Cosa rende la candidosi orale un’infezione ricorrente? Una visione clinica

Abstract

L’infezione orale da Candida (candidosi) è una delle comuni infezioni della mucosa orale, e la sua gestione è solitamente frustrante a causa del fallimento del trattamento o della recidiva. Storicamente, la candidosi orale è stata bollata come malattia dei malati. La gestione fallimentare della candidosi orale può essere dovuta a una diagnosi errata, alla mancata identificazione (o correzione) dei fattori predisponenti sottostanti, o alla prescrizione imprecisa di agenti antimicotici. L’incapacità di trattare correttamente la candidosi orale porterà alla persistenza della cellula fungina nella cavità orale e quindi alla recidiva dell’infezione. Il fornitore di assistenza sanitaria orale dovrebbe essere consapevole di questi punti di caduta al fine di gestire con successo la candidosi orale.

1. Introduzione

La colonizzazione candida orale e la candidosi hanno recentemente ricevuto una maggiore attenzione da parte degli operatori sanitari e dei ricercatori, in particolare dopo l’emergere dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e l’uso diffuso di antibiotici ad ampio spettro e della terapia immunosoppressiva. Il genere Candida comprende più di 150 specie che sono ampiamente diffuse nell’ambiente. Sapere che la maggior parte delle specie non può vivere alla temperatura del corpo umano spiega perché la cavità orale è colonizzata solo da un numero limitato di specie di Candida.

Le specie di Candida fanno parte della flora commensale orale innocua in circa il 2-70% della popolazione generale, ma sono responsabili di causare infezioni se le barriere immunitarie dell’ospite sono violate sia a livello locale che sistemico. La Candida albicans è la specie largamente responsabile della candidosi orale che è l’infezione fungina umana più comune soprattutto nell’infanzia e negli anziani. Non è raro incontrare una recidiva dell’infezione candida orale dopo un certo tempo dall’istituzione della terapia antimicotica, il che costituisce una frustrazione e una delusione sia per il medico che per il paziente. Uno studio ha stimato che circa il 20% dei pazienti con candidosi orale sperimenta una recidiva dell’infezione e in circa il 30% delle recidive il secondo isolato era diverso da quello responsabile del primo episodio di infezione. Questo solleva la questione se la “recidiva” sia una seconda infezione o dovuta a cellule di Candida “persistenti”.

Se l’infezione candida orale superficiale non è stata ben gestita in grave immunosoppressione, il paziente può diventare suscettibile alla diffusione esofagea dell’infezione o alla candidemia sistemica potenzialmente letale. Pertanto, è essenziale che l’infezione candida orale sia diagnosticata accuratamente e gestita in modo appropriato per evitare la sua recidiva o la diffusione sistemica. Questo articolo discute le varie ragioni che facilitano la ricorrenza o il fallimento del trattamento della candidosi orale.

2. Candida orale “trasporto” contro “infezione”

Il semplice isolamento di qualsiasi specie di Candida dalla cavità orale di un soggetto senza la presenza di segni e sintomi clinici di infezione è descritto come “trasporto di Candida”. Gli studi epidemiologici hanno dimostrato che limitate specie di Candida erano in grado di colonizzare la bocca (e altre superfici corporee come la pelle, la vagina e la mucosa gastrointestinale) dell’essere umano. Le specie comunemente isolate sono Candida albicans, C. glabrata, C. tropicalis, e C. krusei e in misura minore C. lusitaniae, C. dubliniensis, C. kefyr, C. guilliermondii, C. parapsilosis, e C. lipolytica . Solo i primi tre sono comunemente isolati da infezioni cliniche orali. Candida albicans è la specie più incontrata nei soggetti sanitari e nelle infezioni. Il genere Candida è un gruppo altamente eterogeneo di funghi simili al lievito che differiscono notevolmente nella loro composizione biochimica, morfologica e genetica. Questo spiega le differenze nella loro capacità di provocare un’infezione. Tuttavia, non è ancora chiaro perché solo alcuni individui diventano “portatori” e con un numero ampiamente variabile di colonie, nonostante il fatto che le specie di Candida sono ubiquitariamente distribuite in natura. Allo stesso modo, ciò che determina che alcune specie colonizzino la cavità orale in modo preferenziale non è ancora determinato con precisione.

L’adesione dei candidi alla mucosa orale è stata a lungo riconosciuta come il passo essenziale nel processo di colonizzazione e infezione. Questo processo di adesione è complesso e multifattoriale. Il fatto che sia la Candida che la superficie delle cellule epiteliali siano caricate negativamente significa che ci sono forze repulsive che ritardano la loro adesione. Tuttavia, ci sono altre forze attrattive come le forze Lifshitz-van der Waals, interazioni idrofobiche e forze di movimento browniano. La somma di queste forze aspecifiche determinerà se l’adesione aspecifica iniziale tra cellule fungine ed epiteliali sarà stabilita. Dopo che le forze repulsive sono state superate, l’adesione delle cellule candidali alle cellule epiteliali è quindi stabilita tra “aderenze” specifiche sulla superficie delle cellule fungine e “ligandi” sulla superficie delle cellule epiteliali. Tuttavia, la capacità delle cellule di Candida di aderire è generalmente dipendente dalla concentrazione e dalla specie/forza. Inoltre, alcuni fattori ambientali, come la saliva e l’interazione con altre piante microbiche, possono influenzare questa adesione. La variabilità di questi fattori tra gli individui può in parte determinare chi diventerà portatore di Candida. Una volta che l’adesione della Candida orale alla mucosa orale è stata stabilita, la colonizzazione e la crescita sono obbligatorie per la persistenza dell’organismo sulla superficie. Successivamente, l’infezione clinica diventerà evidente quando l’integrità del sistema immunitario viene violata a livello locale o sistemico, il che costituisce un fattore di rischio (fattori predisponenti) per la candidosi orale. Sebbene C. albicans sia l’organismo causale della maggior parte delle candidosi orali, C. krusei può causare l’infezione in pazienti gravemente immunocompromessi e C. glabrata in pazienti sottoposti a radioterapia. Nuove specie, come C. dubliniensis e C. inconspicua, sono state riconosciute in pazienti infettati dall’HIV.

Nella pratica clinica, due test sono essenziali per diagnosticare la candidosi orale. Il tampone orale ottenuto dalla lesione viene solitamente coltivato su un terreno selettivo, per esempio l’agar di Sabouraud, e incubato aerobicamente per circa 48 ore. Questo è combinato con lo striscio orale e la microscopia diretta dopo la colorazione rapida. Le specie di Candida si colorano male con ematossilina ed eosina; quindi, la colorazione con acido periodico-Schiff (PAS), la colorazione Gridley, o la colorazione Gomori methenamine silver (GMS) è in uso. È ampiamente accettato clinicamente che la combinazione della presenza dei segni clinici suggestivi per la candidosi orale e i risultati positivi dei test del tampone e dello striscio sono confermativi per l’infezione candidale clinica.

3. Fattori associati alla ricorrenza o alla recidiva della candidosi orale

3.1. Mancata identificazione dei fattori predisponenti

Il passaggio dell’innocua Candida commensale a organismi patogeni può essere associato agli attributi di virulenza dell’organismo come quello evidente in C. albicans . Tuttavia, è generalmente accettato che i fattori dell’ospite (Tabella 1) sono di maggiore importanza critica nello sviluppo dello stato di malattia. Storicamente, questo è stato notato dall’antico medico greco Ippocrate (460-370 a.C.) che ha descritto la candidosi orale come “malattia dei malati.”

Uno studio ha dimostrato che circa il 30% dei medici ha ammesso di prescrivere la nistatina per il mughetto orale nei neonati su richiesta del personale infermieristico senza esaminare il cavo orale del paziente o identificare i fattori di rischio. A condizione che la diagnosi clinica iniziale fosse corretta, il mancato intervento sui fattori di rischio può portare alla recidiva dell’infezione. A questo proposito, Gibson et al. hanno riportato 10 pazienti che soffrivano di candidosi orale recalcitrante o ricorrente in cui il diabete mellito non era stato diagnosticato.

La candidosi cronica iperplastica si presenta tipicamente come una lesione bianca omogenea o a macchie comunemente sulla mucosa buccale o sul bordo laterale della lingua. Ha una forte associazione con il fumo di tabacco, oltre agli altri fattori di rischio ben noti. La risoluzione completa sembra dipendere dalla cessazione del fumo oltre alle altre misure terapeutiche.

Alcuni pazienti possono avere più di un fattore predisponente contemporaneamente. Pertanto, l’insieme dei fattori predisponenti dovrebbe essere considerato nell’allenamento di un paziente con candidosi orale. Un malcostume comune è che una volta identificato un fattore predisponente, il dentista curante può non seguire altri fattori che possono portare a un trattamento insoddisfacente e alla persistenza dell’infezione. Alcuni fattori predisponenti, tuttavia, sono ancora lontani dall’essere controllati, per esempio l’infezione da HIV, le neoplasie, e l’uso continuo di agenti immunosoppressori come nei destinatari di trapianti d’organo o nei pazienti con malattie autoimmuni. Il trattamento della candidosi orale in queste situazioni richiede l’uso di agenti antifungini sistemici (fluconazolo o clotrimazolo), seguiti da una terapia antifungina profilattica.

3.2. Diagnosi errata

La candidosi orale può essere trascurata. La lingua eritematosa atrofica associata a dolore e sensazione di bruciore (glossite atrofica) può essere una manifestazione di carenza ematica o nutrizionale, come la carenza di vitamina B12, acido folico o ferro, e talvolta può essere trattata come tale. Questi segni e sintomi hanno anche un’alta probabilità di essere una lesione indotta da Candida (cioè una candidosi eritematosa acuta). In questo caso, non ci si aspetta una risoluzione completa senza l’istituzione di una terapia antimicotica, oltre alla gestione dello stato carenziale.

D’altra parte, alcune lesioni orali erroneamente diagnosticate come candidosi orale saranno trattate senza successo con agenti antimicotici. Kiat-Amnuay e Bouquot hanno riportato un caso di cheratosi da attrito orale in un bambino allattato al seno (cheratosi da allattamento) che è stato erroneamente diagnosticato come mughetto e quindi non ha risposto alla terapia antifungina ripetuta. È l’esperienza degli autori che alcuni dentisti prescrivono agenti antimicotici orali per la gestione di lesioni non-candidiasi come la lingua geografica o la stomatite aftosa ricorrente.

3.3. Eradicazione incompleta delle cellule di Candida

L’eradicazione completa della Candida causale non solo dalla lesione ma anche dal serbatoio dell’infezione è parte essenziale della gestione. Per esempio, la fonte degli agenti patogeni nella cheilite angolare associata alla Candida è comunemente l’interno della bocca. Quindi l’eradicazione del fungo dalla lesione clinica applicando agenti antimicotici topici solo agli angoli della bocca è una gestione inadeguata.

E’ stato dimostrato che, nella stomatite da protesi associata alla Candida, la superficie di montaggio della protesi costituisce il serbatoio dell’infezione, dove le cellule di lievito sono intrappolate nelle irregolarità dei materiali di base o di rivestimento della protesi. Pertanto, l’eradicazione del lievito dalla mucosa palatale infiammata senza la disinfezione della protesi porterà alla ricomparsa dell’infezione. A questo proposito, la dieta e altri fattori legati alla protesi dovrebbero essere presi in considerazione, come una buona igiene della protesi e l’astensione dall’uso della protesi di giorno e di notte. Se il paziente non viene istruito sull’igiene e sull’uso della protesi e non viene mantenuto il corretto adattamento della protesi, la stomatite si ripresenterà quando la terapia antifungina viene interrotta. Insufficiente istruzione del paziente sulla terapia antimicotica

Nistatina e amfotericina B, gli agenti antimicotici polienici che sono stati sviluppati per la prima volta alla fine degli anni 50, sono ancora il pilastro per il trattamento della candidosi orale. Sono presentati in diverse formule come pastiglie, pastiglie, sospensioni, troches, supposte e compresse rivestite. La mancanza di istruzioni del paziente sull’uso del farmaco può portare a risultati non ottimali. Per esempio, la nistatina e l’amfotericina B non sono assorbite dal tratto gastrointestinale se prese per via orale, ma agiscono topicamente. Ingoiare le compresse o le pastiglie, piuttosto che succhiarle o scioglierle in bocca, è inefficace nel trattamento della candidosi orale.

Gli agenti antimicotici topici devono essere usati regolarmente e per un tempo prolungato per assicurare la completa eliminazione del fungo e la risoluzione della malattia. È una regola ampiamente accettata clinicamente che il paziente deve usare la nistatina o l’amfotericina B topica il doppio del tempo necessario per la risoluzione dei segni clinici dell’infezione. A causa dell’intolleranza al gusto della nistatina e dell’amfotericina B e del periodo di trattamento relativamente prolungato, la conformità del paziente agli agenti antimicotici topici può essere compromessa. Non istruire il paziente sulla durata del trattamento può portare all’interruzione prematura della terapia e alla successiva ricomparsa dell’infezione.

3.5. Candida Biofilm

La Candida è presente nel cavo orale in due forme distinte, come cellule planctoniche fluttuanti (blastopori, blastoconidi) e/o in un biofilm organizzato. Il biofilm è definito come una comunità microbica strutturata che è attaccata ad una superficie e circondata da una matrice extracellulare autoprodotta. I biofilm si trovano aderenti a tessuti viventi come le superfici delle mucose o a superfici abiotiche come dispositivi medici impiantati, cateteri intravascolari e protesi orali. In generale, i biofilm di C. albicans su superfici abiotiche sono associati a una maggiore resistenza ai farmaci rispetto alle cellule planctoniche. La minore tossicità degli antimicotici usati clinicamente, come l’amfotericina B e il fluconazolo, per le cellule del biofilm è dovuta all’adsorbimento dei farmaci nella matrice extracellulare e alla formazione di cellule “persister”. Due componenti della matrice extracellulare, vale a dire, β-glucano e DNA extracellulare, promuovono la resistenza del biofilm a più antifungini. Le abitudini alimentari possono influenzare la resistenza dei funghi nei biofilm agli agenti antimicotici, poiché i biofilm su superfici acriliche esposte agli zuccheri hanno mostrato un maggior numero di Candida, attività fosfolipasica e una maggiore produzione di sostanza della matrice extracellulare (attività metabolica). Studi in vivo ed ex vivo hanno dimostrato che le cellule di Candida planctoniche mostrano una sensibilità variabile agli agenti antifungini rispetto a quelle nel biofilm. Sebbene C. albicans sia solitamente suscettibile a tutti gli antimicotici comunemente usati quando testati in vitro, la sua forma di biofilm è altamente resistente alla maggior parte degli antimicotici.

Si raccomanda di evitare gli antimicotici azolici nei pazienti che soffrono di infezioni orali ricorrenti da lievito a causa del rischio di selezione e arricchimento di ceppi resistenti all’interno del biofilm. Al contrario, le anfotericine in formulazione lipidica e le echinocandine mostrano un’attività unica contro i biofilm maturi.

Il biofilm della candidosi orofaringea è più complesso dei biofilm su superfici abiotiche. Lo strato di matrice extracellulare del primo contiene la flora batterica commensale e componenti dell’ospite come i neutrofili e la cheratina delle cellule epiteliali in desquamazione. Inoltre, lo strato di matrice extracellulare è abbondante sulle cellule all’estremità basale del biofilm vicino al tessuto mucoso e sulle cellule che invadono il compartimento sottomucoso; quindi è necessaria una terapia antifungina a lungo termine.

3.6. La resistenza della Candida agli agenti antimicotici

Il recente aumento delle candidosi causate da specie non albicans, in particolare C. glabrata e C. parapsilosis, è attribuito principalmente all’emergere di una resistenza in seguito all’uso diffuso di agenti antimicotici nella profilassi e nella terapia. Questo tipo di resistenza acquisita è stato riportato in ceppi di C. albicans responsabili di infezioni orali in pazienti HIV-positivi sottoposti a ripetuti trattamenti con azoli. Tuttavia, alcuni funghi, come C. Krusei e C. glabrata, sono geneticamente resistenti al fluconazolo, quindi azoli più moderni, come l’itraconazolo, sono ora in uso per le infezioni di queste specie. La classe di agenti antifungini Echinocandin è emersa recentemente come alternativa ai polieni e agli azoli. Pertanto, l’identificazione accurata della specie Candida causale tramite coltura e test di sensibilità è importante per la selezione appropriata della terapia antimicotica.

4. Conclusioni

Il raggiungimento di un’anamnesi completa e l’esecuzione di un allenamento appropriato per i casi di candidosi orale sono obbligatori per una gestione di successo. Il dentista curante dovrebbe conoscere l’azione, le indicazioni e le dosi degli agenti antimicotici. Alcuni fattori predisponenti sono più difficili, se non impossibili, da sradicare e richiedono una terapia antifungina profilattica. Inoltre, l’educazione del paziente sull’uso della terapia antimicotica è anche essenziale.

Discorso

Azmi M. G. Darwazeh è professore presso il Dipartimento di Medicina Orale &Chirurgia, Facoltà di Odontoiatria, Università Giordana di Scienza &Tecnologia. Tamer A. Darwazeh è un chirurgo maxillo-facciale.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che non vi è alcun conflitto di interessi riguardo alla pubblicazione di questo articolo.