Bilateral Ear Swelling and Erythema after Chemotherapy: A Case Report of Ara-C Ears

Abstract

La citarabina è un antimetabolita comunemente usato per trattare i tumori maligni ematologici, soprattutto la leucemia mieloide acuta (AML), la leucemia linfoblastica acuta e il linfoma non-Hodgkin. Gli effetti avversi cutanei indotti dalla citarabina sono comuni, di solito si manifestano come eruzioni morbilliformi prevalentemente sul sito acrale, zona intertriginosa, e in misura minore su gomiti, ginocchia, collo e orecchie. La presentazione sulle orecchie è solitamente chiamata “orecchie Ara-C”, che è considerata un raro sottotipo di eritema acrale. Riportiamo una donna tailandese di 53 anni con AML che ha sviluppato eruzioni cutanee indotte dalla citarabina. Le lesioni sono iniziate sulle orecchie bilaterali simmetriche, sulle aree auricolari posteriori e sulla fronte, seguite dall’espansione al tronco e alle estremità. Le presentazioni cliniche e i risultati istopatologici erano compatibili con l’eritema tossico della chemioterapia. Dopo aver somministrato cetirizina 10 mg per via orale due volte al giorno e triamcinolone acetonide 0,1% in crema due volte al giorno, le lesioni sono gradualmente migliorate in 10 giorni. In particolare, sono stati somministrati altri due cicli di citarabina ad alte dosi senza alcuna recidiva.

© 2019 The Author(s). Published by S. Karger AG, Basel

Introduzione

La citarabina o citosina arabinoside, nota anche come Ara-C, è un antagonista pirimidinico utilizzato per il trattamento dei tumori maligni ematologici, tra cui la leucemia mieloide acuta (AML), la leucemia linfoblastica e il linfoma non-Hodgkin . È un agente antineoplastico antimetabolita che inibisce la fase S del ciclo cellulare durante la sintesi del DNA. La maggior parte degli effetti avversi cutanei indotti dalla citarabina sono reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato che si verificano 1-2 settimane dopo la somministrazione del farmaco. Le reazioni cutanee comuni includono eruzioni morbilliformi ed eritema tossico – che si manifesta come chiazze eritematose dolorose o placche edematose sul sito acrale, zona intertriginosa, e meno frequentemente sul gomito, ginocchia, collo e orecchie. La presentazione che coinvolge i padiglioni auricolari è comunemente indicata come “orecchie di Ara-C”, che è classificata come un raro sottotipo di eritema acrale. Non c’è una prova chiara se questa è una reazione avversa cutanea dose-dipendente o meno, dal momento che la reazione è stata riportata nei pazienti trattati con basse e alte dosi di Ara-C. La maggior parte è guarita spontaneamente senza richiedere un trattamento. Inoltre, le complicazioni sono riportate raramente e la ri-sollecitazione è sicura. Pertanto, la diagnosi definitiva è essenziale per evitare l’interruzione della chemioterapia. Segnaliamo un paziente con AML che presenta le orecchie di Ara-C dopo la prima esposizione e che in seguito raggiunge una malattia stabile alla ri-sfida senza alcuna recidiva.

Relazione del caso

Una donna tailandese di 53 anni ha presentato una significativa perdita di peso ed ecchimosi. L’emocromo completo ha mostrato bicytopenia con presenza di promielociti e mieloblasti. La valutazione del midollo osseo ha rivelato il 30% di cellule blastiche che erano positive per il CD34. In seguito le è stata diagnosticata una LAM con mutazioni bialleliche del gene CCAAT/enhancer binding protein α (CEBPA). La chemioterapia di induzione, composta da citarabina 160 mg al giorno (100 mg/m2/dose, giorni 1-7) e idarubicina 19 mg al giorno (12 mg/m2/dose, giorni 1-3) è stata somministrata. Il 6° giorno di somministrazione della chemioterapia, ha sviluppato eruzioni cutanee pruriginose e non squamose sulla fronte, su entrambe le orecchie e sulle aree auricolari posteriori. Le lesioni sono progredite gradualmente in altre regioni del corpo (es, tronco, braccia, gambe) senza coinvolgimento delle mucose o palmoplantare (Fig. 1).

L’esame dermatologico ha mostrato papule eritematose multiple pruriginose e parzialmente scure, che coalescono in placche e petecchie sulla fronte, su entrambe le orecchie e sulla zona auricolare posteriore (Fig. 1). Lesioni simili sono state osservate sul tronco e sulle estremità. I restanti esami erano irrilevanti.

I risultati istopatologici hanno rivelato un’infiltrazione cellulare superficiale perivascolare e perifollicolare e l’assenza di infiltrazione perieccrina, un’alterazione vacuolare dello strato cellulare basale e cheratinociti necrotici sparsi nell’epidermide. L’infiltrazione cellulare infiammatoria era composta principalmente da linfociti, con pochi eosinofili, e rari cheratinociti necrotici sparsi (Fig. 2). Questi risultati erano coerenti con la diagnosi di eritema tossico da chemioterapia.

In seguito alla diagnosi, è stata trattata con cetirizina 10 mg per via orale due volte al giorno e applicazione di crema al triamcinolone acetonide 0,1% due volte al giorno. Al 10° giorno di follow-up, le lesioni sono gradualmente migliorate. Le eruzioni cutanee si sono risolte con macchie eritemato-brunastre post-infiammatorie (Fig. 3). Al follow-up di 1 mese, tutte le lesioni erano completamente risolte senza formazione di cicatrici. Il paziente è stato poi trattato con citarabina ad alte dosi di 3 g al giorno (2 g/m2/dose) per altri due cicli senza alcuna ricomparsa di reazioni avverse cutanee.

Discussione

Segnaliamo un raro caso di presentazione di orecchie Ara-C, che è una variante di eritema tossico della chemioterapia. La paziente ha sviluppato eruzioni cutanee pruriginose e non squamose sulla fronte, su entrambe le orecchie e sulle aree auricolari posteriori dopo la somministrazione di citarabina. I dati clinici completi, compresa la morfologia caratteristica, la distribuzione e la cronologia dell’esposizione alla droga hanno confermato la diagnosi. L’eritema tossico della chemioterapia, comprese le orecchie Ara-C, appare comunemente da 2 giorni a 3 settimane dopo la somministrazione di agenti chemioterapici. Pertanto, la citarabina è considerata il farmaco più probabile responsabile di queste eruzioni cutanee, poiché è evidente una relazione temporale tra le caratteristiche cliniche e la somministrazione di farmaci specifici. Inoltre, le eruzioni sono notevolmente scomparse, il decimo giorno, dopo che questo farmaco colpevole non era più stato somministrato. I risultati istopatologici hanno escluso altre possibili cause – vasculite leucocitoclastica, sindrome di Sweet, leucemia cutis, o infezione diffusa. Le caratteristiche istopatologiche dell’eritema tossico indotto da citarabina rivelano comunemente infiltrati linfocitari radi, spongiosi, stravaso di globuli rossi e dismaturazione. Ruben et al. hanno riferito che la dermatite spongiotica è stata trovata nel 33%, seguita da dermatite perivascolare, dermatite neutrofila rada, e vescicolazione subepidermica con necrosi epidermica. Poiché i risultati istopatologici erano aspecifici, la diagnosi di eritema tossico della chemioterapia secondaria alla citarabina rimane quindi in gran parte una diagnosi clinica.

La citarabina è un analogo sintetico della nucleoside citidina, che viene utilizzato da solo o in combinazione con altri farmaci antineoplastici per trattare i tumori maligni ematologici, soprattutto la LAM e la leucemia linfoblastica acuta. Anche se è uno dei farmaci più efficaci per il trattamento della AML, le reazioni avverse sistemiche tra cui mielosoppressione, complicazioni del sistema nervoso centrale, disfunzione epatica, nausea, vomito e tromboflebite si verificano frequentemente. Inoltre, sono stati riportati diversi eventi avversi cutanei da citarabina – in particolare ad alte dosi – che vanno dal 39 al 55% dei pazienti. Le presentazioni cutanee più comuni includono l’eruzione morbilliforme e l’eritema tossico della chemioterapia, che comprende l’eritema acrale (noto anche come eritrodesia palmare-plantare), anomalie eccrine (ad esempio, idradenite eccrina neutrofila e siringometaplasia squamosa eccrina), e cheratosi seborroica infiammatoria. Le manifestazioni cutanee variabili della tossicità cutanea indotta dalla citarabina possono essere attribuite a polimorfismi nei geni coinvolti nel metabolismo del farmaco.

La chiara patogenesi delle reazioni avverse dermatologiche non è stata ben stabilita; tuttavia, esse possono essere associate a danni cellulari dell’epidermide, delle ghiandole sudoripare eccrine e dei dotti per effetto tossico diretto dell’agente chemioterapico. Inoltre, la reazione di ipersensibilità è uno dei meccanismi plausibili che potrebbero essere attribuiti alle tossicità cutanee della citarabina. I siti più colpiti sono le aree acrali e intertriginose, che sono legate all’alta densità di ghiandole eccrine e alla sudorazione. Grille et al. hanno rivelato che su 46 pazienti AML trattati con citarabina, le reazioni avverse cutanee si sono verificate nel 39% di questi individui. La distribuzione era diffusa (52%), localizzata alle aree acrali (39,3%) e flessorie (8,7%). Le reazioni sono state osservate da 2 a 8 giorni dopo la chemioterapia.

Le ghiandole eccrine non si trovano solo nei siti acrali ma anche alla fronte, alle orecchie, ai gomiti e alle ginocchia – nonostante la minore densità. Questo potrebbe spiegare l’insolita distribuzione del rash nel nostro paziente, che si è presentato con lesioni sulla fronte e sulle orecchie bilaterali, diffondendosi poi al tronco con risparmio palmoplantare. Ruben et al. e Krulder et al. hanno anche riportato questo coinvolgimento delle orecchie come una condizione relativamente rara. Nonostante gli studi riportati, la sua fisiopatologia è poco compresa fino ad oggi. Ulteriori studi dovranno essere intrapresi per svelare questo particolare meccanismo. Le lesioni cutanee del nostro paziente si sono sviluppate il giorno 6 dopo la prima somministrazione della chemioterapia. Questo è coerente con lo studio precedente, riportato da Ruben et al. , che ha rivelato che le lesioni sono state documentate in media 8,6 giorni dopo la prima esposizione alla citarabina. Le reazioni cutanee si sono sviluppate senza predilezione di età o sesso. Nonostante ciò, l’eruzione cutanea si verifica più frequentemente con il regime ad alte dosi. È interessante notare che i pazienti che hanno presentato un esantema dopo il primo ciclo hanno avuto una recidiva dopo l’esposizione ripetuta alla citarabina solo del 27-33.3%. Allo stesso modo, il nostro paziente non ha presentato alcuna eruzione cutanea dopo l’esposizione successiva. Così, il nostro rapporto conferma i risultati dello studio precedente e rafforza che l’interruzione del farmaco o la riduzione della dose non è necessaria, e il re-challenge è sicuro.

Per il nostro paziente, tutte le eruzioni cutanee sono migliorate entro 10 giorni e completamente risolto in 30 giorni. Allo stesso modo, Ruben et al. hanno rivelato che il tempo medio di clearance e desquamazione è di 15 giorni e la risoluzione completa è stata osservata entro 30 giorni. Inoltre, è stato possibile risparmiare test e/o trattamenti estesi. Solo il trattamento sintomatico con compressione del freddo, analgesici e antistaminici orali è richiesto per casi particolari. La maggior parte delle eruzioni si risolvono senza sequele.

Conclusione

Segnaliamo un paziente AML con reazione avversa cutanea indotta da citarabina che ha cominciato alla fronte e alle orecchie bilaterali prima di diffondersi al tronco e alle estremità con risparmio acrale. Solo una minoranza di pazienti sperimenta la ricorrenza di questa reazione cutanea avversa dopo la ri-esposizione. A causa della natura benigna e auto-limitata, la diminuzione o la sospensione della dose non è necessaria per i pazienti con malattia limitata alla pelle.

Dichiarazione etica

Gli autori non hanno conflitti etici da rivelare. La paziente ha dato il consenso informato scritto per pubblicare il suo caso.

Dichiarazione di divulgazione

Gli autori non hanno conflitti di interesse da rivelare. P.J. ha raccolto i dati e ha scritto la bozza iniziale del manoscritto. E K.C. ha valutato, rivisto il manoscritto e agito come autore corrispondente. Tutti gli autori hanno fornito un feedback critico e hanno contribuito alla versione finale del manoscritto.

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