Associazione delle sulfoniluree con gravi effetti avversi

Gli effetti avversi delle sulfoniluree possono significare che dopo quasi 50 anni, l’era delle sulfoniluree sta per finire.

Le sulfoniluree sono state ampiamente utilizzate nella pratica clinica per il trattamento del diabete di tipo 2 per quasi 50 anni. Con molti nuovi farmaci ora disponibili, le sulfoniluree rimangono i farmaci antidiabetici più comuni che i medici prescrivono prontamente in aggiunta o dopo il fallimento della terapia di prima linea con la metformina. L’accessibilità economica e la maggiore efficacia nell’abbassare il glucosio sono possibili vantaggi che spiegano perché questa classe di farmaci è frequentemente utilizzata nella pratica. Tuttavia, sono state sollevate preoccupazioni sul perché le sulfoniluree non dovrebbero essere usate come terapia di prima linea, e dovrebbero essere evitate in uso con la metformina, a causa delle preoccupazioni riguardanti il rischio cardiovascolare e ipoglicemico grave.

La sicurezza a lungo termine di questa classe pone molte domande per i medici praticanti.

Le sulfoniluree sono classificate in due generazioni: prima generazione e seconda generazione. Attualmente sono utilizzate le sulfoniluree di seconda generazione (Glyburide, Glipizide, Glimepiride, Glicazide), mentre le sulfoniluree di prima generazione non sono più utilizzate (Tolbutamide, Chlorpropamide, Tolazamide) a causa di gravi episodi di ipoglicemia. Questa classe di farmaci è tipicamente utilizzata per i pazienti con diabete di tipo 2 dove il costo è un problema importante, i pazienti che non sono in sovrappeso, e per i quali la metformina è controindicata, non ben tollerata, o non è riuscita a soddisfare gli obiettivi glicemici. Gli effetti avversi più comuni delle sulfoniluree sono ipoglicemia, aumento di peso e rischio di eventi cardiovascolari. I medici inizialmente prescrivono dosi più basse di sulfoniluree per prevenire i rischi di ipoglicemia. Sfortunatamente, in alcuni pazienti che assumono sulfoniluree, gli effetti avversi possono superare i benefici.

Gli effetti avversi delle sulfoniluree sono abbastanza gravi ed evidenti da indurre i medici ad evitare l’uso? Sono stati fatti diversi studi nel corso degli anni, valutando l’uso delle sulfoniluree che causano ipoglicemia. In uno studio del Regno Unito, il Clinical Practice Research Datalink si è collegato alle Hospital Episode Statistics e ai database dell’Office for National Statistics per valutare se l’aggiunta o il passaggio alle sulfoniluree è legato a gravi ipoglicemie pur rimanendo su metformina come monoterapia in pazienti con diabete di tipo 2. Un totale di 25.699 hanno aggiunto o sono passati alle sulfoniluree durante lo studio. Al follow-up medio di 1,1 anni, le sulfoniluree hanno mostrato un aumento dell’ipoglicemia. I dati hanno portato a un tasso di incidenza di 5,5 vs. 0,7 per 1000 anni-persona, l’hazard ratio di 7,60, e l’intervallo di confidenza al 95% da 4,64 a 12,44, che ha concluso un rischio maggiore di pazienti che sperimentano l’ipoglicemia.

Anche i rischi cardiovascolari sono stati associati all’uso di sulfoniluree. Il meccanismo dietro questa logica si collega al legame dei farmaci al recettore SUR-1 sulle cellule beta pancreatiche che porta alla chiusura dei canali KATP, che in cambio aumenta il calcio intracellulare. Le teorie hanno concluso che il legame delle sulfoniluree ai canali KATP nei cardiomiociti influenza il precondizionamento ischemico, che può portare all’infarto miocardico. Uno studio statunitense ha esaminato gli effetti cardiovascolari di tutti i principali farmaci antidiabetici di seconda linea in pazienti con diabete di tipo 2 che non avevano un adeguato controllo glicemico o non potevano tollerare la metformina. I pazienti avevano piani assicurativi commerciali o Medicare Advantage. Il 47,6% dei 132.737 partecipanti ha compilato prescrizioni per sulfoniluree. Si stanno confrontando tutti i farmaci antidiabetici di seconda linea di terapia con gli inibitori DPP-4 a causa degli studi dimostrati di neutralità negli eventi cardiovascolari. I risultati hanno indicato che i rischi di eventi cardiovascolari erano molto più alti nelle sulfoniluree rispetto agli inibitori DPP-4.

Le attuali linee guida ADA 2019 conservano l’uso delle sulfoniluree come terapia di ultima linea se tutte le altre classi di farmaci antidiabetici falliscono o se l’HbA1C è sopra l’obiettivo target, a meno che il costo non sia un problema importante. Quando si sceglie una sulfonilurea da iniziare, le linee guida dell’ADA suggeriscono di scegliere una sulfonilurea di seconda generazione (successiva) a causa di un minor rischio di ipoglicemia.

Dai risultati, i ricercatori hanno concluso che le sulfoniluree sono associate a gravi eventi pericolosi per la vita che influenzano la decisione di iniziare questi farmaci. La valutazione della sicurezza cardiovascolare e del rischio ipoglicemico nelle sulfoniluree è stata una grande preoccupazione. In generale, un aumento del rischio di questi effetti è legato all’introduzione delle sulfoniluree in un regime di farmaci antidiabetici. Gli effetti indesiderati delle sulfoniluree possono potenzialmente portare gli operatori sanitari a non utilizzare questi farmaci nella gestione dei pazienti con diabete.

Practice Pearls:

• Le sulfoniluree sono efficaci nell’abbassare l’HbA1C e sono meno costose per i pazienti con diabete, ma il rischio di eventi cardiovascolari e ipoglicemia può superare i benefici.
• Le linee guida ADA 2019 suggeriscono di utilizzare le sulfoniluree di seconda generazione a causa del minor rischio di ipoglicemia.
• I medici possono considerare la prescrizione di agonisti del recettore GLP-1, inibitori DPP-4 o inibitori SGLT-2 più abitualmente dopo la metformina piuttosto che le sulfoniluree a causa del maggior rischio di eventi cardiovascolari.

Abrahamson, Martin J. “Le sulfoniluree dovrebbero rimanere un’accettabile aggiunta di prima linea alla terapia con metformina nei pazienti con diabete di tipo 2? Sì, continuano a servirci bene!” Diabetes Care, American Diabetes Association, 1 gennaio 2015 care.diabetesjournals.org/content/38/1/166,

Azoulay, Laurent, e Samy Suissa. “Sulfonylureas e il rischio di eventi cardiovascolari e la morte: A Methodological Meta-Regression Analysis of the Observational Studies”. Diabetes Care, American Diabetes Association, 1 maggio 2017, care.diabetesjournals.org/content/40/5/706.

Douros, Antonios, et al. “Sulfonylureas as Second-Line Drugs in Type 2 Diabetes and the Risk of Cardiovascular and Hypoglycaemic Events: Population-Based Cohort Study”. The BMJ, British Medical Journal Publishing Group, 18 luglio 2018, www.bmj.com/content/362/bmj.k2693.

Taylor-Eugene Simmons, Florida A&M University, College of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, PharmD Candidate