Antagonisti dei recettori 5-HT3 per il trattamento della nausea/vomito

Introduzione

Nel 1957, J. H Gaddum e Zuleika P. Picarelli dell’Università di Edimburgo, scoprirono due recettori della serotonina, i recettori M e D. La funzione dei recettori M e D poteva essere bloccata da morfina e dibenzilina, rispettivamente. Anche se Gaddum e Picarelli non lo sapevano all’epoca, questo fu l’inizio della scoperta degli antagonisti del recettore 5-HT3 o antagonisti della serotonina. Il recettore 5-HT3 fu poi trovato corrispondente al recettore M. Negli anni 1970, John Fozard dimostrò che la metoclopramide e la cocaina erano deboli antagonisti del recettore 5-HT3. Fozard e Maurice Gittos sintetizzarono il primo antagonista veramente potente e selettivo del recettore 5-HT3 (5-HT3RA), l’ondansetron. All’inizio degli anni ’90 furono sviluppati i primi antagonisti selettivi del recettore 5HT3, ondansetron e granisetron. Tropisetron e dolasetron sono stati sviluppati rispettivamente nel 1994 e nel 1997, seguiti dal più recente antagonista del recettore 5-HT3 di seconda generazione, palonosetron, nel 2003. La figura 1 rivela una timeline dei 5-HTRA approvati dalla FDA (Figura 1).

Figura 1 Timeline degli antagonisti del recettore 5-HT3 (5-HT3RAs)

Lo sviluppo degli antagonisti selettivi del recettore 5HT3 ha migliorato notevolmente il trattamento della nausea e del vomito. Gli antagonisti selettivi del recettore 5HT3 sono la pietra angolare della terapia antiemetica per i pazienti che ricevono agenti chemioterapici che forniscono un potenziale antiemetico moderato o alto.

La serotonina, 5-HT, si trova nell’intestino e nel sistema nervoso centrale. Nell’intestino, 5-HT si trova nelle cellule enterochromaffini themucosal che sono i sensorytransducers che rilasciano 5-HT per attivare intrinseca (via5-HT4 e recettori 5HT1P) ed estrinseca (via 5HT3receptors) nervi afferenti primari.

Circa l’80% della serotonina totale del corpo si trova nel tratto GI, il resto è diviso tra le piastrine, che avidamente prendere la serotonina libera, e il sistema nervoso centrale. Novantacinque per cento di GI 5-HT isfound all’interno dei granuli delle cellule enteroendocrine (ECs) secretorio situato principalmente alla base delle cripte (1).

Fattori che possono portare a 5-HT esocitosi includono: stimoli meccanici come pressione luminale o mucosalstroking, tossine batteriche (ad esempio, tossina del colera), e farmaci citotossici che danneggiano non specificamente le cellule, (ad esempio, cisplatino) (2).

C’è anche una stimolazione classica mediata dai recettori attraverso i recettori beta-adrenergici, purinergici A2A/B e muscarinici, insieme ai recettori inibitori α2-adrenergici, istamina tipo 3 e recettori purinergici A1. Questi probabilmente actthrough modulando Ca++ intracellulare, un aumento in cui èassociato con 5-HT rilascio (1).

Serotonina può stimolare i recettori 5-HT3 con resultantinhibit secrezioni gastriche, e stimolare ioni di migratingmotor complex (MMCs) (3) (con miglioramento delle secrezioni intestinali accelerando così piccolo transito intestinale) (4).Stimolano anche le contrazioni antrali e le afferenze vagali che inducono la nausea (3).

5-HT3 antagonisti inibiscono la risposta dei nervi afferenti splancnici alla distensione dolorosa e inibiscono le risposte vagali alla chemioterapia indotta dal rilascio di 5-HT. Essi inibiscono anche la scarica dei nervi secreto-motori, che agiscono tramite VIP, eNO (1).

È noto che alcuni agenti chemioterapici releaselarge quantità di serotonina dal enterochromaffincells nell’intestino. La serotonina agisce sui recettori 5-HT3 nell’intestino e nel tronco cerebrale. I nervi afferenti vagali, il nucleo del tratto solitario (STN) e l’area postrema (chemoreceptortrigger zone) sono siti critici dove si trovano i recettori 5-HT3. Quando ai pazienti vengono somministrati agenti chemioterapici, la serotonina viene rilasciata dalle cellule enterocromaffini dell’intestino tenue, stimolando i nervi afferenti vagali (attraverso i recettori 5-HT3) e questa azione dà inizio al riflesso del vomito. Gli antagonisti dei recettori 5-HT3 sopprimono la nausea e il vomito inibendo la serotonina dal legarsi ai recettori 5-HT3. La più alta concentrazione di recettori 5-HT3 si trova nel nucleo del tratto solitario (STN) e nella zona di innesco dei recettori (CTZ) del sistema nervoso centrale. Si ritiene che gli antagonisti del recettore 5-HT3 sopprimano la nausea e il vomito nei siti STN e CTZ. Gli antagonisti del recettore 5-HT3 impediscono alla serotonina di attivare e sensibilizzare i nervi afferenti vagali che causano nausea e vomito.

recettori 5-HT3

Tutti i recettori 5-HT sono G recettore proteina-accoppiatorecettori tranne il recettore 5-HT3 che appartiene alla superfamiglia theCys-loop di ligando-gated in canali ionici (5).La corrente di attivazione verso l’interno è cationico-selettiva che èlargely con ioni sodio e potassio (5). Il 5-HT3receptor è costituito da cinque subunità (codificate dai geniHTR3A, ATR3B, HTA3a, HTR3D, e/o HTR3E) disposte intorno a un poro centrale che conduce gli ioni. Un canale funzionale può essere composto da cinque subunità 5-HT3A identiche (omopentamerica) o da una miscela di 5-HT3A e una delle altre quattro subunità del recettore (5-HT3B, 5-HT3C, 5-HT3D, 5-HT3E) (eteropentamerica) (6).

Granisetron, ondansetron e palonosetron hanno una specificità recettoriale molto diversa. Palonosetron è un antagonista competitivo altamente selettivo e ad alta affinità del recettore 5-HT3A, mentre il granisetron è altamente specifico per tutti i sottotipi di recettori 5-HT3 ma ha poca o nessuna affinità per i recettori 5-HT1, 5-HT2 e 5-HT4. Ondansetron si lega anche ai recettori 5-HT1B, 5-HT1C, α1 adrenergico e muopioide (Tabella 1). La rilevanza clinica di questi risultati non è chiara (7).

Tabella 1 antagonisti del recettore 5-HT3
Tabella completa

amtagonisti del recettore 5-HT3

Le strutture chimiche della prima generazione di amtagonisti del recettore 5-HT3 sono state classificate in tre grandi classi (7): (I) derivati carbazolici (ondansetron); (II) indazoli (granisetron); e (III) indoli (dolasetron).Palonosetron è un antagonista altamente selettivo del recettore 5-HT3 di seconda generazione che ha due centri stereogenici e può esistere come quattro steroisomers (8). Palonosetron ha un’emivita più lunga (40 h) e una maggiore affinità di legame al recettore (>30 volte) rispetto alla prima generazione 5-HT3RAs.

Il palonoestron di seconda generazione ha un’emivita molto più lunga rispetto alla prima generazione 5-HT3 antagonistsand una maggiore di 30 volte 5-HT3 receptor bindingaffinity. Anche se tutti gli antagonisti 5-HT3 condividono gran parte degli stessi meccanismi d’azione, hanno strutture chimiche diverse, affinità di legame, risposte alla dose e durata degli effetti. Essi sono metabolizzati in modo diverso asdifferent componenti del sistema del citocromo P450 arepredominate nel metabolismo degli antagonisti.

Esiste una correlazione tra il numero di alleli attivi CYP 2D6 e il numero di episodi di vomito un patientmay avere, che è, più alleli attivi un paziente ha loro più probabile saranno non rispondere al antiemetico e viceversa.

Gli antagonisti del recettore 5-HT3 sono spesso utilizzati in combinazione con steroidi glucocorticoidi come il desametasone inchemioterapia indotta nausea e vomito. Alcuni studi sostengono l’uso di antagonisti 5-HT3 somministrati per via endovenosa, altri sostengono la somministrazione orale. L’uso concomitante di aprepitant, un antagonista del recettore NK1, aumenta significativamente l’efficacia dell’antagonista 5-HT3 nella nausea e nel vomito indotti dalla chemioterapia acuta o differita.

In uno studio che era una meta analisi di studi randomizzati di controllo che confrontavano antagonisti del recettore 5-HT3 e non-5-HT3 antagonisti in pazienti di chirurgia mammaria post-operatoria, gli antagonisti 5-HT3 sono stati trovati superiori al placebo o ai controlli attivi nella prevenzione della nausea e del vomito post-operatori (9). Gli antagonisti 5-HT3 sono stati anche superiori al placebo nella prevenzione della nausea da soli ed erano efficaci nel ridurre il vomito post-operatorio e l’uso di antiemetici di salvataggio. Gli antagonisti 5-HT3 non hanno causato un’incidenza significativamente maggiore di eventi avversi rispetto al placebo.

Diversi studi che hanno confrontato il ganisetron da solo rispetto all’incombinazione con desametasone o droperidolo hanno trovato che la combinazione ha mostrato una maggiore efficacia rispetto al ganisetron da solo nella nausea e nel vomito post-operatorio (10-12). Tuttavia, in assenza di grandi studi randomizzati, nessun singolo agente è emerso come lo standard di cura per la prevenzione della nausea e del vomito post-operatorio nelle donne sottoposte a chirurgia del seno (9).

Agenti 5-HT3RA

La somministrazione endovenosa di 5-HT3 receptorantagonists è seguita da una rapida distribuzione all’interno del corpo. Il dolasetron viene eliminato rapidamente (t1/2β <10 min) e metabolizzato nella forma attiva, l’idrodolasetron. Un enzima ubiquitario, la carbonil reduttasi, media la riduzione di dolasetron a idrodolasetron (13). l’idrodolasetron è legato al 70% alle proteine plasmatiche e ha un t1/2β di circa 7 ore. è prevalentemente metabolizzato dal citocromo P450 (CYP) CYP2D6 nel fegato. Il cinquantatrepercento di una dose somministrata per via endovenosa didolasetron viene escreto invariato nelle urine (13,14).

Il dosaggio raccomandato per adulti per Granisetron(Kytril) orale è di 2 mg una volta al giorno o 1 mg due volte al giorno in chemioterapia e radiazioniemetogene. Nel regime di 2 mg una volta al giorno, 21 mg di compresse o 10 mL di granisetron oralsoluzione (2 cucchiaini da tè, equivalenti a 2 mg) sono somministrati 1 ora prima della chemioterapia. Nel regime di 1 mg due volte al giorno, la prima compressa da 1 mg o 1 cucchiaino da tè (5 mL) di soluzione di granisetron viene somministrata 1 ora prima della chemioterapia, e la seconda compressa o il secondo cucchiaino da tè (5 mL) di soluzione orale, 12 ore dopo il primo (15). Come con l’ondansetron, il prolungamento del QT è stato riportato con il granisetron (15). Agenti come l’ondansetron e ildolasetron che bloccano i canali del sodio possono produrre un allargamento del QRS e il blocco dei canali del potassio può portare a un prolungamento del QT. Ondansetron e dolasetron possono prolungare gli intervalli QT fino a circa il 5% (16). Yavas e colleghi hanno condotto uno studio prospettico nel tentativo di determinare gli effetti acuti del palonosetron sui parametri elettrocardiografici (ECG) nei pazienti con cancro (17). Anche se il valore QTmin mediano era più alto dopo la somministrazione di palonosetron che prima della somministrazione di palonosetron, la differenza non era statisticamente significativa (P=0,6) (17).

Quindi, se i medici fossero preoccupati di iniziare un 5-HT3RA in un paziente con problemi cardiaci preesistenti, un intervallo QT vicino al limite superiore della norma e il rischio di potenziale aritmogeno, allora il palonosetron potrebbe essere il 5-HT3RA di scelta insieme a un dosaggio cauto, un follow-up clinico stretto e frequente e un frequente monitoraggio elettrocardiografico.

Granisetron è metabolizzato dal fegato attraverso la N-demetilazione, l’ossidazione dell’anello aromatico, seguita dalla coniugazione (18). L’emivita di eliminazione del granisetron è compresa tra 5 e 8 ore. A differenza degli altri antagonisti del recettore 5-HT3, la principale via di metabolismo del granisetron è mediata dall’isoenzima P450 CYP3A (14). La clearance è prevalentemente attraverso il metabolismo epatico. In volontari normali, l’11% della dose orale viene eliminata invariata nell’urina, il 48% come metaboliti nelle urine e il 38% come metaboliti nelle feci in 48 ore (15).

Ondansetron ha un t1/2β breve di circa 3-5 ore (19).dal settanta al settantasei per cento di ondansetron è legato alle proteine. Viene ampiamente metabolizzato tramite il CYP3A4 nel fegato tramite l’idrossilazione dell’anello indolico seguita da coniugazione con glucuronide o solfato (14,19).

Palonosetron ha la più lunga emivita di eliminazione di 40 h (tabella 1) (20). È legato per il 62% alle proteine plasmatiche (21). Il fegato metabolizza circa il 50% del palonosetron. Thetwo metaboliti primari, N-ossido-palonosetron e 6-(S)-hydroxypalonosetron, sono essenzialmente inattivi (14,21).

5-HT3RA agenti non disponibili negli Stati Uniti includetropisetron, ramosetron, e per la malattia dell’intestino irritabile dove la diarrea è il sintomo dominante – -cilansetronand alsoetron (alosetron è stato ritirato dal U.S. marketin 2000 a causa di effetti avversi), ed è disponibile solo attraverso un programma restrittivo Risk Evaluation andMitigation Strategies (REMS) per i pazienti meetcertain requirements.

E ‘concepibile che simultanea vie multiple di somministrazione di 5-HTRAs può essere utile in certaincircumstances. Ryu e colleghi hanno condotto uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco per confrontare l’efficacia e la tollerabilità del ramosetron endovenoso, orale e la combinazione di ramosetron orale ed endovenoso per la profilassi PONV in pazienti sottoposti a colecistectomia laparoscopica (22). I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere 0,3 mg di ramosetron per via endovenosa (gruppo A), 0,1 mg di ramosetron orale (gruppo B), o la combinazione di 0,1 mg di ramosetron orale e 0,3 mg di ramosetron endovenoso (gruppo C). Tutti i pazienti hanno ricevuto un’anestesia bilanciata standardizzata con desflurane eremifentanil. La nausea post-operatoria, il retching, il vomito, il dolore e gli effetti avversi sono stati valutati da 0 a 2, da 2 a 24 e da 24 a 48 ore dopo l’intervento. Hanno trovato che la combinazione di 0,1 mg per via orale e 0,3 mg per via endovenosa di ramosetron era più efficace di 0,3 mg di ramosetron per via endovenosa o 0,1 mg di ramosetron orale da solo per la profilassi della nausea e del vomito dopo la colecistectomia laparoscopica durante le prime 24 ore dopo l’intervento (22).

Gli agenti non-5-HT3RA possono anche avere effetti antagonisti sul recettore 5-HT3. La metoclopramide possiede alcuni deboli effetti antagonisti al 5-HT3R. Mirtazapineand olanzapine hanno significative proprietà 5-HT3RA.Galanolactone, un diterpenoide trovato in zenzero, è un 5-HT3Ae ritenuto essere almeno parzialmente responsabile per i meccanismi antiemetici di zenzero (23).

Polimorfismo genetico nel sistema del citocromo P450monoossigenasi, drug efflux transporter adenosinetriphosphate-binding cassette subfamily B member 1and 5-hydroxytryptamine type 3 receptor subunits withdifferences in 5-HT3RAs interacting with different 5-HT3receptor subtypes, also contribute to the interindividualvariation in response to different 5-hydroxytryptamine type3 receptor antagonists (14).

Kaiser et al. hanno dimostrato che i pazienti che erano metabolizzatori ultrarapidi sperimentavano più vomito rispetto ai metabolizzatori estensivi o scarsi quando veniva somministrato ondansetron e tropisetron nel trattamento di nausea e vomito indotti dalla chemioterapia (24). Questa differenza era prevedibilmente più pronunciata per il tropisetron che per l’ondansetron, perché il tropisetron dipendeva principalmente dall’isoenzima CYP2D6 per il metabolismo (14).

Il trasportatore di droga adenosina trifosfato-binding cassette subfamilyB member 1 (ABCB1) (noto anche comeP-glicoproteina o MDR-1) è una pompa di efflusso transmembrana in molti tessuti compresa la barriera emato-encefalica (25).I pazienti che erano omozigoti per l’allele ABCB1 3435 hanno risposto meglio alla terapia antiemetica rispetto agli individui che erano eterozigoti o omozigoti per l’allele ABCB1 3435C. Questa differenza ha raggiunto la significatività statistica nel gruppo trattato con granisetron (26).

Sommario

Nausea e vomito sono tra i sintomi più angoscianti per molti pazienti. Il rilascio di serotonina può avvenire in una varietà di condizioni mediche/interventi. La serotonina può contribuire alla nausea e al vomito legandosi al recettore 5-HT3 e in quegli stati in cui questo è un fattore predominante, gli antagonisti del recettore 5-HT3 (5-HT3RAs) possono essere particolarmente efficaci come agenti antiemetici.

Riconoscimenti

L’autore desidera ringraziare Pya Seidner per la sua enorme assistenza nella preparazione di questo manoscritto.Disclosure: Gli autori non hanno alcuna divulgazione e non ha pubblicato o presentato questo manoscritto altrove.

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