Che cos’è il GRADE?

GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations) è una struttura trasparente per lo sviluppo e la presentazione di riassunti di prove e fornisce un approccio sistematico per formulare raccomandazioni sulla pratica clinica. È lo strumento più ampiamente adottato per classificare la qualità delle prove e per fare raccomandazioni con oltre 100 organizzazioni in tutto il mondo che hanno ufficialmente approvato il GRADE.

Come funziona?

Prima di tutto, gli autori decidono qual è il quesito clinico, compresa la popolazione a cui si applica la domanda, le due o più alternative e gli esiti che contano di più per chi deve prendere la decisione. Uno studio – idealmente una revisione sistematica – fornisce la migliore stima della dimensione dell’effetto per ogni risultato, in termini assoluti (ad esempio una differenza di rischio).

Gli autori poi valutano la qualità delle prove, che è meglio applicare a ogni risultato, perché la qualità delle prove spesso varia tra i risultati. Una valutazione complessiva della qualità GRADE può essere applicata a un corpo di prove tra i risultati, di solito prendendo la qualità più bassa delle prove da tutti i risultati che sono critici per il processo decisionale.

GRADE ha quattro livelli di prova – noti anche come certezza delle prove o qualità delle prove: molto bassa, bassa, moderata e alta (Tabella 1). Le prove provenienti da studi randomizzati controllati iniziano con una qualità alta e, a causa del confondimento residuo, le prove che includono dati osservazionali iniziano con una qualità bassa. La certezza delle prove è aumentata o diminuita per diverse ragioni, descritte più in dettaglio qui sotto.

GRADE è soggettivo

GRADE non può essere implementato meccanicamente – c’è per forza una considerevole quantità di soggettività in ogni decisione. Due persone che valutano lo stesso corpo di prove potrebbero ragionevolmente arrivare a conclusioni diverse sulla sua certezza. Ciò che il GRADE fornisce è una struttura riproducibile e trasparente per classificare la certezza dell’evidenza.

Cosa rende l’evidenza meno certa?

Per ogni rischio di distorsione, imprecisione, inconsistenza, indirettezza e distorsione della pubblicazione, gli autori hanno la possibilità di diminuire il loro livello di certezza di uno o due livelli (per esempio, da alto a moderato).

I domini GRADE per la classificazione verso il basso

1. Rischio di bias

Il bias si verifica quando i risultati di uno studio non rappresentano la verità a causa di limitazioni intrinseche nel disegno o nella condotta di uno studio. In pratica, è difficile sapere fino a che punto i potenziali bias influenzano i risultati e quindi la certezza dell’effetto stimato è più bassa se gli studi che informano l’effetto stimato potrebbero essere distorti.

Ci sono diversi strumenti disponibili per valutare il rischio di bias in singoli studi randomizzati e studi osservazionali.

GRADE è usato per valutare il corpo delle prove a livello di risultato piuttosto che a livello di studio. Gli autori devono quindi giudicare se il rischio di distorsione nei singoli studi è sufficientemente grande da ridurre la loro fiducia nell’effetto di trattamento stimato. Le considerazioni chiave per il rischio di distorsione e una descrizione dettagliata del processo per passare dal rischio di distorsione a livello di studio al rischio di distorsione per un corpo di prove è descritto in dettaglio nella serie di linee guida GRADE #4: Rating the quality of evidence – study limitations (risk of bias).

2. Imprecisione

L’approccio GRADE per valutare l’imprecisione si concentra sull’intervallo di confidenza al 95% intorno alla migliore stima dell’effetto assoluto. La certezza è più bassa se è probabile che la decisione clinica sia diversa se l’effetto vero fosse all’estremità superiore o inferiore dell’intervallo di confidenza. Gli autori possono anche scegliere di abbassare il punteggio per l’imprecisione se la stima dell’effetto proviene solo da uno o due studi piccoli o se ci sono stati pochi eventi. Una descrizione dettagliata dell’imprecisione è descritta nella serie di linee guida GRADE #6: Rating the quality of evidence – imprecision.

3. Inconsistenza

La certezza in un corpo di prove è massima quando ci sono diversi studi che mostrano effetti coerenti. Quando si considera se la certezza debba essere valutata verso il basso per incoerenza, gli autori dovrebbero ispezionare la somiglianza delle stime dei punti e la sovrapposizione dei loro intervalli di confidenza, così come i criteri statistici per l’eterogeneità (ad esempio, il test I2 e chi-quadrato). Una discussione completa sull’incoerenza è disponibile nella serie di linee guida GRADE #7: rating the quality of evidence – inconsistency.

4. Indirettezza

L’evidenza è più certa quando gli studi confrontano direttamente gli interventi di interesse nella popolazione di interesse, e riportano i risultati critici per il processo decisionale. La certezza può essere valutata al ribasso se i pazienti studiati sono diversi da quelli a cui si applica la raccomandazione. L’indirettezza può anche verificarsi quando gli interventi studiati sono diversi dagli esiti reali (per esempio, uno studio su una nuova procedura chirurgica in un centro altamente specializzato si applica solo indirettamente a centri con meno esperienza). L’indirettezza si verifica anche quando il risultato studiato è un surrogato di un risultato diverso – tipicamente uno che è più importante per i pazienti. Una discussione completa dell’indirettezza è disponibile nella serie di linee guida GRADE #8: rating the quality of evidence – indirectness.

5. Publication bias

Publication bias è forse il più fastidioso dei domini GRADE, perché richiede di fare inferenze sulle prove mancanti. Diversi metodi statistici e visivi sono utili per rilevare i bias di pubblicazione, nonostante abbiano serie limitazioni. Il bias di pubblicazione è più comune con i dati osservazionali e quando la maggior parte degli studi pubblicati sono finanziati dall’industria. Una discussione completa dei bias di pubblicazione è disponibile nella serie di linee guida GRADE #5: rating the quality of evidence – publication bias.

Cosa aumenta la fiducia nell’evidenza?

In rare circostanze, la certezza nell’evidenza può essere aumentata (vedi tabella 2). In primo luogo, quando c’è una grandezza molto grande dell’effetto, potremmo essere più sicuri che ci sia almeno un piccolo effetto. Secondo, quando c’è un chiaro gradiente dose-risposta. In terzo luogo, quando è probabile che il confondimento residuo diminuisca piuttosto che aumentare la grandezza dell’effetto (in situazioni con un effetto). Una discussione più completa delle ragioni per valutare la fiducia è disponibile nella serie di linee guida GRADE #9: Valutazione della qualità delle prove.

Passa dalla qualità delle prove alle raccomandazioni

In GRADE, le raccomandazioni possono essere forti o deboli, a favore o contro un intervento. Le raccomandazioni forti suggeriscono che tutte o quasi tutte le persone sceglierebbero quell’intervento. Le raccomandazioni deboli implicano che è probabile che ci sia una variazione importante nella decisione che le persone informate probabilmente prenderanno. La forza delle raccomandazioni è perseguibile: una raccomandazione debole indica che è essenziale impegnarsi in un processo decisionale condiviso, mentre una raccomandazione forte suggerisce che di solito non è necessario presentare entrambe le opzioni.

È più probabile che le raccomandazioni siano deboli piuttosto che forti quando la certezza delle prove è bassa, quando c’è uno stretto equilibrio tra conseguenze desiderabili e indesiderabili, quando c’è una sostanziale variazione o incertezza nei valori e nelle preferenze dei pazienti, e quando gli interventi richiedono notevoli risorse. Una discussione completa è disponibile nella serie BMJ sul quadro GRADE Evidence to Decision e nella serie originale.

Autori: Reed Siemieniuk e Gordon Guyatt

1. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Vist GE, Falck-Ytter Y, Schunemann HJ. Cos’è la “qualità delle prove” e perché è importante per i medici? BMJ (ed. ricerca clinica). 2008;336(7651):995-8.
2. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ (ed. ricerca clinica). 2008;336(7650):924-6.
3. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, Kunz R, Vist G, Brozek J, et al. Linee guida GRADE: 1. Introduzione-GRADE profili di evidenza e riassunto delle tabelle dei risultati. Giornale di epidemiologia clinica. 2011;64(4):383-94.
4. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Atkins D, Brozek J, Vist G, et al. Linee guida GRADE: 2. Inquadrare la domanda e decidere sui risultati importanti. Giornale di epidemiologia clinica. 2011;64(4):395-400.
5. Balshem H, Helfand M, Schunemann HJ, Oxman AD, Kunz R, Brozek J, et al. Linee guida GRADE: 3. Valutazione della qualità delle prove. Giornale di epidemiologia clinica. 2011;64(4):401-6.
6. Guyatt G, Oxman AD, Sultan S, Brozek J, Glasziou P, Alonso-Coello P, et al: 11. Fare una valutazione complessiva della fiducia nelle stime degli effetti per un singolo esito e per tutti gli esiti. Giornale di epidemiologia clinica. 2013;66(2):151-7.
7. Mustafa RA, Santesso N, Brozek J, Akl EA, Walter SD, Norman G, et al. L’approccio GRADE è riproducibile nella valutazione della qualità delle prove delle sintesi di prove quantitative. Giornale di epidemiologia clinica. 2013;66(7):736-42; quiz 42.e1-5.
8. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Brozek J, Alonso-Coello P, et al. Linee guida GRADE: 4. Valutazione della qualità dell’evidenza-limiti dello studio (rischio di distorsione). Giornale di epidemiologia clinica. 2011;64(4):407-15.
9. Higgins JP, Altman DG, Gøtzsche PC, Jüni P, Moher D, Oxman AD, et al. The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ (ricerca clinica ed). 2011;343:d5928.
10. Wells G, Shea B, O’connell D, Peterson J, Welch V, Losos M, et al. The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality of nonrandomised studies in meta-analyses. Ottawa: Ottawa Hospital Research Institute; 2011. oxford. asp; 2011.
11. Sterne JA, Hernan MA, Reeves BC, Savovic J, Berkman ND, Viswanathan M, et al. ROBINS-I: a tool for assessing risk of bias in non-randomised studies of interventions. BMJ (ricerca clinica ed). 2016;355:i4919.
12. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Brozek J, Alonso-Coello P, Rind D, et al. GRADE guidelines 6. Valutazione della qualità delle prove-imprecisione. Giornale di epidemiologia clinica. 2011;64(12):1283-93.
13. Walsh M, Srinathan SK, McAuley DF, Mrkobrada M, Levine O, Ribic C, et al. La significatività statistica dei risultati di studi randomizzati controllati è spesso fragile: un caso per un indice di fragilità. Giornale di epidemiologia clinica. 2014;67(6):622-8.
14. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Woodcock J, Brozek J, Helfand M, et al. Linee guida GRADE: 7. Valutazione della qualità dell’evidenza-inconsistenza. Giornale di epidemiologia clinica. 2011;64(12):1294-302.
15. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Woodcock J, Brozek J, Helfand M, et al. Linee guida GRADE: 8. Valutazione della qualità dell’evidenza-indirettezza. Giornale di epidemiologia clinica. 2011;64(12):1303-10.
16. Guyatt GH, Oxman AD, Montori V, Vist G, Kunz R, Brozek J, et al. Linee guida GRADE: 5. Valutazione della qualità dell’evidenza-pubblicazione bias. Giornale di epidemiologia clinica. 2011;64(12):1277-82.
17. Guyatt GH, Oxman AD, Sultan S, Glasziou P, Akl EA, Alonso-Coello P, et al: 9. Valutazione della qualità delle prove. Giornale di epidemiologia clinica. 2011;64(12):1311-6.
18. Alonso-Coello P, Schunemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, et al. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduzione. BMJ (ed. ricerca clinica). 2016;353:i2016.
19. Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, et al. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Linee guida di pratica clinica. BMJ (Clinical research ed). 2016;353:i2089.
20. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Falck-Ytter Y, Vist GE, Liberati A, et al. Going from evidence to recommendations. BMJ (Clinical research ed). 2008;336(7652):1049-51.