Balancing Benefits and Risks of Antibiotic Use

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Le linee guida per l’uso degli antibiotici sono tra quegli enigmi di salute pubblica con la posta in gioco più alta nella medicina moderna. Gli antibiotici rimangono la nostra principale risposta terapeutica alle malattie batteriche potenzialmente fatali, prevenendo milioni di morti ogni anno, e ci sono prove emergenti per i benefici della somministrazione preventiva di antibiotici. Per esempio, l’uso preventivo dell’azitromicina in bambini sani in regioni con un alto tasso di mortalità infantile può aumentare la sopravvivenza ben oltre la capacità della maggior parte degli altri interventi mirati. Al contrario, ci sono prove convincenti che l’uso di antibiotici porta a una maggiore prevalenza di resistenza agli antibiotici nella comunità, a una proporzione crescente di infezioni multi-farmaco-resistenti che non sono più curabili, e alla fine a una riduzione del nostro arsenale antimicrobico. L’uso appropriato degli antibiotici è quindi un compromesso tra le migliori pratiche mediche per migliorare i risultati dei pazienti e le più ampie implicazioni di salute pubblica dell’uso degli antibiotici a livello comunitario. Bilanciare questo compromesso è particolarmente impegnativo nei casi in cui un aumento sostanziale dell’uso di antibiotici nella comunità offre benefici per la salute un po’ marginali, come nel caso del trattamento immediato dell’otite media rispetto a una strategia di prescrizione “reattiva” attivata solo dal peggioramento dei sintomi. Proporre una soluzione basata sull’evidenza a questo problema richiede la comprensione e la quantificazione dei meccanismi alla base della trasmissione del trasporto batterico e le pressioni di selezione che governano l’introduzione e il mantenimento dei ceppi non suscettibili.

Per chiarire questi meccanismi, Lewnard et al, in questo numero di The Journal of Infectious Diseases, hanno studiato l’effetto a livello individuale della prescrizione antibiotica sul trasporto di pneumococchi non suscettibili alla penicillina. In un’analisi secondaria di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, gli autori hanno studiato gli effetti della somministrazione immediata rispetto a quella reattiva della terapia con amoxicillina-clavulanato ai bambini che frequentano le cure primarie per l’otite media acuta, in un periodo di follow-up di 2 mesi. Poiché l’otite media è il motivo principale per la prescrizione di antibiotici nei bambini in ambienti ad alto reddito e contribuisce sostanzialmente all’uso complessivo di antibiotici, la comprensione sia dell’impatto clinico che della pressione selettiva della prescrizione di antibiotici per l’otite media è una parte fondamentale nell’ottimizzazione delle strategie di prescrizione di antibiotici.

Questa rianalisi mostra una chiara evidenza che una strategia di prescrizione immediata dopo la diagnosi conferisce un vantaggio di fitness sui ceppi non suscettibili: il trattamento a base di amoxicillina-clavulanato riduce sostanzialmente la prevalenza di trasporto di pneumococchi sensibili alla penicillina ma quella di non loro controparti non suscettibili. Il più grande effetto, una riduzione dell’88% nel trasporto di ceppi suscettibili rispetto al braccio placebo, è stato visto alla prima visita di follow-up, che era una settimana dopo l’iscrizione e la fine del corso del trattamento. Inoltre, 2 mesi dopo l’arruolamento, la prevalenza del trasporto di pneumococco sensibile alla penicillina nel braccio di trattamento era rimbalzata, ma ad un livello molto più basso di quello che era stato prima del trattamento (52% vs 30%) e ad un livello leggermente inferiore rispetto al braccio di controllo (41% vs 30%). Inoltre, lo studio fornisce la prova che questo vantaggio di fitness è conferito da due meccanismi. In primo luogo, il trattamento elimina preferenzialmente i ceppi suscettibili residenti dal rinofaringe (7% vs 61% di prevalenza di trasporto immediatamente dopo il trattamento), con una minore prevalenza di trasporto di ceppi sensibili alla penicillina osservata sette settimane dopo la fine del trattamento (35% vs 64%). In secondo luogo, il trattamento può bloccare attivamente la ricolonizzazione da parte di ceppi suscettibili (2% vs 9% di prevalenza alla fine del trattamento nei partecipanti non colonizzati al momento dell’arruolamento) – probabilmente anche durante i giorni, o le settimane, dopo che il corso è completo (2% vs 12% di prevalenza di trasporto una settimana dopo la fine del trattamento). Questi due meccanismi si traducono in una nicchia liberata nel braccio di trattamento, ripulita dai ceppi suscettibili.

Ci si aspetterebbe che nei pazienti trattati, la nicchia liberata sarebbe riempita, in parte, da pneumococchi non suscettibili alla penicillina, ma non ci sono state prove per questo. Mentre questo risultato è in qualche modo rassicurante, è importante notare che lo studio è stato alimentato solo per rilevare approssimativamente un raddoppio della prevalenza di trasporto pneumococco penicillina-non suscettibile. Per confronto, uno studio osservazionale prospettico in Malawi ha rilevato un aumento di circa il 20% nella prevalenza di pneumococchi non sensibili al cotrimoxazolo nelle settimane successive al trattamento. Tuttavia, la somministrazione di massa di azitromicina in uno studio randomizzato a grappolo ha portato a quasi un aumento di 5 volte nel trasporto di pneumococchi resistenti all’azitromicina, rispetto ai cluster di controllo, suggerendo una probabile relazione non lineare tra gli effetti a livello individuale e a livello di popolazione della resistenza antimicrobica.

La rianalisi di Lewnard et al evidenzia elegantemente le complesse dinamiche tra trasporto e trattamento che sono alla base della relazione lineare ingannevolmente semplice tra uso di antibiotici e resistenza tra batteri commensali e combinazioni di farmaci che è stata riportata in tutta Europa. Le dinamiche esplicite dell’aumento dell’uso antimicrobico e del successivo aumento della resistenza sono poco comprese, ma sono probabilmente governate da una combinazione altamente non lineare di fattori, con la competizione tra ceppi suscettibili e non suscettibili come meccanismo di bilanciamento al suo centro. Questa lacuna nella nostra conoscenza implica che, ad oggi, rimane impossibile quantificare adeguatamente il trade-off tra i benefici di una specifica raccomandazione d’uso degli antibiotici e le sue implicazioni per l’aumento della resistenza e le perdite sanitarie associate. In particolare, valutare i livelli di resistenza della popolazione può essere complicato sia da un effetto ritardato dei cambiamenti nei tassi di prescrizione sia dall’incertezza associata alla deduzione degli effetti a livello di popolazione dalle osservazioni a livello individuale. Anche se non abbiamo ancora una comprensione intuitiva e meccanicistica di questa relazione tra uso di antibiotici e resistenza, è chiaro che risultati come quelli dello studio di Lewnard et al saranno essenziali per parametrizzare empiricamente le pressioni selettive sulla trasmissione dello pneumococco. Incoraggiante, i modelli di trasmissione di patogeni resistenti hanno abitualmente fatto affidamento sulla calibrazione del loro output utilizzando i 2 vantaggi di fitness segnalati da Lewnard et al , e, quindi, questo studio contribuirà a equipaggiare meglio i futuri sforzi che mirano a quantificare l’impatto della concorrenza sui livelli di resistenza osservati.

In definitiva, dobbiamo lavorare verso una comprensione meccanicistica della trasmissione della resistenza se il nostro obiettivo è quello di informare il processo decisionale di salute pubblica per le linee guida di uso di antibiotici. Con un lavoro simile su altri batteri e combinazioni di trattamento, costruiremo una comprensione completa dell’acquisizione e della trasmissione della resistenza attraverso i patogeni. Infine, prevediamo che le prove rafforzate delle relazioni tra uso di antibiotici e resistenza dai paesi al di fuori dell’Europa, specialmente quelli con tassi più alti di uso di antibiotici, guideranno e corroboreranno la nostra comprensione meccanicistica dell’evoluzione dei ceppi resistenti agli antibiotici.

Note

Sostegno finanziario. Questo lavoro è stato sostenuto da una Sir Henry Dale Fellowship finanziata congiuntamente dal Wellcome Trust e dalla Royal Society (sovvenzione 208812/Z/17/Z a S. F.) e dal National Institute for Health Research Health Protection Research Unit in Immunisation, London School of Hygiene and Tropical Medicine (a K. A.).

Conflitti di interesse potenziali. Entrambi gli autori: Nessun conflitto riportato. Entrambi gli autori hanno presentato il modulo ICMJE per la divulgazione di potenziali conflitti di interesse. I conflitti che i redattori considerano rilevanti per il contenuto del manoscritto sono stati rivelati.