Atropina più difenossilato

LOPERAMIDE

I consumatori possono acquistare un’ampia varietà di agenti per calmare la diarrea tra cui, attapulgite, policarbophil, subsalicilato di bismuto, caolino e pectina, loperamide, e difenossilato più atropina. Il difenossilato più atropina ha una reputazione ben fondata per aver causato gravi avvelenamenti in pazienti pediatrici, ma non è ancora disponibile da banco in molti paesi, compresi gli Stati Uniti (vedi capitolo 9).

La loperamide, un antidiarroico da banco, è disponibile in tutto il mondo ed è venduto con vari nomi commerciali, ad esempio Imodium®, Lopemid®, Loperin®, Loperyl®, ecc. È disponibile in capsule da 2 mg, capsule da 2 mg e come liquido al gusto di ciliegia (1 mg/5 ml). La loperamide è attualmente indicata negli Stati Uniti per il controllo dei sintomi associati alla diarrea acuta non specifica, tuttavia, è stata anche utilizzata per il controllo dei sintomi durante la diarrea cronica secondaria a malattie infiammatorie intestinali e alla chirurgia gastrica.

La loperamide ha una serie di vantaggi rispetto agli antidiarroici convenzionali. Studi clinici controllati negli adulti hanno dimostrato che la loperamide ha un’insorgenza più rapida dell’effetto, una durata d’azione più lunga e un controllo delle feci superiore rispetto a difenossilato, attupulgite, subsalicilato di bismuto, clioquinolo e caolino. Anche se la loperamide è 2-3 volte più potente del difenossilato su una base di milligrammo per milligrammo, non ha evidenti effetti oppioidi sul sistema nervoso centrale nei pazienti adulti, e di conseguenza ha un minore potenziale di abuso psicologico rispetto al difenossilato. La loperamide produce raramente effetti collaterali e quelli che si verificano sono di solito minori (eruzioni cutanee, disturbi gastrointestinali che possono essere stati causati dalla condizione preesistente). Infine, molti pazienti preferiscono la loperamide perché può essere presa in dosi una o due volte al giorno ed è convenientemente confezionata.

La loperamide è un congenere della meperidina. Agisce aumentando la contrazione del muscolo circolare del digiuno attraverso i recettori oppioidi inibendo così l’attività peristaltica. Può anche avere attività antisecretoria e può interagire direttamente con i nervi colinergici e non colinergici che rivestono la parete gastrointestinale.

La dose raccomandata per gli adulti è 4 mg seguita da 2 mg dopo ogni feci non formate, per non superare 16 mg al giorno. I regimi di dosaggio approvati nella popolazione pediatrica sono variati da paese a paese. Negli Stati Uniti la loperamide non è raccomandata nei bambini di età inferiore ai due anni, mentre nel Regno Unito non è approvata per l’uso nei bambini di età inferiore ai 4 anni. Nei paesi in via di sviluppo il limite di età inferiore è ridotto a un anno. Tipicamente, i pazienti pediatrici sono dosati nel range di 0,08-0,24 mg/kg/giorno divisi in due o tre dosi.

In dosi terapeutiche è probabile che solo una piccola parte di loperamide sia assorbita sistemicamente. Studi di radiomarcatura nei ratti mostrano che la maggior parte del farmaco si lega al lume intestinale (85%), presumibilmente ai recettori degli oppioidi. Negli esseri umani, i livelli plasmatici di picco si verificano a quattro ore dopo l’ingestione e rappresentano solo lo 0,3% della dose somministrata. La piccola quantità di farmaco che viene assorbita è quasi completamente legata alle proteine plasmatiche (97%). Inoltre, c’è un significativo metabolismo di primo passaggio del farmaco libero in un coniugato glucuronide. La maggior parte del farmaco eliminato viene recuperato nelle feci (40%) e nelle urine (10%). L’emivita di eliminazione varia da 7-15 ore. Durante un sovradosaggio di loperamide è probabile che la fase di assorbimento sia prolungata a causa della diminuzione dell’attività peristaltica.

Anche se la loperamide è stata usata con successo nella popolazione pediatrica, ci sono sempre più prove a sostegno della maggiore suscettibilità alla tossicità della loperamide nei bambini sotto i tre anni di età. Avvelenamenti da loperamide sono stati notati dopo l’uso sia acuto che cronico del farmaco.

Ci sono stati almeno nove rapporti nella letteratura medica di avvelenamento pediatrico da loperamide che ha coinvolto una popolazione totale di trenta bambini. Tutti i casi hanno coinvolto bambini sotto i quattro anni di età. Due terzi degli avvelenamenti sono risultati dall’abuso terapeutico della loperamide da banco da parte dei genitori, soprattutto nei paesi in via di sviluppo. Il resto degli avvelenamenti è derivato dalla prescrizione di loperamide.

L’avvelenamento pediatrico da loperamide è risultato da un dosaggio sia acuto che cronico. Una singola dose di 0,045 mg/kg di loperamide ha prodotto un ileo paralitico in un bambino di un anno che è durato sette giorni. A una donna di 15 mesi è stata data una singola dose di 0,125 mg/kg di loperamide per il trattamento della diarrea secondaria allo stress da ustioni sul 35% del corpo. E’ crollata, è diventata bradicardica, pallida e non reattiva entro 50 minuti dalla somministrazione della dose. La paziente è stata rianimata e le è stato somministrato naloxone e ha recuperato nelle 24 ore successive. L’ipoalbuminemia, la funzione epatica leggermente compromessa e i danni precedenti alla parete intestinale possono aver aumentato la biodisponibilità della loperamide in questo paziente. In un altro paziente di 4 mesi senza queste condizioni mediche precedenti, una singola dose di 2 mg/kg ha prodotto coma, bradipnea, miosi, rigidità muscolare e colore cinereo diverse ore dopo la somministrazione della dose. Questo paziente è stato anche trattato con dosi multiple di naloxone e ha recuperato nelle 24 ore successive.

Tossicità significativa è stata anche associata alla somministrazione cronica di loperamide in bambini sotto i quattro anni di età. Il più delle volte i pazienti hanno sviluppato depressione del sistema nervoso centrale, bradipnea, miosi quando venivano somministrate dosi di 0,2 mg/kg/giorno o superiori. Di solito il farmaco veniva somministrato ogni quattro-otto ore per il trattamento della diarrea del bambino in pazienti senza precedenti di compromissione del fegato. I pazienti diventavano progressivamente più ottusi alla seconda e terza dose e si riprendevano gradualmente con le cure di supporto nei 3 o 4 giorni successivi. La più piccola dose cronica per produrre una tossicità notevole era di 0,1-0,12 m/kg/giorno. In questa serie un bambino di 23 mesi e due di 34 mesi hanno sviluppato irritabilità, sonnolenza, cambiamenti di personalità e “comportamento inaccettabile” nei giorni 3-5 della terapia. I sintomi sono diminuiti entro 48 ore dalla sospensione della loperamide. La più grande dose tollerata ha coinvolto un bambino con sindrome dell’intestino corto che è stato gradualmente aumentato da 6 mg/giorno di loperamide a 6 settimane di età a 18 mg/giorno a 4 mesi di età. Al paziente sono stati somministrati 18 mg/giorno (4 mg/kg/giorno) per una settimana quando ha sviluppato una scarsa perfusione periferica, miosi, ipotermia e ha subito una convulsione generalizzata. La morte di sei bambini pakistani è stata attribuita all’abuso terapeutico della loperamide da parte del pubblico. Questa è la più grande serie riportata fino ad oggi e comprende 19 bambini di età compresa tra 1,5 mesi e 6,5 mesi più un bambino di 2 anni. Tutti i pazienti hanno presentato con distensione addominale e ileo paralitico e sono stati dosati con 0.4-2 mg/giorno. La malnutrizione può aver aumentato la suscettibilità alla tossicità della loperamide in questa popolazione aumentando la biodisponibilità del farmaco.

C’è stata solo una relazione di overdose da loperamide negli adulti ed è improbabile che la loperamide abbia giocato un ruolo significativo nel decorso clinico di questo paziente. Il caso ha coinvolto una donna di 28 anni che ha ingerito 20 mg di loperamide, 3800 mg di acetato di flecainide, 50 mg di diazepam e 100 g di etanolo. Ha sviluppato una tachicardia ventricolare polimorfa circa due ore dopo l’ingestione. Aveva intervalli di tempo elettrocardiografici prolungati che sono diminuiti con la normalizzazione delle concentrazioni sieriche di flecainide.

Da questi rapporti sembrerebbe che la loperamide può produrre una tossicità significativa (depressione respiratoria) in dosi singole a partire da 0.1 mg/kg e in dosi croniche di 0,1 mg/kg/giorno o superiori in bambini di età inferiore a quattro anni.

L’avvelenamento da loperamide dovrebbe essere sospettato in qualsiasi paziente che presenta miosi, depressione del sistema nervoso centrale compresa la bradipnea, e/o ileo paralitico. Le analisi del siero e delle urine per la loperamide non sono facilmente disponibili, quindi la diagnosi dipende solitamente dall’impressione clinica, dall’anamnesi e dall’inversione dei sintomi con il naloxone.

Il trattamento dell’avvelenamento da loperamide consiste inizialmente nella stabilizzazione dei segni vitali del paziente. Questo può essere realizzato fornendo assistenza respiratoria o invertendo la depressione respiratoria usando il naloxone (bambini: 0,01-0,1 mg/kg iv; adulti: 0,4-1 mg iv). Poiché la loperamide ha una durata d’azione più lunga del naloxone, può essere necessario un dosaggio intermittente. Le infusioni continue di naloxone non sono state usate con overdose di loperamide ma sarebbero degne di considerazione. Gli antagonisti degli oppioidi ad azione più lunga come il nalmefene possono anche essere utili una volta che c’è più esperienza con loro e diventano disponibili.

Una volta che il paziente è stabilizzato devono essere somministrate singole dosi di carbone attivo per prevenire un ulteriore assorbimento della loperamide. In grandi ingestioni recenti può essere indicato anche il lavaggio con un tubo orogastrico di grande diametro. Piccole ingestioni recenti (0,05 mg/kg) possono essere gestite a casa con sciroppo di ipecac e un attento follow-up. Gli sforzi per migliorare l’eliminazione della loperamide tramite tecniche invasive come la dialisi, l’emoperfusione e la diuresi forzata non saranno utili poiché la maggior parte del farmaco che viene assorbito è altamente legato alle proteine. Il miglioramento della loperamide attraverso strategie non invasive (carbone a dosi multiple) non è raccomandato, poiché non vi è alcuna prova che la loperamide sia riciclata per via enteroepatica o enteroenterica nell’uomo e perché è molto probabile che dosi multiple di carbone in questo contesto possano causare impattazione.