, SP

SUMMARIO

OBIETTIVO: Il cancro al seno, uno dei principali tipi di cancro in molti paesi in via di sviluppo, è il tumore non cutaneo più frequente in Brasile. La terapia ormonale è lo standard di cura nel trattamento adiuvante della malattia in stadio iniziale, positiva al recettore ormonale, e sia il tamoxifene che gli inibitori dell’aromatasi di terza generazione sono opzioni nelle donne in postmenopausa. Il rapporto costo-efficacia comparativo delle diverse strategie di trattamento è di notevole interesse nelle società che devono affrontare risorse limitate.
METODI: Nel tentativo di confrontare il rapporto costo-efficacia del trattamento upfront con tamoxifene o anastrozolo, sono stati analizzati i risultati medici ed economici in un’ipotetica coorte di donne in postmenopausa di 64 anni, considerando il sistema sanitario brasiliano nel 2005, la prospettiva primaria del settore privato e un orizzonte di vita. I dati del Trial ATAC, la modellazione Markov, un panel Delphi modificato e il microcosting (in R$ brasiliani) sono stati utilizzati per stimare i costi e l’efficacia delle due strategie upfront.
RISULTATI: Il modello ha stimato un guadagno di 0,55 anni di vita scontati per le pazienti che ricevono anastrozolo, rispetto a quelle trattate con tamoxifene. Con un costo incrementale di R$ 15.141,15, il modello ha stimato che il rapporto costo-efficacia dell’anastrozolo, rispetto al tamoxifene, era di R$ 27.326,80. Le simulazioni Monte Carlo hanno mostrato che circa il 50% dei casi è sceso sotto la soglia di R$ 29.229,00 per anno di vita guadagnato, che è raccomandata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità per il Brasile.
CONCLUSIONE: Si è concluso che l’anastrozolo upfront è un’opzione economicamente vantaggiosa rispetto al tamoxifene nel trattamento adiuvante delle donne in postmenopausa con carcinoma mammario precoce positivo al recettore ormonale.

Parole chiave: Inibitori dell’aromatasi. Anastrozolo. Neoplasie del seno. Analisi costi-benefici. Tecnica Delphi. Catene di Markov. Tamoxifen.

RESUMO

OBJETIVO: Il carcinoma mammario, il più comune in molti paesi sviluppati, è il tumore non cutaneo più frequente in Brasile. La terapia ormonale è il trattamento adiuvante standard per le fasi iniziali della malattia positiva ai recettori ormonali, e il tamoxifene e gli inibitori dell’aromatasi di terza generazione sono opzioni per le donne in postmenopausa. Il confronto del rapporto costo-efficacia dei diversi trattamenti è di grande interesse nelle società con risorse limitate.
METODI: Per confrontare il rapporto costo-efficacia dei trattamenti con tamoxifene o anastrozolo, abbiamo analizzato i risultati medici ed economici in un’ipotetica coorte di donne di 64 anni, considerando il sistema sanitario brasiliano nel 2005, da una prospettiva del settore privato e un orizzonte temporale di tutta la vita. Abbiamo usato i dati dello studio ATAC, un modello Markov, un panel Delphi modificato e un micro-costing (in R$ reali) per stimare i costi e l’efficacia delle due strategie.
RISULTATI: Il modello ha stimato un guadagno di 0,55 anni di vita scontati per i pazienti che ricevono anastrozolo rispetto a quelli trattati con tamoxifene. Con un costo marginale di R$ 15.141,15, il modello ha stimato che il rapporto costo-efficacia dell’anastrozolo rispetto al tamoxifene era di R$ 27.326,80. Le simulazioni Monte Carlo hanno mostrato che circa il 50% dei casi erano sotto la soglia di R$29.229,00 per anno di vita guadagnato, che è quella raccomandata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità per il Brasile.
CONCLUSIONE: Concludiamo che l’anastrozolo è un’opzione conveniente rispetto al tamoxifene nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario precoce nelle donne in postmenopausa positive al recettore ormonale.

Uniterms: Inibitori dell’aromatasi. Anastrozolo. Neoplasie del seno. Valutazione costo-efficacia. Tecnica Delphi. Catene di Markov. Tamoxifen.

INTRODUZIONE

Il cancro al seno è il tipo di tumore non cutaneo più frequente in Brasile, dove rappresenta circa 50.000 nuovi casi ogni anno1. È anche uno dei principali tipi di cancro in molti altri paesi in via di sviluppo, ed è considerato un problema di salute pubblica2. Un recente rapporto suggerisce che l’incidenza del cancro al seno sta diminuendo negli Stati Uniti3, ma questo è improbabile nei paesi in via di sviluppo, dove l’adozione di una dieta occidentale e il crescente uso della mammografia favoriscono l’incidenza o il tasso di rilevamento di questa malattia4.

I tumori del seno esprimono recettori ormonali in circa il 75% delle pazienti diagnosticate dopo la menopausa5,6. Queste donne rappresentano circa tre quarti delle pazienti con cancro al seno al momento della diagnosi7. La terapia ormonale è considerata uno standard di cura nel trattamento adiuvante della malattia allo stadio iniziale in questi casi. Per quasi due decenni, l’antiestrogeno tamoxifene è stato considerato la terapia ormonale standard nel trattamento adiuvante delle donne in postmenopausa con cancro al seno in fase iniziale8. Più recentemente, gli inibitori dell’aromatasi di terza generazione, tra cui anastrozolo, exemestane e letrozolo, hanno migliorato i tassi di sopravvivenza libera da malattia, rispetto a un trattamento di 5 anni con tamoxifene9.

L’uso anticipato di anastrozolo per 5 anni è stato approvato negli Stati Uniti nel 2002, sulla base dei risultati dello studio Anastrozolo, Tamoxifene, da solo o in combinazione (ATAC)10. Nello studio ATAC, l’anastrozolo ha prodotto una sopravvivenza libera da malattia statisticamente significativa più lunga rispetto al tamoxifene o alla combinazione di entrambi gli agenti. Inoltre, anastrozolo ha ridotto significativamente l’incidenza di cancro al seno contro laterale. Al follow-up mediano di 68 mesi, la riduzione del rischio relativo di recidiva, di un nuovo tumore al seno primario o di morte per qualsiasi causa prodotta da anastrozolo, rispetto al tamoxifene, era del 17% in pazienti con tumori ormono-recettoriali positivi; in questo stesso gruppo, la riduzione del rischio relativo di recidiva o di un nuovo tumore al seno primario era del 26%11.

Data la superiorità del trattamento upfront con un inibitore dell’aromatasi, rispetto al tamoxifene10,12, il rapporto costo-efficacia di questi due agenti è di interesse soprattutto nelle società con risorse limitate. In questo studio, abbiamo cercato di determinare il rapporto costo-efficacia di anastrozolo, rispetto al tamoxifene, nel trattamento adiuvante di donne in postmenopausa con cancro al seno precoce in Brasile. Inoltre, sono state effettuate anche misurazioni in termini di anni di vita guadagnati con l’uso di anastrozolo.

METODI

Sviluppo del modello

Abbiamo usato una coorte ipotetica di donne in postmenopausa di 64 anni sottoposte a chirurgia definitiva per il trattamento locale del cancro al seno precoce. Queste pazienti ipotetiche sono state assunte simili a quelle dello studio ATAC. L’impostazione dello studio è il sistema sanitario brasiliano nell’anno 2005, con la prospettiva primaria del settore sanitario privato (compagnie di assicurazione, piani sanitari, organizzazioni di mantenimento della salute e cooperative sanitarie), e con l’orizzonte di vita considerato. Abbiamo ottenuto dati dalla letteratura medica, compreso lo studio ATAC10, 11 , i prezzi ufficiali pubblicati per i farmaci13 , le procedure14 e le forniture ospedaliere15 in Brasile, e le statistiche nazionali sulla popolazione16. Le informazioni sui modelli locali di cura per il cancro al seno, le complicazioni e i costi sono stati ottenuti utilizzando un panel Delphi modificato, un metodo comunemente usato negli studi farmacoeconomici17.

È stato sviluppato un modello di Markov che riflette la storia naturale del cancro al seno dopo un intervento locale potenzialmente curativo. I modelli di Markov sono usati per rappresentare le possibili transizioni dei pazienti da uno stato di salute discreto a un altro in uno di un numero finito di stati. Tali modelli sono utili quando i rischi sono continui nel tempo, quando la tempistica degli eventi è importante e quando gli eventi possono verificarsi più di una volta. Gli stati di salute usati nel modello erano (1) vivo e vegeto, (2) locoregionale o (3) recidiva a distanza, (4) esperienza di un evento avverso dovuto al trattamento adiuvante; (5) necessità di cambiare trattamento dopo un evento avverso, (6) morte per cancro al seno e (7) morte per altre cause. Il modello è stato utilizzato per simulare due coorti di pazienti che iniziano il trattamento adiuvante, una che riceve anastrozolo (1 mg al giorno per i 5 anni previsti), e l’altra che riceve tamoxifene (20 mg al giorno per i 5 anni previsti). Per compensare l’incertezza dei parametri del modello, abbiamo eseguito diecimila interazioni Monte Carlo, con variazioni di tutti i parametri.

Stati di salute e costi

Il modello presupponeva che tutte le pazienti ricevessero un trattamento adiuvante (anastrozolo o tamoxifene), e che ogni anno le pazienti transitassero tra gli stati di salute precedentemente descritti. Le pazienti hanno iniziato nello stato di salute “vivo e vegeto”. Il modello ha considerato le possibili transizioni da questo stato a quelle che riguardano la recidiva e la morte per altre cause, con il cancro al seno controlaterale considerato come recidiva locoregionale. Il modello ha ipotizzato che dopo recidive locoregionali o a distanza, nessuna paziente sarebbe tornata allo stato “vivo e vegeto”, dato che alcuni studi suggeriscono che l’esito delle pazienti non è influenzato dal trattamento locale di salvataggio18 e che solo una minoranza di pazienti con recidiva locale dopo mastectomia19 o chirurgia conservativa20 ha una sopravvivenza prolungata. Le pazienti che sono decedute durante la simulazione non hanno effettuato ulteriori transizioni.

Microcostruzione è stata usata per valutare l’uso delle risorse e il costo di stati clinici distinti (Tabella 1). I costi sono stati calcolati in Reais brasiliani (R$, con R$ 1,00 pari a circa US$ 0,40) utilizzando un tasso di sconto del 3%, ed eseguendo analisi di sensibilità per i risultati economici variando i tassi di sconto dall’1,5% al 5%, data l’incertezza intrinseca dei dati clinici ed economici. I rapporti incrementali di costo-efficacia sono riportati per l’orizzonte di vita.

Probabilità

Le probabilità di eventi avversi sono quelle osservate nello studio ATAC11. Probabilità di recidiva derivate dalla curva tempo-recidiva dello studio ATAC, con una riduzione del 26% nelle donne con tumori ormono-recettori positivi utilizzando anastrozolo, rispetto al tamoxifene11. Il modello ha attribuito le probabilità di recidive locoregionali e a distanza in ogni gruppo utilizzando i dati dello studio ATAC, assumendo un modello costante lungo la simulazione. Tali probabilità erano 34.16% e 65.83% per recidive locoregionali e distanti, rispettivamente, nel gruppo anastrozolo e 40.11% e 59.89% per recidive locoregionali e distanti, rispettivamente, nel gruppo tamoxifene10. L’esito è stato simulato in termini di recidiva dopo il periodo di follow-up dello studio originale, assumendo che il beneficio dell’anastrozolo adiuvante durasse per tutta la vita del paziente. Per raggiungere tale obiettivo, è stata utilizzata una funzione esponenziale regolata per estrapolare la curva originale, come mostrato nella Figura 1.

Dopo la recidiva, la probabilità di morte è stata influenzata dall’intervallo iniziale libero da malattia18,19,21,22. Poiché la recidiva precoce è tipicamente foriera di una prognosi peggiore, le probabilità annuali di malattia a distanza e di morte nel modello erano maggiori nei primi cinque anni, rispetto agli anni successivi. Per la morte per cancro al seno, le probabilità annuali erano 0,50 nel primo anno, 0,41 nel secondo, 0,32 nel terzo, quarto e quinto, e 0,22 dal sesto anno in poi23. Le probabilità annuali di malattia a distanza dopo la recidiva locale derivano dalla curva presentata da Kamby e Sengelov24. Infine, la probabilità annuale di morte per altre cause è stata ottenuta dalle statistiche vitali brasiliane del 200116.

RISULTATI

Efficacia

Considerando un orizzonte di vita, il trattamento adiuvante con tamoxifene ha portato a 14,39 anni di vita guadagnati scontati. Con l’uso di anastrozolo, c’è stato un guadagno aggiuntivo di 0,55 anni di vita scontati, risultando in 14,94 anni di vita scontati guadagnati. Il tasso di sconto utilizzato per le conseguenze è stato dell’1,5%.

Costi

Il costo medio della vita, scontato al 3%, era di R$ 47.565,45 per una paziente che riceveva l’anastrozolo, e R$ 32.424,30 per una che riceveva il tamoxifene. Per le pazienti che ricevono l’anastrozolo, circa il 49% del costo era dovuto al farmaco stesso. D’altra parte, per le pazienti che ricevono il tamoxifene, quasi il 46% delle spese erano per il trattamento delle recidive. Il modello prevede che tali pazienti spendano il 17% in più nel trattamento delle recidive, rispetto alle pazienti che ricevono l’anastrozolo. Tuttavia, le pazienti che ricevono l’anastrozolo sono previste spendere, in media, il 15% in più di risorse con la remissione della malattia post-trattamento, rispetto a quelle che ricevono il tamoxifene.

I costi relativi agli stati di salute “recidiva locoregionale”, “recidiva a distanza” e “morte” sono più alti nel gruppo di pazienti trattati con tamoxifene, mentre il costo durante lo stato “vivo e vegeto” è più alto per l’anastrozolo.

Costo-efficacia

Durante la simulazione che coinvolge l’orizzonte di vita, considerando il guadagno di 0,55 anni di vita scontati per i pazienti che ricevono anastrozolo rispetto a quelli che ricevono tamoxifene, e con un costo incrementale di R$ 15.141,15, il modello ha stimato che il costo-efficacia di anastrozolo, rispetto a tamoxifene, era R$ 27.326,80 (Tabella 2). Sono state eseguite diverse analisi di sensibilità univariate (dati non mostrati). Il modello era sensibile al costo della terapia adiuvante e alla probabilità di interrompere il trattamento adiuvante con anastrozolo. Per quanto riguarda il tamoxifene, il modello era sensibile al costo della malattia metastatica, alla probabilità di metastasi e alla probabilità di interrompere il trattamento adiuvante con tamoxifene. La figura 2 mostra i risultati di diecimila simulazioni Monte Carlo per i risultati di costo-efficacia. La linea mostra la soglia di R$ 29.229,00 per anno-vita guadagnato, con circa il 50% delle simulazioni al di sotto di questa soglia.

DISCUSSIONE

L’esecuzione di un modello analitico decisionale considerando l’ambiente brasiliano è effettivamente necessario perché i decisori sanitari, principalmente i titolari di bilancio, devono prendere decisioni riguardanti il rimborso e l’inclusione di determinati farmaci o interventi nelle impostazioni terapeutiche. Un modello analitico decisionale che consideri lo scenario brasiliano è necessario anche perché la trasferibilità dei risultati di costo-efficacia da altri paesi è ancora oggetto di ricerca, può essere potenzialmente fuorviante e comportare un uso inefficiente delle scarse risorse sanitarie. I dati clinici, d’altra parte, sono probabilmente, per la maggior parte, coerenti tra le popolazioni di diversi paesi, e quindi i risultati clinici possono essere ampiamente estrapolati oltre i confini nazionali25. Infatti, in questo modello si è ipotizzato che le donne brasiliane con cancro al seno precoce siano simili a quelle studiate nello studio ATAC. Ancora una volta, l’evidenza attuale suggerisce che l’effetto del trattamento e la riduzione del rischio relativo possono essere più generalizzabili dei prezzi, dei modelli di pratica clinica e dell’uso delle risorse26. Infatti, gli approcci che sono stati utilizzati per la trasferibilità consigliano che, come minimo, c’è bisogno di una sostituzione specifica per paese di dati di modelli di pratica così come i dati di costo unitario26. Al fine di identificare i modelli di pratica clinica brasiliana e l’utilizzo delle risorse, è stato eseguito un panel Delphi modificato con specialisti brasiliani e i risultati sono stati utilizzati nel processo di microcostruzione.

In considerazione degli ultimi risultati ATAC27, si può affermare che fino al 108° mese questo modello è stato in grado di prevedere adeguatamente il modello di sopravvivenza libera da malattia in questa popolazione simulata. Questo può essere osservato confrontando la differenza percentuale assoluta tra le pazienti con tamoxifene e anastrozolo che hanno malattia ricorrente al 108° mese nello studio ATAC e in questo modello: 4,1%27 e 4,0%, rispettivamente. Inoltre, l’incertezza che circonda i dati clinici ed economici è stata valutata in questo studio mediante un’analisi di sensibilità probabilistica (simulazione Monte Carlo).

In molti paesi sviluppati, sono state definite delle soglie di costo-efficacia accettabili per la pianificazione delle politiche sanitarie. Tuttavia, una tale definizione non è disponibile in Brasile, un paese in via di sviluppo con risorse sanitarie limitate. L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha suggerito una soglia di costo-efficacia accettabile inferiore a tre volte il prodotto interno lordo (PIL) pro-capite28. In Brasile, dove il PIL annuo pro-capite è attualmente di R$ 9.743,0029 , un intervento con un rapporto costo-efficacia fino a R$ 29.229,00 può quindi essere considerato economicamente vantaggioso secondo gli standard dell’OMS. Questo modello ha stimato che il rapporto costo-efficacia nel corso della vita del trattamento adiuvante con anastrozolo, rispetto al tamoxifene, è di R$ 27.326,80, se si considera una paziente di 64 anni in postmenopausa con cancro al seno precoce positivo ai recettori ormonali.

Sono stati pubblicati diversi altri modelli di costo-efficacia per il confronto tra il trattamento adiuvante con anastrozolo o tamoxifene. Hillner ha condotto un modello di simulazione al computer valutando gli esiti di donne di 64 anni con cancro al seno positivo al recettore degli estrogeni trattate con anastrozolo o tamoxifene adiuvante per 5 anni, utilizzando i dati dello studio ATAC30. Il suo modello prevedeva che l’anastrozolo adiuvante avrebbe portato a miglioramenti nella sopravvivenza libera da malattia di 2,9 e 5,3 mesi dopo 12 e 20 anni, rispettivamente. In termini di sopravvivenza globale, tali miglioramenti sarebbero di 0,9 mesi e 2,0 mesi, rispettivamente, con conseguente costo-efficacia incrementale inferiore a R$ 100.000 per anno di vita dopo 12 anni. Inoltre, l’inclusione di ponderazioni della qualità della vita per gli esiti non fatali ha favorito modestamente l’anastrozolo nel breve termine; nel lungo termine, tuttavia, un aumento del rischio di frattura dell’anca dall’uso di anastrozolo ridurrebbe tale beneficio. Hanno concluso che, dal punto di vista della società, la donna media sperimenterà un beneficio complessivo per tutta la vita dall’uso adiuvante di anastrozolo, con il costo incrementale di questo beneficio vicino al limite superiore della gamma di costi incrementali arbitrariamente accettato in Nord America31. Una seconda analisi condotta negli Stati Uniti, per conto dell’ATAC Trialists’ Group, ha concluso che l’anastrozolo upfront è un’alternativa economicamente vantaggiosa al tamoxifene per il trattamento adiuvante delle donne in postmenopausa con carcinoma mammario precoce positivo al recettore degli estrogeni32.

Rochhi e Verma hanno condotto un’analisi economica che confronta l’anastrozolo e il tamoxifene nel trattamento adiuvante delle pazienti in postmenopausa positive agli ormoni con carcinoma mammario precoce, utilizzando il paziente tipico dello studio ATAC su un orizzonte di vita e la prospettiva della sanità pubblica canadese33. In quello studio, l’utilizzo delle risorse è stato tratto da Statistics Canada, integrato da un gruppo di esperti. Secondo il loro modello, le pazienti trattate con anastrozolo hanno sostenuto costi di trattamento aggiuntivi, rispetto alle pazienti che hanno ricevuto il tamoxifene, ma questi costi sono stati parzialmente compensati dalla riduzione delle recidive del cancro al seno. Le pazienti trattate con anastrozolo sono state proiettate per sperimentare riduzioni assolute del 5,6% nel rischio di prima recidiva del cancro al seno e 2,8% nel rischio di morte per cancro al seno. Questo corrispondeva a 30.000,00 dollari canadesi per anno di vita guadagnato e 28.000,00 dollari canadesi per anno di vita aggiustato alla qualità guadagnato. Gli autori hanno concluso che la terapia con anastrozolo è efficace e conveniente come terapia adiuvante iniziale in questa popolazione di pazienti, rispetto al tamoxifene.

Altri studi hanno valutato l’impatto economico del trattamento adiuvante con anastrozolo, rispetto al tamoxifene, in diversi scenari sanitari. L’anastrozolo è stato considerato costo-efficace a lungo termine in Slovenia34 e in Belgio35 , tenendo conto delle prospettive del fornitore di servizi sanitari e del sistema sanitario, rispettivamente. Inoltre, un secondo studio canadese che utilizza la prospettiva del pagatore diretto ha concluso che il trattamento iniziale con anastrozolo è un’alternativa economicamente vantaggiosa a 5 anni di tamoxifene36. Inoltre, sulla base dei risultati dell’ATAC, e dal punto di vista del servizio sanitario nazionale del Regno Unito, Mansel et al. hanno recentemente dimostrato che il rapporto costo-efficacia incrementale stimato dell’anastrozolo rispetto al tamoxifene era di 17.656 sterline per QALY guadagnato. Questo ha considerato impostazioni cliniche simili agli studi di cui sopra, con una probabilità superiore al 90% che il rapporto costo-efficacia dell’anastrozolo fosse inferiore a £ 30.000 per QALY guadagnato (la soglia del Regno Unito). I risultati di quello studio erano robusti per tutti i parametri testati nell’analisi di sensibilità37.

Il rapporto costo-efficacia del trattamento del cancro varia chiaramente attraverso lo spettro epidemiologico ed economico globale38. Nonostante il fatto che le nuove terapie siano tipicamente più costose delle alternative esistenti, i loro prezzi tendono a diminuire nel corso degli anni. Inoltre, la disponibilità di farmaci generici può ridurre ulteriormente i costi del trattamento. Modelli come quello utilizzato in questo studio sono abbastanza sensibili agli aumenti di prezzo dei farmaci30. Come corollario a questo, le diminuzioni nel rapporto di prezzo tra anastrozolo e tamoxifene probabilmente diminuirà il costo-efficacia incrementale di anastrozolo. Inoltre, il rapporto costo-efficacia di qualsiasi trattamento per il cancro varia a seconda dell’aspettativa di vita del paziente. In Brasile, l’aspettativa di vita delle donne di 64 anni è attualmente di 19,3 anni39.

CONCLUSIONE

Data la superiorità clinica dell’anastrozolo rispetto al tamoxifene10,11,27, e l’accettabile costo-efficacia incrementale di questa strategia – dimostrata in diversi studi30, 32-35 e confermata in questo -, la nostra analisi suggerisce che il trattamento upfront con anastrozolo per 5 anni può essere la strategia adiuvante preferita per le donne brasiliane in postmenopausa con cancro al seno precoce positivo agli ormoni.

SOSTENIMENTO FINANZIARIO:

AstraZeneca do Brasil

Conflitto di interessi: nessuno

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