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CHAPTER 1

Il Dicembre 28, 2021 da
EtsuoNiki and KouichiAbe, CHAPTER 1:Vitamin E: Struttura, proprietà e funzioni, in Vitamina E: Chemistry and Nutritional Benefits, 2019, pp. 1-11 DOI: 10.1039/9781788016216-00001
eISBN: 978-1-78801-621-6

EtsuoNiki*a e KouichiAbeb
a University of Tokyo, Research Center for Advanced Science and Technology (RCAST), Komaba, Tokyo 153-8904, Japan. E-mail: [email protected]
b Laboratori SSCI, Facoltà di Farmacologia, Università di Musashino, Nishi-Tokyo-Shi, Tokyo 202-0023, Giappone.

La vitamina E è il nome collettivo di composti lipofili presenti in natura la cui struttura molecolare è costituita da un anello di cromanolo con una catena laterale situata in posizione C2 e comprende quattro tocoferoli e quattro tocotrienoli. La vitamina E, scoperta come un fattore dietetico essenziale per la normale riproduzione, è ora accettata come un importante antiossidante che elimina i radicali liberi nell’uomo e protegge le molecole biologiche da modifiche ossidative dannose. Vengono riassunte le strutture e le proprietà degli omologhi della vitamina E e le loro fonti, funzioni e applicazioni.

1.1 Introduzione

Nel 1922, Evans e Bishop dimostrarono l’esistenza di un fattore dietetico fino ad allora sconosciuto, essenziale per la normale riproduzione nel ratto.1 Era accettato a quel tempo che la funzione più sorprendente della vitamina E era quello di fornire una gestazione normale in un ratto incinta per prevenire il riassorbimento degli embrioni che si è verificato invariabilmente in sua assenza.2 Questo fattore X alimentare sconosciuto è stato trovato per essere presente in lattuga verde, foglie di erba medica secca, grano e avena. Evans isolò il fattore X dall’olio di germe di grano, fornì la formula chimica C29H50O2 e propose il nome di α-tocoferolo nel 1936.3 La formula strutturale dell’α-tocoferolo fu fornita da Fernholz nel 1938.4 I tocotrienoli furono scoperti molto più tardi del tocoferolo e nominati nei primi anni ‘60.5,6

Olcott trovò che le frazioni lipidiche degli oli vegetali contenevano antiossidanti contro il deterioramento ossidativo dello strutto.7 Da allora, è stato inequivocabilmente dimostrato che la vitamina E agisce come antiossidante essenziale sia in vivo che in vitro e svolge un ruolo importante nella prevenzione dei danni ossidativi dannosi delle molecole biologiche.8-11 Più recentemente, anche le funzioni non antiossidanti della vitamina E, tra cui la segnalazione cellulare, la regolazione genica, i processi di membrana e le funzioni nervose, hanno ricevuto molta attenzione.12-14 Tuttavia, molte questioni sono ancora controverse e devono ancora essere chiarite. Informazioni valide basate su solide prove chimiche sono essenziali per comprendere il ruolo della vitamina E sia in vivo che in vitro.

1.2 Omologhi: Nomenclatura e struttura

La vitamina E è una sostanza liposolubile di origine vegetale la cui struttura molecolare è composta da un anello di cromanolo con una catena laterale situata in posizione C2. La vitamina E si riferisce a un gruppo di otto diversi composti: α-, β-, γ-, e δ-tocoferoli e i corrispondenti quattro tocotrienoli. I quattro tocoferoli hanno una catena laterale phytyl satura, mentre i tocotrienoli hanno una catena laterale isoprenilica insatura contenente tre doppi legami a C3′, C7′ e C11′. I doppi legami delle catene laterali dei tocotrienoli a C3′ e C7′ hanno una configurazione trans. Le forme α-, β-, γ-, e δ- differiscono rispetto al numero e alla posizione dei gruppi metilici sull’anello del cromanolo. Le forme α del tocoferolo e del tocotrienolo hanno tre gruppi metilici nelle posizioni C5, C7 e C8 dell’anello del cromanolo, mentre le forme β e γ ne hanno due e le forme δ hanno un gruppo metilico come illustrato nella figura 1.1.

Fig. 1.1 Struttura chimica degli omologhi della vitamina E.

Oltre ai tocoferoli e ai tocotrienoli, sono stati trovati in natura anche tocomonoenoli e tocodienoli contenenti rispettivamente un’insaturazione a singolo e due doppi legami. Per esempio, un tocomonoenolo con un singolo doppio legame al carbonio 11′, 2,5,7,8-tetrametil1-2-(4′,8′,12′-trimethyltrideca-11′-enyl)-6-chromanol, è stato isolato da oli di palma e crusca di riso.15 Da allora, diversi gruppi hanno rilevato tocomonoenoli in piante e alimenti vegetali, come l’α-tocomonoenolo nell’olio di palma,16-22 nell’olio di semi di zucca (Cucurbita pepo L.),23 e olio di girasole (Helianthus annuus),24 γ-tocomonoenolo nell’olio di semi di zucca,22,23 δ-tocomonoenolo nel kiwi (Actinidia chinensis),25 e β-, γ-, e δ-tocomonoenolo nelle foglie di Kalanchoe daigremontiana e Phaseolus coccineus.26 Un tocomonoenolo con un’insaturazione alla terminazione della catena isoprenoide è stato trovato anche nei tessuti del salmone.27 Inoltre, i tocodienoli con due doppi legami al carbonio 7′ e 11′ sono stati identificati nell’olio di palma.16,21

I tocoferoli contengono tre carboni chirali, uno a C2 nell’anello del cromanolo e due nella catena laterale a C4′ e C8′. L’α-tocoferolo naturale contiene carboni chirali nella conformazione R, 2R, 4′R e 8′R-α-tocoferolo. L’α-tocotrienolo ha un centro chirale a C2 nell’anello del cromanolo e i tocotrienoli naturali si presentano come isoforma R. D’altra parte, la sintesi chimica dell’α-tocoferolo produce una miscela equimolare di otto diversi stereoisomeri: RRR, SRR, RSR, RRS, RSS, SSR, SRS e SSS. L’α-tocoferolo sintetico è chiamato all-rac-α-tocoferolo. Una miscela equimolare di RRR-α-tocoferolo e SRR-α-tocoferolo è chiamata 2-ambo-α-tocoferolo. I nomi IUPAC di RRR-α-tocoferolo e RRR-α-tocotrienolo sono (2R)-2,5,7,8-tetrametil-2-croman-6-olo e (2R)-2,5,7,8-tetrametil-2–3,4-diidrocromen-6-olo, rispettivamente.

Forme di estere di tocoferolo e tocotrienoli, tra cui acetato, nicotinato, succinato e fosfato, sono stati preparati e la loro azione e le loro potenziali applicazioni sono state studiate. La vitamina E è facilmente ossidabile se sottoposta a calore, luce e condizioni alcaline, ma gli esteri sono meno suscettibili all’ossidazione e quindi più appropriati per applicazioni alimentari, cosmetiche e farmaceutiche rispetto alla forma libera. I coniugati di glicole polietilenico di tocoferoli e tocotrienoli hanno la capacità di formare micelle miscibili in acqua grazie alle proprietà anfifiliche e aumentano la biodisponibilità negli animali e negli esseri umani migliorandone la solubilità in acqua e l’assorbimento.28 È stato riportato che l’RRR-α-tocoferolo polietilenglicole 1000 succinato ha agito come una forma sicura ed efficace di vitamina E per invertire o prevenire la carenza di vitamina E durante la colestasi cronica infantile.29

1.3 Proprietà fisico-chimiche

I tocoferoli sono oli viscosi a temperatura ambiente, insolubili in acqua ma solubili in etanolo e solventi aprotic. La vitamina E è un olio viscoso da leggermente giallo ad ambrato, quasi inodore, chiaro, che si scurisce all’esposizione all’aria o alla luce per ossidazione. Le proprietà fisico-chimiche dell’α-tocoferolo, la forma più abbondante e attiva della vitamina E nell’uomo, sono riassunte nella tabella 1.1.30 Il punto di fusione del RRR-α-tocoferolo è di 3 °C. Le rotazioni ottiche dei tocoferoli sono molto piccole e dipendono dalla natura del solvente. Gli spettri di assorbimento ultravioletto dei tocoferoli e dei tocotrienoli in etanolo mostrano un massimo di assorbimento a 292-298 nm, mentre gli spettri infrarossi mostrano stretching OH (2,8 ± 3,0 µm) e CH (3,4 ± 3,5 µm) e una banda caratteristica a 8,6 µm. L’α-Tocoferolo è fluorescente con un massimo di emissione di circa 325 nm in una soluzione idrofoba. L’energia di dissociazione del legame O-H dell’α-tocoferolo è 77,1 kcal mol-1.31 I valori pKa per α-, β-, γ-, e δ-tocoferolo in una soluzione micellare sono stati riportati come 13,1, 12,8, 12,7, e 12,6 rispettivamente.32

Tabella 1.1Proprietà fisico-chimiche dell’α-tocoferolo

Nome IUPAC (2R)-2,5,7,8-Tetrametil-2–3,4-diidrocromo-6-olo
Formula molecolare C29H50O2
Peso molecolare 430.7 g mol-1
Descrizione fisica Dal giallo chiaro all’ambra, quasi inodore, chiaro, viscoso
Punto di fusione 3 °C
Punto di ebollizione 235 °C
Solubilità Insolubile in acqua (1.9 × 10-6 mg L-1 a 25 °C), solubile in etanolo
Densità 0,950 g cm-3 a 25 °C
Coefficiente di ripartizione log P = 12.2
Stabilità Instabile alla luce UV, alcalina e all’ossidazione
Costante di dissociazione pKa = 10.8
Massimo assorbimento UV 292 nm in etanolo
Fluorescenza Eccitazione 290-295 nm, emissione 320-335 nm
BDE (O-H)a 77.1 kcal mol-1
a Energia di dissociazione del legame.31

Il coefficiente di ripartizione dell’α-tocoferolo è 12,2, mentre quello dell’acido ascorbico è -1,85,30 mostrando i loro caratteri lipofili e idrofili, rispettivamente.

1.4 Fonti

Numerosi alimenti forniscono vitamina E. Semi e frutta sono tra le migliori fonti di vitamina E. Anche le verdure a foglia verde sono fonti importanti. Solo le piante e gli organismi fotosintetici sono in grado di sintetizzare la vitamina E.33,34 La sintesi è facilitata da enzimi per produrre tocoferoli stereospecifici: RRR-tocoferoli.35 I tocoferoli e i tocotrienoli possono essere estratti e purificati o concentrati da oli vegetali e altri materiali vegetali superiori. Gli integratori alimentari sono un’altra fonte di vitamina E. La maggior parte degli integratori di vitamina E contengono quantità sostanzialmente più elevate di vitamina E rispetto agli alimenti. La vitamina E negli integratori dietetici e negli alimenti fortificati è spesso esterificata per prolungare la sua durata di conservazione proteggendo le sue proprietà antiossidanti.

Il contenuto e la composizione dei tocoferoli e dei tocotrienoli negli oli naturali variano notevolmente tra le specie di piante e anche all’interno delle stesse specie. I tocoferoli sono ampiamente distribuiti nelle piante superiori, mentre i tocotrienoli sono presenti solo in alcuni tessuti non fotosintetici. Alcuni esempi dei contenuti negli oli commestibili naturali adottati da diversi rapporti36-41 sono mostrati nella tabella 1.2. L’α-tocoferolo è il principale tocoferolo negli oli di palma, oliva e girasole, mentre il contenuto di γ-tocoferolo in alcuni oli commestibili come gli oli di mais, colza e soia è superiore all’α-tocoferolo.

Tabella 1.2 I contenuti di tocoferoli (T) e tocotrienoli (T3) in oli commestibili rappresentativi. Adattato da rif. 36-41 a

Olio αT βT γT δT αT3 βT3 γT3 δT3
Corn 18-25 1 44-75 2-3 1 0 1-2 <1
Olive 11-17 <1 1 <1 <1 <1 <1 <1
Palm 6-42 <1 <1 <1 5-26 <1 11-36 3-8
Rapeseed 18-24 <1 37-51 <1 0 0 0 0
Crusca di riso 1-15 0-2 0-8 0-2 0-13 0-2 1-23 0-2
Fagioli di soia 9-12 1 61-69 23-26 0 0 0 0
Girasole 32-59 0-2 1-4 <1 <1 0 0
Germi di grano 151-192 31-65 0-52 <1 2-3 0-8 0-1 <1
a In mg per 100 g di olio. I componenti principali sono indicati in grassetto.

Le principali fonti di tocotrienoli sono palma, riso e annatto, il rapporto di tocoferolo-tocotrienolo in ogni essere 25 : 75, 50 : 50, e 0,1 : 99,9, rispettivamente.42 L’olio di palma contiene notevoli quantità di α-, γ- e δ-tocotrienoli. Il γ-Tocotrienolo è la principale isoforma di vitamina E nell’olio estratto dalla crusca di riso39,43 mentre il β-tocoferolo è una delle principali isoforme presenti nell’olio di germe di grano.36,37 È interessante notare che la frazione lipidica dei semi di annatto (Bixa orellana L.) contiene solo tocotrienoli, principalmente δ-tocotrienolo, ma nessun tocoferolo.44

1.5 Sintesi chimica

A causa delle ampie applicazioni nell’industria farmaceutica, alimentare e cosmetica, vengono prodotte circa 35 000 tonnellate di vitamina E all’anno in tutto il mondo.45 L’all-racemic-α-tocoferolo, all-rac-α-tocoferolo, una miscela equimolare di tutti gli otto stereoisomeri, è il prodotto più importante a livello industriale e viene preparato per sintesi totale o proviene da fonti naturali. Viene applicato principalmente come estere acetato. La sintesi industriale consiste in tre parti principali: la preparazione del 2,3,5-trimetilidrochinone, la produzione del componente della catena laterale e la reazione di condensazione.45

L’RRR-α-tocoferolo puro viene preparato chimicamente per semisintesi. Gli oli vegetali raffinati su larga scala e isolati con una combinazione di diversi metodi di separazione contengono miscele di RRR-tocoferoli, che vengono convertiti in RRR-α-tocoferolo mediante reazioni di permetilazione. Gli sforzi e le strategie per sintetizzare tocoferoli e tocotrienoli sono stati descritti in dettaglio.45

1.6 Analisi

I prodotti naturali contengono miscele di tocoferoli e tocotrienoli isomerici insieme a quantità minori di tocomonoenoli e tocodienoli. Sono metabolizzati e ossidati per produrre molti tipi di composti. I campioni biologici contengono miscele complicate di isoforme di vitamina E e dei loro metaboliti e prodotti di ossidazione. L’identificazione e la quantificazione delle isoforme della vitamina E e dei loro prodotti sono importanti per chiarire il loro ruolo e le loro funzioni. La preparazione del campione è la fase più lunga e importante dell’analisi, perché è la principale fonte di errori. Sono stati riportati molti metodi analitici tra cui quello colorimetrico, fluorometrico, gascromatografico (GC), cromatografico liquido ad alte prestazioni (HPLC),46 GC-MS,47 e HPLC-MS47,48 (vedi anche Capitolo 2). Per quanto riguarda i documenti pubblici per il metodo di determinazione quantitativa della vitamina E negli ingredienti farmaceutici attivi, la farmacopea statunitense e quella europea adottano il metodo GC, mentre la farmacopea giapponese adotta il metodo HPLC. Ognuno di questi metodi ha i suoi meriti e demeriti. Attualmente, i metodi HPLC sono quelli più ampiamente applicati.

Le condizioni HPLC per l’analisi della vitamina E sono state riassunte in diverse recensioni.46,47,49,50 La vitamina E e i prodotti sono ottenuti da prodotti naturali, matrici alimentari e campioni biologici mediante estrazione diretta, estrazione in fase solida e saponificazione. Occorre prestare attenzione ad evitare ossidazioni e decomposizioni artificiali durante la preparazione dei campioni e l’analisi. L’uso del rilevamento elettrochimico (amperometrico), fluorometrico (Ex. 290-295 nm, Em. 320-330 nm) o MS è molto più sensibile e specifico del rilevamento UV convenzionale. Il Tocol, 2-metil-2-(4,8,12-trimetiltridecil)-6-cromanolo, può essere il miglior composto da usare come standard interno perché le sue caratteristiche sono simili alla vitamina E. L’acetato di α-tocoferolo marcato con deuterio è comunemente usato come standard nelle analisi MS. Nella maggior parte delle analisi della vitamina E, viene utilizzata la ionizzazione chimica a pressione atmosferica (APCI) in modalità di ionizzazione positiva. Si può notare che la cromatografia a fluido supercritico che utilizza CO2 ed etanolo come fase mobile, NH2 come fase stazionaria e la spettrometria di massa per il rilevamento e la quantificazione degli omologhi della vitamina E è stata proposta come strategia analitica più “verde”.51,52

1.7 Funzioni e applicazioni

La vitamina E è un micronutriente fisiologicamente essenziale ed è stata applicata in vari campi tra cui la medicina, la farmaceutica, i cosmetici e gli alimenti. Si presume che la vitamina E abbia un ruolo importante nella promozione della salute e nella prevenzione e/o nel trattamento di alcune malattie e disturbi. La dose giornaliera raccomandata è di 15 mg (22,4 UI, unità internazionale) per gli adulti.

Molteplici funzioni della vitamina E sono state dimostrate o proposte, tra cui (1) antiossidante scavenging radicali liberi, in particolare i radicali perossili, e ossigeno singoletto, (2) stabilizzazione della membrana formando complessi con molecole destabilizzanti in modo da prevenire il disturbo dell’equilibrio anfipatico all’interno della struttura, (3) regolatore fisiologico dell’attività enzimatica, segnalazione cellulare, proliferazione cellulare ed espressione genica, che non è direttamente collegata all’azione antiossidante, (4) inibizione della coagulazione piastrinica, (5) prevenzione di malattie tra cui disturbi neurologici, malattie cardiovascolari, danni agli occhi e alla pelle legati all’età e infertilità, e (6) modificatore biocompatibile di biomateriali e dispositivi medici, per esempio nel polietilene ad alto peso molecolare usato nelle protesi dell’anca e del ginocchio. È stato sostenuto che i tocotrienoli possiedono ulteriori effetti positivi sulla salute oltre a quelli dei tocoferoli, tra cui, per esempio, l’induzione di risposte immunitarie e l’abbassamento dei livelli di colesterolo nel siero.53-55

Tra queste funzioni, il ruolo della vitamina E come antiossidante contro la perossidazione lipidica mediata dai radicali liberi è stato inequivocabilmente dimostrato e sembra che questa sia la più importante funzione fisiologica di questa vitamina. La vitamina E inibisce anche l’ossidazione dell’aria degli alimenti, degli oli e dei materiali industriali per prolungarne la durata. Il significato fisiologico di altre funzioni che non sono legate alla funzione antiossidante deve essere stabilito in uno studio futuro.

La vitamina E è ampiamente utilizzata come integratore alimentare, da sola o insieme ad altri micronutrienti come la vitamina C, per promuovere la salute e ridurre il rischio di o prevenire malattie che si presume derivino da una modifica ossidativa dannosa delle molecole biologiche. La vitamina E è usata per fortificare alcuni alimenti e bevande.

La carenza di vitamina E non è comune in quanto le diete tipiche sembrano fornire quantità sufficienti, anche se la malnutrizione e i disturbi genetici possono provocare una carenza di vitamina E. I bambini prematuri di peso molto basso alla nascita potrebbero essere carenti di vitamina E. Inoltre, le persone con disturbi di assorbimento dei grassi56 e disturbi ereditari in cui la proteina di trasferimento dell’α-tocoferolo del fegato (α-TTP) è difettosa o assente57 o ci sono livelli ridotti di selenoproteine58 hanno maggiori probabilità di diventare carenti di vitamina E e richiedono alte dosi di vitamina E supplementare.

Il ruolo potenziale della vitamina E contro la malattia parodontale,59 la steatoepatite non alcolica,60 e la sarcopenia61 ha ricevuto attenzione. Un insufficiente apporto di micronutrienti (vitamine e fosforo) era significativamente associato alla gravità della malattia parodontale.62 Una revisione sistematica ha mostrato un miglioramento significativo dei parametri parodontali grazie alla vitamina E e al licopene.63 La vitamina E può mitigare la disfunzione scheletrica associata all’età e migliorare la rigenerazione muscolare, attenuando così la sarcopenia.64

La vitamina E è anche usata per materiali biomedici. L’α-Tocoferolo è mescolato a una membrana da dialisi per la gestione clinica dei pazienti in emodialisi cronica per migliorare la stabilità e le funzioni.65 Il polietilene ad altissimo peso molecolare (UHMWPE) miscelato con la vitamina E è stato sviluppato come materiale da usare nelle protesi totali del ginocchio e dell’anca.66 L’α-Tocoferolo è accettato per migliorare la resistenza all’ossidazione mantenendo la resistenza all’usura e alla fatica.

La scarsa solubilità in acqua della vitamina E ha notevolmente limitato la sua applicazione. Le ricerche per migliorare l’incapsulamento e le formulazioni sia orali che topiche della vitamina E sono state ampiamente condotte e sono stati sviluppati vari sistemi di consegna della vitamina E per superare questo problema e migliorare la solubilità, la permeazione e la biodisponibilità. Liposomi,67 nanoemulsioni e nanoparticelle lipidiche68 sono alcuni esempi.69 L’estere tocoferilico del polietilenglicole e il fosfato tocoferilico sono solubili in acqua. Sono stati studiati anche i coniugati polietilenici dei tocotrienoli.28

I polifenoli alimentari come la quercetina vengono convertiti in derivati glucosidici e/o solfati, o nei loro derivati O-metilici, durante l’assorbimento nel corpo, e si presentano come questi metaboliti coniugati nel sangue circolante. La formazione dei metaboliti del tocoferolo come glucoside, solfato e derivati O-metilici in vivo non è stata riportata, ma l’α-tocoferolo glucoside è stato sintetizzato da 2-idrossimetil-2,5,7,8-tetrametilcroman-6-olo e maltosio per transglicosilazione con α-glucosidasi da Saccharomyces species.70 Il prodotto glicosilato, 2-(α-d-glucopiranosyl)methyl-2,5,7,8-tetramethylchroman-6-ol, è solubile in acqua e agisce come antiossidante radical scavenging.70,71 Il δ-Tocopherol glucoside è stato preparato e i suoi effetti durante la sua applicazione topica sulla pelle sono stati studiati.72

Una questione importante è se ogni isoforma della vitamina E eserciti o meno una sua funzione specifica che non è condivisa con altre isoforme. È stato sostenuto che il tocotrienolo esercita alcune funzioni che il tocoferolo non esercita, e che il tocoferolo interferisce con tali funzioni del tocotrienolo.42 Queste importanti questioni devono essere chiarite in studi futuri.

1.8 Stabilità

La vitamina E è stabile a temperatura ambiente, ma si ossida facilmente ad alta temperatura, sotto la luce o in un mezzo alcalino. La frittura è uno dei metodi più comuni di preparazione degli alimenti e durante il processo di frittura, di solito tra 160-190 °C, la vitamina E viene ossidata per dare complicate miscele di prodotti tra cui tocored (5,6-tocoferildione) e dimeri che si presume siano formati da una ricombinazione di radicali tocoferossilici. L’α-Tocoferolo è ossidato a radicale α-tocoferossile da ioni di metalli di transizione come ioni ferrici (Fe3+) e cuprici (Cu2+).

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