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Agopuntura a Zusanli (ST36) per la sepsi sperimentale: A Systematic Review

Il Ottobre 3, 2021 da

Abstract

Background. La sepsi è un importante problema sanitario globale con alti tassi di mortalità. È necessaria una terapia più efficace per il trattamento della sepsi. L’agopuntura è stata usata per varie malattie, comprese le infezioni gravi, in Cina per più di 2.000 anni. Studi precedenti hanno riferito che l’agopuntura a Zusanli (ST36) potrebbe essere efficace nel trattamento della sepsi, ma l’efficacia e la qualità delle prove rimangono poco chiare poiché non esiste una revisione sistematica sull’agopuntura a ST36 per la sepsi. Metodi. Sette database sono stati cercati dall’inizio di ogni database fino a maggio 2019. In definitiva, sono stati identificati 54 studi che utilizzano l’agopuntura a ST36 per il trattamento della sepsi sperimentale sia nella letteratura inglese che cinese con procedure di revisione sistematica. Risultati. L’agopuntura potrebbe essere utile per ridurre le lesioni indotte dalla sepsi nel sistema cardiaco, polmonare, renale, epatico, gastrointestinale e immunitario. I suoi potenziali meccanismi di antisepsi potrebbero includere la riduzione dello stress ossidativo e dell’infiammazione, il miglioramento del disturbo microcircolatorio e il mantenimento dell’equilibrio immunitario mediato dalla dopamina. Tuttavia, i risultati positivi dovrebbero essere interpretati con cautela a causa della scarsa qualità metodologica e del bias di pubblicazione. Conclusioni. L’agopuntura a ST36 potrebbe essere una promettente strategia complementare per il controllo dell’infiammazione da sepsi, ma sono necessari ulteriori studi.

1. Introduzione

La sepsi è una sindrome clinica sistemica indotta dalla risposta infiammatoria delle infezioni gravi. Le risposte infiammatorie schiaccianti alla sepsi possono causare un’insufficienza d’organo multipla come risultato, il che rende la sepsi la principale causa di mortalità nelle unità di terapia intensiva non coronarica nel mondo di oggi. Anche se le linee guida della “Surviving Sepsis Campaign” hanno portato a grandi progressi nella gestione della sepsi e i nuovi antibiotici potrebbero essere temporaneamente efficienti nell’aiutare il controllo dell’infezione, i tassi di mortalità sono ancora alti e una terapia più efficace è ancora urgentemente necessaria.

L’agopuntura è un importante metodo terapeutico nella medicina tradizionale cinese (MTC). Essa comporta l’inserimento di aghi sottili in punti definiti, che è chiamato “agopunti”, e di solito è seguita da stimolazione di tecniche manuali o dispositivi elettrici. È stato riportato che l’agopuntura può avere un effetto di regolazione bidirezionale e antagonizzare la risposta infiammatoria sistemica. Zusanli (meridiano dello stomaco, ST36) è un agopunto situato a 3 cm sotto l’articolazione del ginocchio sul lato anteriore della gamba secondo la teoria dell’agopuntura della MTC. Nell’ultimo decennio, gli studi hanno riportato il potenziale dell’agopuntura a ST36 per le malattie infettive a causa dei suoi numerosi effetti, come anti-infiammatorio, immunoenhancing, antiossidativo, accelerando il recupero di vari disturbi gastrointestinali. Studi recenti hanno ulteriormente ricercato l’agopuntura a ST36 come trattamento per la sepsi negli esseri umani e modelli animali. Tuttavia, non vi è alcuna revisione sistematica di agopuntura a ST36 nel trattamento della sepsi, quindi la valutazione sistematica della sua efficacia e dei meccanismi è ancora carente. Inoltre, le revisioni sistematiche dei dati animali preclinici possono aiutare a prevedere l’entità e la direzione degli effetti terapeutici negli studi umani, identificando i potenziali candidati degni di ulteriore ricerca di base, precludendo la replica dello studio inutile, e contribuendo a perfezionare la sperimentazione animale. Qui, riportiamo una revisione sistematica di agopuntura a ST36 in sepsi sperimentale in questo documento con i seguenti obiettivi:(1) rivedere sistematicamente e valutare le prove sperimentali per l’agopuntura a ST36, sia prima che dopo l’insorgenza della sepsi in modelli animali; (2) determinare l’efficacia dell’agopuntura a ST36 in sepsi ed esplorare l’impatto sull’efficacia; (3) analizzare i possibili meccanismi di agopuntura a ST36 nel trattamento della sepsi; (4) proporre il perfezionamento per la progettazione di futuri studi sperimentali e infine ulteriori studi clinici in pazienti umani in sepsi.

2. Metodi

2.1. Strategia di ricerca

Abbiamo identificato gli studi sull’agopuntura a ST36 in modelli animali di sepsi da PubMed, dal Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) in The Cochrane Library, EMBASE, Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI), VIP Database, Wanfang Data, e il Chinese Biomedical Literature Database (CBM) utilizzando i termini “ST36” O “zusanli” O “Tzusanli” O “Elettroagopuntura” O “Elettroagopuntura” O “EA” O “agopuntura” O “stimolazione elettrica dell’agopuntura” O “AES” E “sepsi” O “setticemia” O “shock settico” O “shock endotossico” O “shock tossico” O “infezione del flusso sanguigno” O “infezione del flusso sanguigno” in inglese o in cinese quando appropriato, senza restrizioni di lingua (i termini di ricerca per PubMed sono elencati nell’appendice). Tutti i database sono stati cercati dall’inizio fino a maggio 2019. Tutte le ricerche sono state limitate agli studi sugli animali. Tutti gli articoli inclusi e le recensioni pertinenti sono stati anche ricercati a mano per le liste di riferimento. Due autori (Rui Chen e Chunmei Yang) hanno identificato gli studi dai database in modo indipendente. I disaccordi sono stati risolti dopo la discussione con una terza parte (Fang Lai).

2.2. Idoneità

Gli studi devono riguardare l’efficacia dell’agopuntura a ST36 per la sepsi, indipendentemente dal metodo di agopuntura (elettroagopuntura (EA) o agopuntura manuale (MA)), dai parametri della forma d’onda EA, dalla densità di corrente EA, dalla larghezza dell’impulso EA, dalla frequenza o dal corso del trattamento. Per evitare distorsioni, abbiamo prespecificato i criteri di inclusione come segue: (1) gli studi sono stati inclusi quando confrontavano l’agopuntura a ST36 come monoterapia o come terapia adiuvante per la sepsi sperimentale e (2) l’efficacia è stata confrontata con un gruppo di controllo che riceveva la terapia di agopuntura sham, nessun trattamento, terapia farmacologica positiva, o lo stesso trattamento di supporto (come la rianimazione con fluidi e antibiotici) del gruppo di trattamento. I criteri di esclusione erano prestabiliti come segue: (1) studi che confrontavano l’agopuntura su ST36 come monoterapia con la medicina erboristica cinese (CHM) o l’agopuntura su un altro agopunto; (2) pubblicazioni duplicate; e (3) non incentrate sulla sepsi sperimentale. Due autori (Guorong Liang e Jiansen Li) hanno selezionato gli studi inclusi in modo indipendente. Discussioni con una terza parte (Fang Lai) sono state effettuate per risolvere i disaccordi.

2.3. Estrazione dei dati

Abbiamo estratto i dettagli da ogni studio come segue: (1) il nome del primo autore e l’anno di pubblicazione; (2) modello di sepsi, dettagli del metodo di induzione del modello, metodo anestetizzato, numero di animali, specie animali, sesso, età, peso, comorbidità (come l’ipertensione, il diabete e l’età) e disegno dello studio; (3) metodo di agopuntura, parametri di forma d’onda, densità di corrente, frequenza, larghezza dell’impulso, corso del trattamento, intervento del gruppo di controllo e cure di supporto per gli animali; e (4) misure di risultato, tempo di valutazione dei risultati e differenze tra gruppi.

Se i dati erano mancanti o contrastanti, abbiamo cercato di contattare gli autori per ottenere ulteriori informazioni. Quando non sono disponibili ulteriori informazioni e i dati critici rimangono mancanti o in conflitto, lo studio è stato escluso. Due autori (Xuelian Yin e Caixia Tan) hanno estratto i dati in modo indipendente. Sono state effettuate discussioni con una terza parte (Fang Lai) per risolvere eventuali disaccordi.

2.4. Valutazione della qualità

Abbiamo utilizzato una scala modificata per valutare la qualità metodologica degli studi inclusi: (1) pubblicazione peer-reviewed; (2) controllo di temperatura, umidità e luce; (3) assegnazione randomizzata; (4) comunicazione dei dettagli del metodo di assegnazione randomizzata; (5) occultamento dell’assegnazione; (6) induzione del modello in cieco; (7) somministrazione dell’intervento in cieco; (8) valutazione del risultato in cieco; (9) calcolo o spiegazione della dimensione del campione; (10) dichiarazione di conformità ai regolamenti sul benessere degli animali; (11) essere esente da segnalazioni selettive; (12) dichiarazione di potenziale conflitto di interessi; (13) riportare il metodo statistico; (14) riportare i dati numerici nei risultati; (15) riportare il numero effettivo di campioni animali di gruppi diversi nei risultati; (16) completezza del follow-up; e (17) analisi intention-to-treat. Un “sì” per la voce ha attribuito un punto ed è stato denotato da un “+”, un “parzialmente sì” ha attribuito 0,5 punti con un “±”, un “non chiaro” ha attribuito 0 punti con un “?”, e un “no” ha attribuito 0 punti con un “-“. Due autori (Yan Ren e Chengzhi Lai) hanno valutato la qualità degli studi in modo indipendente. I disaccordi sono stati risolti dopo la discussione con una terza parte (Jun Li).

3. Risultati

3.1. Selezione degli studi

4417 articoli sono stati recuperati dai sette database sopra menzionati. 4179 articoli sono stati esclusi per almeno uno dei seguenti motivi: (1) essere un case report o una revisione; (2) non essere una ricerca sugli animali; e (3) non concentrarsi sulla sepsi. 238 articoli sono rimasti dopo aver esaminato i titoli e gli abstract, di cui 164 record sono stati rimossi per essere duplicati. Un altro 1 articolo è stato escluso perché nessun articolo full-text era disponibile con sforzo. Con la revisione del testo completo, 16 studi sono stati esclusi secondo i criteri di esclusione, e altri 3 articoli sono stati esclusi per la contraddizione tra il metodo e il risultato. Alla fine, sono stati identificati 54 studi ammissibili. Il riassunto del processo di selezione degli studi è stato elencato in un diagramma di flusso (Figura 1).

Figura 1
Flow diagram che mostra il processo di selezione degli studi. CENTRAL, il Cochrane Central Register of Controlled Trials in The Cochrane Library; CNKI, Chinese National Knowledge Infrastructure; CBM, Chinese Biomedical Literature Database; CHM, Chinese herbal medicine.

3.2. Caratteristiche dello studio
3.2.1. Tempo e luogo degli studi

I 54 studi inclusi sono stati pubblicati o scritti (se si trattava di una tesi non pubblicata) tra il 2006 e il 2018. 17 delle prove (circa il 31%) erano entro gli ultimi cinque anni. Tutti condotti in Cina.

3.2.2. Animali sperimentali

Le specie animali includevano ratti Sprague-Dawley (SD), ratti Wistar (compresi 3 articoli che riportavano per errore “ratti Wastar”), topi Wild-type C57BL/6J e conigli bianchi della Nuova Zelanda (compresi 3 articoli riportati per errore come “conigli della Nuova Inghilterra”).

Il 96,3% degli studi ha utilizzato animali maschi (52 dei 54 studi), mentre solo 1 studio ha utilizzato sia animali maschi che femmine e 1 studio non ha riportato il sesso degli animali.

Solo 6 studi hanno riferito di aver utilizzato animali adulti, 16 studi non avevano alcuna dichiarazione sull’età degli animali e i restanti 33 studi hanno riportato l’età specifica degli animali.

Otto degli articoli inclusi hanno utilizzato animali privi di patogeni specifici (SPF), 3 articoli hanno riferito che tutti gli animali utilizzati erano sani, 18 articoli hanno dichiarato di utilizzare animali “sani e puliti”, e altri 7 articoli hanno riferito di utilizzare “animali puliti”, mentre 19 articoli non hanno riportato se c’erano comorbidità negli animali.

3.2.3. Modelli di sepsi

27 dei 54 studi (50,0%) erano modelli di iniezione di lipopolisaccaridi (LPS), il dosaggio di LPS variava da 5 mg/kg a 30 mg/kg nei roditori ed era di 5 mg/kg per i conigli, 3 studi hanno somministrato LPS tramite iniezione intraperitoneale (IP), e 24 studi li hanno somministrati tramite iniezione intravenosa (IV).

il 48,1% (26 su 54) degli studi inclusi ha utilizzato il modello di legatura e puntura cecale (CLP). La lunghezza del cieco legato variava dal 50% all’intera lunghezza del cieco. Solo alcuni studi hanno riportato il tipo di sutura utilizzata per la legatura (n. 0 o n. 30 seta, 3 dei 26 rapporti, rispettivamente), il numero di punture somministrate (una volta o tre volte, 7 dei 26 rapporti, rispettivamente), la dimensione degli aghi utilizzati per la puntura (n. 16 aghi in 10 studi su 26 rapporti) e il numero di pori della puntura (due pori in 7 studi su 26 studi). Inoltre, c’erano alcuni studi che non riportavano la lunghezza dell’intestino cieco legatura, tempi di somministrazione di perforazione, o qualsiasi dettaglio del CLP.

Uno studio utilizzato sia modello di iniezione LPS e modello CLP in diversi episodi, mentre 3 studi hanno riferito utilizzando il 20-35% della superficie corporea totale (TBSA) III grado bruciato sul retro del ratto da acqua bollente (12-15 s), seguita da un 5 mg/kg Muramyl dipeptide IV iniezione.

L’uretano è stato usato in 16 studi per indurre l’anestesia, il pentobarbital è stato usato in 11 studi, la ketamina è stata usata in 4 studi, il cloralio idrato è stato usato in 2 studi, e la xilazina cloridrato e l’isoflurano sono stati usati in 1 studio, rispettivamente. La ketamina combinata con Suxinmian, midazolam, xilazina e uretano sono stati usati rispettivamente in 7, 3, 2 e 2 studi. Mentre i restanti 5 studi non avevano alcuna dichiarazione sugli anestetici.

I dettagli sui modelli di sepsi degli studi inclusi sono riassunti nella tabella 1.

Studio (anni) Modello (metodo)
Cao et al, 5 mg/kg LPS, i.v.
Dong et al., 0,5 mL (5 mg/kg) LPS, i.v.
Gao et al, 5 mg/kg LPS, i.v.
Gao et al., 5 mg/kg LPS, i.v.
Gong et al, 5 mg/kg LPS, i.v.
Guo et al., 5 mg/kg LPS, i.v.
Han et al, 5 mg/kg LPS, i.v.
Shi et al., 5 mg/kg LPS, i.v.
Song et al, 5 mg/kg LPS, i.v.
Wang et al., 5 mg/kg LPS, i.v.
Yu et al, 0,5 mL (5 mg/kg) LPS, i.v.
Yu et al., 0,5 mL (5 mg/kg) LPS, i.v.
Yu et al, 0,5 mL (5 mg/kg) LPS, i.v.
Zhang et al, 0,5 mL (5 mg/kg) LPS, i.v.
Zhang et al., 0,5 mL (5 mg/kg) LPS, i.v.
Zhang et al, 5 mg/kg LPS, i.v.
Zhang et al., 5 mg/kg LPS, i.v.
Zhang et al, 2mL (5 mg/kg) LPS, i.v.
Zhang et al, 2mL (5 mg/kg) LPS, i.v.
Zhang et al., 5 mg/kg LPS, i.v.
Cao et al, CLP, nessun dettaglio
Chen et al., CLP, legatura del 50% dell’intestino cieco con n. 0 seta, perforato una volta con aghi da 18 (due pori)
Chen et al., CLP, legatura del 50% dell’intestino cieco con n. 0 seta, perforato una volta con aghi calibro 18 (due pori)
Gu et al., 5 mg/kg LPS i.v.
Guo et al, CLP, legato l’intestino cieco con n. 30 seta, perforato una volta con aghi calibro 22 (due pori)
Hu et al, 5 mg/kg LPS i.v.
Hu et al., CLP, legare la radice del cieco, perforato 3 volte con un no. 16 ago
Hu et al., CLP, nessun dettaglio
Hu et al., CLP, legatura della radice del cieco, perforata 3 volte con un no. 16 ago
Hu et al., CLP, legare la radice del cieco, perforata 3 volte con un n. 16 ago
Huang et al., 20 mg/kg LPS, intraperitonealmente
Huang et al., 20 mg/kg LPS, intraperitonealmente
Yue et al, 20% della TBSA ustioni di III grado sul dorso del ratto con acqua bollente (99°C-100°C, 12 s), seguito da 5 mg/kg MDP i.v.
Lei et al, CLP, legato l’intestino cieco con n. 30 di seta, perforato una volta con aghi di calibro 22 (due pori)
Lei et al, CLP, legatura del 50% dell’intestino cieco con n. 0 di seta, perforato con aghi calibro 18 (due pori)
Shi et al., CLP, legatura della radice del cieco, perforato 3 volte con un n. 16 ago
Song et al., 5 mg/kg LPS, i.v.
Song et al, 20% della TBSA ustioni di III grado sulla schiena del ratto da acqua bollente (99°C-100°C, 12 s), seguita da 5 mg/kg MDP i.v.
Villegas-Bastida et al, CLP, legatura appena prossimale alla valvola ileocecale, perforata due volte con aghi calibro 21 a 5 mm distalmente al punto di legatura
Wang et al, 30 mg/kg LPS, i.v.
Wang et al., CLP, legò la radice del cieco, perforato 3 volte con un no. 16 ago
Wang et al., CLP, legato 1/3 dell’intestino cieco dalla valvola ileocecale con n. 0-4 di seta, perforato con aghi calibro 18
Wu et al., CLP, legato la radice del cieco, perforato 4 volte con un n. 16 ago
Wu et al., CLP, legato la radice del cieco, perforato 4 volte con un n. 16 ago
Wu et al., CLP, legò la radice dell’intestino cieco, perforato 4 volte con un ago di misura 16
Xu et al, CLP, nessun dettaglio
Yang et al., CLP, legò la radice del cieco, perforò 2 pori con un no. 12 ago
Zhang et al., CLP, ligato la radice del cieco, perforato 3 volte con un ago taglia 16
Zhang et al, 20% della TBSA ustioni di III grado sul dorso del ratto con acqua bollente (99°C-100°C, 12 s), in seguito a 5 mg/kg MDP i.v.
Zhang et al., CLP, legò la radice del cieco, perforata 3 volte con ago n. 16
Zhang et al, CLP, legarono la sezione inferiore del cieco (25% dal lato cieco della sua lunghezza totale) usando fili di seta 4-0, perforati una volta con un ago da 19
Zhu et al., CLP, legarono la base del cieco, sotto la valvola ileocecale, con un 2.0-seta, perforato 2 volte con no.18 ago
Torres-Rosas et al, (1) 6 mg/kg di LPS, per via intraperitoneale
(2) CLP, legatura dell’intestino cieco a 5,0
mm dalla punta cecale lontano dalla valvola ileocecale, perforato una sola volta con ago calibro 22
Nota. LPS: lipopolisaccaridi; i.v.: per via endovenosa; CLP: legatura e puntura cecale; TBSA: superficie corporea totale; MDP: muramyl dipeptide.
Tabella 1
Dettagli dei modelli degli studi inclusi.

3.2.4. Dimensioni del campione

50 articoli hanno riportato il numero di animali nel gruppo di trattamento (TG) per ogni indice di risultato in ogni fase temporale, che varia da 3 a 20, mentre 4 articoli non hanno riportato il numero di animali in ogni sottogruppo. 44 articoli hanno riportato i numeri effettivi di campioni di animali di diversi gruppi in Risultati, 1 articolo parzialmente riportato, mentre 9 articoli non avevano alcun rapporto sui numeri di campioni in Risultati.

3.2.5. Intervento di agopuntura

Due studi hanno eseguito l’agopuntura manuale (MA), e il resto degli studi ha utilizzato EA. La selezione degli agopunti è stata la seguente: 29 revisioni hanno usato ST36 in monoterapia, 8 studi hanno selezionato ST36 più feishu (meridiano della vescica, BL13), 5 revisioni hanno selezionato ST36 più shenshu (meridiano della vescica, BL23), 4 studi hanno scelto ST36 più fengfu (vaso governatore, GV16); 3 revisioni hanno selezionato ST36 più baihui (vaso governatore, GV20), i restanti 6 studi hanno selezionato ST36 più altri agopunti.

Il pretrattamento con agopuntura è stato applicato in 27 studi, altri 24 studi hanno somministrato l’agopuntura dopo l’induzione del modello di sepsi, e i restanti 3 studi hanno applicato l’agopuntura sia prima che dopo l’induzione del modello in gruppi diversi.

La durata della stimolazione dell’agopuntura negli studi inclusi variava da 12 min a 1,5 h. Tra questi 54 studi, 36 studi hanno eseguito la stimolazione dell’agopuntura per 30 min, 3 articoli hanno eseguito per 12 min, 6 articoli hanno eseguito per 15 min, 5 articoli hanno eseguito per 1h, 2 articoli hanno eseguito per 1.5 h, mentre 1 articolo ha eseguito per 20 min e 45 min, rispettivamente.

25 articoli hanno eseguito trattamenti di agopuntura solo per una volta, 3 articoli per 6 volte, 3 articoli per 3 volte, e 21 articoli per 5 volte, mentre 2 articoli hanno eseguito diversi tempi di trattamento di agopuntura in diversi TG.

La forma d’onda bipolare (BW) è stata usata in 22 studi per eseguire la stimolazione in EA, la forma d’onda continua (CW) in 1 studio, e la forma d’onda periodica (PW) in 2 studi; tutte e tre le forme d’onda sono state usate per trattare e confrontate in diversi TG in 3 studi, e i restanti 24 studi non hanno menzionato la forma d’onda nella stimolazione EA. La frequenza applicata nel trattamento EA negli studi variava da 2 Hz a 100 Hz. 2/100 Hz con BW sono stati utilizzati in 23 studi. La corrente massima utilizzata negli studi inclusi era di 40 mA, applicata in 2 articoli. La corrente minima è stata regolata per “indurre una leggera contrazione dell’arto” invece di un valore specifico, utilizzato in 3 articoli. Tuttavia, 5 studi non avevano alcuna dichiarazione sulla corrente utilizzata. 36 articoli non avevano alcuna dichiarazione sulla larghezza dell’impulso, che variava da 0,03 ms a 2 ms negli altri 16 articoli. Quattro articoli descrivevano il valore del voltaggio, che raramente è un’opzione modificabile dall’utente sui dispositivi EA.

TG è stato confrontato con nessun gruppo di trattamento come gruppo di controllo (CG) in 10 studi, vergogna EA in 10 studi, ed entrambi nei restanti 34 studi.

3.2.6. Terapie di supporto

26 studi hanno riportato i dettagli della terapia di supporto negli articoli. Tra questi, la terapia di rianimazione dei fluidi è stata usata in 23 studi, il mantenimento del calore in 6 studi e gli antibiotici in 1 studio. La rianimazione fluida è stata somministrata con Ringer lattato e soluzione salina normale (NS) con un dosaggio variabile da 30 mL/kg a 50 mL/kg per via endovenosa, IP, o iniezione ipodermica. I restanti 28 studi non avevano alcuna dichiarazione sulla terapia di supporto negli articoli.

3.2.7. Qualità degli studi e bias di pubblicazione

I punteggi della lista di controllo della qualità degli studi (SQC) variavano da 2 a 10 su un totale di 17 punti, con un punteggio mediano di 6. Solo 8 dei 54 articoli avevano dichiarazioni sul controllo di temperatura, umidità e luce. 50 articoli hanno riferito di aver utilizzato l’assegnazione randomizzata, nessuno dei quali ha riportato dettagli specifici sul metodo di assegnazione randomizzata. Solo uno studio ha riportato dettagli sull’occultamento dell’assegnazione. Tre studi hanno riferito di aver usato la valutazione dei risultati in cieco, e 5 studi hanno usato parzialmente la valutazione in cieco. Nessuno studio ha riferito di aver utilizzato un metodo di induzione del modello in cieco, di aver somministrato l’intervento in cieco, o di essere esente da segnalazioni selettive. Solo 2 articoli hanno dichiarato il calcolo o la spiegazione della dimensione del campione, uno dei quali era difficile valutare la correttezza del metodo di calcolo dalle sue dichiarazioni. 14 studi hanno riportato una dichiarazione di conformità e regolamentazione del benessere degli animali. Solo uno studio non ha descritto il metodo statistico. Tre articoli hanno riportato tutti i risultati in modo grafico, mentre 14 articoli li hanno riportati parzialmente in modo grafico e parzialmente in modo numerico, e i restanti 37 articoli hanno riportato tutti i dati in modo numerico. Sei articoli hanno fatto una dichiarazione di potenziale conflitto di interessi. Nessuno dei 54 studi ha completato il follow-up dei tassi di sopravvivenza degli animali per più di 7 giorni o ha utilizzato l’analisi intention-to-treat quando ha trattato i dati degli animali persi per continuare. La qualità dello studio e la lista di controllo del rischio di bias sono mostrati nella tabella 2.

Studio (anni) (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) (15) (16) (17) Totale Punteggi
+ ± ? –
Cao et al, + ± + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 2 0 10 6
Dong et al., + ± + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 2 0 10 6
Gao et al., + + + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 6 1 0 10 6.5
Gao et al, -△ + + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 1 0 11 5.5
Gong et al, + ± + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 2 0 10 6
Guo et al., + – + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 1 0 11 5.5
Han et al, + ± + ±◆ – – – – + – – – + + + – – 6 2 0 9 7
Shi et al., + ± + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 2 0 10 6
Song et al., + ± + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 2 0 10 6
Wang et al., -△ ± + ±◆ – – – – – – – – + + ± – – 3 3 0 11 4.5
Yu et al, + ± + – – – – ± – + – – + + – – – 5 2 0 10 6
Yu et al., + ± + – – – – ± – + – + + ± + – – 6 3 0 8 7.5
Yu et al, + ± + – – – – ± – + – – + ± + – – 5 3 0 9 6.5
Zhang et al, -△ + + ±◆ – – – ± – – – – + + + – – 5 2 0 10 6
Zhang et al., – – + + + – – 5 1 0 11 5.5
Zhang et al, + ± + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 2 0 10 6
Zhang et al., + ± + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 2 0 10 6
Zhang et al., + – + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 1 0 11 5.5
Zhang et al, + – + – – – – – – + – – + – + – – 5 0 0 12 5
Zhang et al, + – + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 1 0 11 5.5
Cao et al, + – + – – – – – – – – – + + + – – 5 0 0 12 5
Chen et al., + + + – – – – ± – + – + + ± + – – 7 2 0 8 8
Chen et al., + – + – – – – – – – – – + + + – – 5 0 0 12 5
Gu et al., + ± + ±◆ – – – + + + – + + ± + – – 8 3 0 6 9.5
Guo et al, + – + ±◇ – – – – – – – – + + + – – 5 1 0 11 5.5
Hu et al, + – + – – – – – – – – – + ± – – – 3 1 0 13 3.5
Hu et al, + – + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 1 0 11 5.5
Hu et al, + – + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 1 0 11 5.5
Hu et al, + – + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 1 0 11 5.5
Hu et al, + – + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 1 0 11 5.5
Huang et al, + ± + – – – – – – + – – + ± – – – 4 2 0 11 5
Huang et al., + – + ±◆ + – – + – + – – + ± – – – 6 2 0 9 7
Yue et al., + – + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 1 0 11 5.5
Lei et al, + – + ±◇ – – – – – – – – + + + – – 5 1 0 11 5.5
Lei et al, + – + ±◇ – – – – – – – – + + – – – 4 1 0 12 4.5
Lei et al, -△ – + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 4 1 0 12 4.5
Shi et al, + ± + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 2 0 10 6
Song et al., + ± + – – – – – – – – – + ± – – – 3 2 0 12 4
Song et al., + – + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 1 0 11 5.5
Villegas-Bastida et al, + ± – – – – – – – + – + + ± + – – 5 2 0 10 6
Wang et al., -△ ± – – – – – – – – – – – ± + – – 1 2 0 14 2
Wang et al., + + + ±◆ – – – – – ? – – + + + – – 6 1 1 9 7
Wang et al., + ± + ±◆ – – – – – – – – + ± – – – 3 3 0 11 4.5
Wu et al, -△ + + – – – – – – – – – + + + – – 5 0 0 12 5
Wu et al, + – + ±◆ – – – – – – – – + + – – – 4 1 0 12 4.5
Wu et al., + + + ±◆ – – – – – + – – + ± + – – 6 2 0 9 7
Xu et al., + – + – – – – – – – – – + + + – – 5 0 0 12 5
Yang et al., + – + ±◆ – – – – – – – – + + + – – 5 1 0 11 5.5
Zhang et al, + ± + ±◆ – – – – – – – – + + – – – 4 2 0 11 5
Zhang et al., + – + – – – – – – – – – + + + – – 5 0 0 12 5
Zhang et al., + ± – – – – – – – + – – + + + – – 5 1 0 11 5.5
Zhang et al., + ± + ±◆ – – – – – + – – + – + – – 5 2 0 10 6
Zhu et al., + ± – – – – – – – + – + + ± + – – 5 2 0 10 6
Torres-Rosas et al., + ± + – – – – + – + – + + – + – – 7 1 0 9 7.5
Nota. (1) pubblicazione sottoposta a revisione paritetica; (2) controllo di temperatura, umidità e luce; (3) assegnazione randomizzata; (4) comunicazione dei dettagli del metodo di assegnazione randomizzata; (5) occultamento dell’assegnazione; (6) induzione del modello in cieco; (7) somministrazione dell’intervento in cieco; (8) valutazione del risultato in cieco; (9) calcolo o spiegazione della dimensione del campione; (10) dichiarazione di conformità alle norme sul benessere degli animali; (11) assenza di segnalazioni selettive; (12) dichiarazione di potenziale conflitto di interessi; (13) segnalazione del metodo statistico; (14) segnalazione dei dati numerici nei risultati; (15) segnalazione del numero effettivo di campioni animali di gruppi diversi nei risultati; (16) completezza del follow-up; e (17) analisi intention-to-treat. +: sì, punteggio 1 punto; -: no, punteggio 0 punti; ±: parzialmente sì, punteggio 0,5 punti; ?: non chiaro, punteggio 0 punti; △ tesi di dottorato o master non pubblicata; ◇ assegnazione casuale secondo la randomizzazione bloccata; i dettagli non sono disponibili; ◆ assegnazione randomizzata secondo una tabella di numeri casuali; i dettagli non sono disponibili.
Tabella 2
Qualità dello studio e rischio di bias.

3.3. Efficacia

Non è adatto ad effettuare una meta-analisi per l’alta eterogeneità e la bassa qualità metodologica degli studi.

3.3.1. Effetti dell’agopuntura a ST36 sul tasso di sopravvivenza nella sepsi sperimentale

Quattro studi hanno riportato che l’agopuntura a ST36 ha aumentato significativamente i tassi di sopravvivenza negli animali con sepsi. I tassi di sopravvivenza sono stati valutati rispettivamente entro 36 ore, 72 ore e 7 giorni dopo l’induzione del modello, mentre un articolo ha valutato la durata del tempo di sopravvivenza entro 10 ore.

3.3.2. Effetti dell’agopuntura a ST36 sulla funzione cardiaca nella sepsi sperimentale

Quattro studi hanno riportato che, non c’erano differenze significative nella pressione arteriosa media (MAP) e nella frequenza cardiaca (HR) tra i TG e i gruppi di controllo (CG), sia che fosse monitorata da un piccolo analizzatore di pressione sanguigna tail-cuff animal o da un catetere arterioso inserito nell’arteria nei ratti. Tuttavia, in un’altra ricerca con i conigli, c’è stato un miglioramento significativo in MAP e HR quando si confronta TG con CG. Uno studio ha riportato che l’agopuntura a ST36 ha migliorato significativamente la pressione diastolica finale del ventricolo sinistro (LVEDP), la pressione sistolica finale del ventricolo sinistro (LVSP), la velocità massima di risalita della pressione ventricolare sinistra (dp/dt max), la gittata cardiaca (CO) e l’HR, determinata dal cateterismo cardiaco sinistro dalla vena polmonare. Song et al. e Zhang et al. hanno riferito che la terapia di agopuntura potrebbe prevenire il danno miocardico durante la sepsi rilevando l’attività plasmatica della creatina chinasi-MB (CK-MB). EA a ST36 potrebbe anche significativamente abbassato i rapporti del contenuto di acqua del tessuto cardiaco, indicando il potenziale di ridurre l’infiammazione e l’edema , Gli effetti di upregulating l’espressione di eme ossigenasi-1 (HO-1) proteina e mRNA nel tessuto cardiaco potrebbe essere il meccanismo dell’effetto protettivo di inibire l’infiammazione .

3.3.3. Effetti protettivi dell’agopuntura a ST36 sulla lesione polmonare nella sepsi sperimentale

Tredici studi hanno descritto una significativa riduzione della classificazione istopatologica quando gli animali affetti da sepsi sono stati trattati con l’agopuntura, così come un più basso rapporto bagnato-secco (W/D), indici di ossigenazione più alti e meno concentrazioni di albumina nel liquido di lavaggio broncoalveolare (BALF), indicando che l’agopuntura a ST36 potrebbe essere efficace nel ridurre la lesione polmonare indotta dalla sepsi. L’effetto di sopprimere l’espressione dell’mRNA dello stress ossidativo (MDA) e delle citochine infiammatorie (iNOS e mieloperossidasi (MPO)) e di aumentare l’espressione dell’mRNA e della proteina del loro inibitore (HO-1, SOD, NF-E2 related factor 2 (Nrf2), e p38 mitogen-activated protein kinase (p38MAPK)) nel tessuto polmonare potrebbe essere il meccanismo sottostante all’effetto protettivo.

3.3.4. Effetti dell’agopuntura a ST36 Ameliorates Renal Injury in Experimental Sepsis

È stato riportato che l’agopuntura a ST36 potrebbe proteggere i reni dal danno indotto dalla sepsi riducendo MDA renale, citochine infiammatorie renali (inducible nitric oxide synthase (iNOS) , fattore nucleare κB (NF-κB), MPO, e fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α) ), i livelli plasmatici di azoto ureico (BUN) e creatinina (Cr), migliorando i punteggi istopatologici renali, aumentando la SOD renale e l’espressione della proteina HO-1.

3.3.5. Effetti dell’agopuntura al ST36 migliora la lesione cerebrale nella sepsi sperimentale

Il trattamento dell’agopuntura al ST36 potrebbe diminuire la lesione cerebrale e migliorare la disfunzione cognitiva, prevenendo l’attivazione microgliale (downregulating toll-like receptor-4 (TLR-4) ed espressione NF-κB) e attenuando l’infiammazione (diminuendo TNF-α, interleuchina-6 (IL-6) nel siero e nell’ippocampo, e riducendo il livello di enolasi neurone-specifica (NSE) nel siero), lo stress ossidativo (minore MDA, maggiore SOD e catalasi (CAT) nel siero e nell’ippocampo), e riducendo l’apoptosi.

3.3.6. Gli effetti dell’agopuntura a ST36 mitigano il danneggiamento di altri sistemi d’organo nella sepsi sperimentale

L’agopuntura a ST36 ha esercitato effetti positivi sulla barriera immunitaria aumentando la percentuale di linfociti T e riducendo l’apoptosi dei linfociti nel timo e nella milza. È stato riportato che l’agopuntura a ST36 ha significativamente diminuito l’alanina aminotransferasi (ALT) e l’aspartato aminotransferasi (AST), attenuando il danno epatico indotto dalla sepsi riducendo il contenuto di acqua nel fegato e sopprimendo le citochine infiammatorie epatiche (iNOS, MPO, e TNF-α). Le terapie di agopuntura sono state segnalate diminuendo significativamente la permeabilità microvascolare intestinale e migliorando la microcircolazione, proteggendo le cellule epiteliali intestinali dalla risposta infiammatoria nella sepsi

3.3.7. Meccanismi potenziali degli effetti protettivi dell’agopuntura a ST36 nella sepsi sperimentale

È stato descritto che le terapie di agopuntura potrebbero ridurre il contenuto e l’attività di MDA, aumentare l’attività di SOD, e upregolare CAT negli animali con sepsi, indicando che l’agopuntura a ST36 potrebbe essere in grado di ridurre lo stress ossidativo durante la sepsi. Inoltre, le terapie di agopuntura sono state riportate come capaci di diminuire la secrezione di IL-6, high mobility group protein box-1 (HMGB1), TNF-α, IL-10, e interferone-γ (IFN-γ), dimostrando il potenziale dell’agopuntura a ST36 di ridurre l’infiammazione nella sepsi. Inoltre, l’agopuntura potrebbe svolgere un ruolo positivo nella neurotrofia, in particolare nell’ippocampo, aumentando la grelina, che è essenziale per l’adattamento cognitivo ad ambienti mutevoli e il processo di apprendimento.

Chen et al. hanno riferito che l’agopuntura a ST36 ha ridotto significativamente l’espressione di TLR4 e NF-κB, suggerendo un possibile percorso che coinvolge TLR4 e NF-κB negli animali con sepsi potrebbe essere il meccanismo sottostante al ruolo benefico dell’agopuntura. L’agopuntura a ST36 potrebbe avere un effetto protettivo sul mantenimento dell’equilibrio immunitario negli animali affetti da sepsi, aumentando l’espressione dei linfociti CA3+, CD4+ e CD8+ e ripristinando un livello medio circa del rapporto CD4+/CD8+. Rafael ha riferito che l’elettroagopuntura a ST36 potrebbe controllare l’infiammazione sistemica inducendo un’attivazione vagale della dopamina decarbossilasi, portando così alla produzione di dopamina nel midollo surrenale, mentre la dopamina inibisce la produzione di citochine attraverso i recettori dopaminergici di tipo 1 .

Le misure di risultato degli studi inclusi sono riassunte nella tabella 3.

Studio (anni) Outcome index Differenze intergruppo▽
Cao et al, (1) Renal injury scores(2) BUN(3) Cr(4) MDA (renale)(5) SOD (renale)(6) PKCα (renale)(7) HO-1 (renale)(8) Nrf2 nucleoproteine espressioni relative (renale)(9) Nrf2 espressioni proteiche totali relative (renale) Tutti P < 0.05△◇
Dong et al, (1) punteggi di lesioni polmonari(2) AI (cellule epiteliali alveolari)(3) HO-1 (polmone)(4) HO-1 mRNA (polmone) Tutti P < 0,01△, NA◇
Gao et al, (1) indici di ossigenazione(2) punteggi di lesioni polmonari(3) W/D (polmone)(4) MDA (polmone)(5) SOD (polmone)(6) p38MAPK (polmone)(7) fosforilazione di p38MAPK (polmone)(8) espressioni relative della nucleoproteina Nrf2 (polmone)(9) espressioni relative della proteina totale Nrf2 (polmone)(10) mRNA Nrf2 (polmone) Tutti P < 0.05△◇
Gao et al, (1) punteggi di lesioni polmonari(2) W/D (polmone)(3) SOD (polmone)(4) MDA (polmone)(5) p38MAPK (polmone)(6) Nrf2 mRNA (polmone)(7) Nrf2 proteina totale espressioni relative (polmone) Tutti P < 0.05△◇
Gong et al, (1) punteggi di lesioni polmonari(2) W/D (polmone)(3) MDA (polmone)(4) SOD (polmone)(5) HO-1 mRNA (polmone)(6) espressioni relative della proteina totale Nrf2 (polmone) (1) P < 0.05△◇(2) P < 0.05△◇(3) P < 0.05△◇(4) P < 0.05△◇(5) P < 0.05△, NA◇(6) P < 0.05△, NA◇
Guo et al, (1) Punteggi di lesione renale(2) W/D (renale)(3) α1-M (urina)(4) espressioni relative di nucleoproteina Nrf2 (renale)(5) espressioni relative di proteina totale Nrf2 (renale)(6) HO-1 (renale)(7) Nrf2 mRNA (renale)(8) HO-1 mRNA (renale) Tutti P < 0.05△◇
Han et al, (1) punteggi lesioni polmonari(2) SOD (polmone)(3) MDA (polmone)(4) TNF-α(5) IL-10(6) proteina P-Akt (polmone)(7) HO-1 (polmone)(8) Nrf2 nucleoproteina espressioni relative (polmone)(9) Nrf2 espressioni proteiche totali relative (polmone) Tutti P < 0.05△◇
Shi et al, (1) punteggi di lesioni polmonari(2) W/D (polmone)(3) SOD (polmone)(4) MDA (polmone)(5) Nrf2 mRNA (polmone)(6) Nrf2 nucleoproteina espressioni relative (polmone)(7) Nrf2 proteina totale espressioni relative (polmone) Tutti P < 0.05△, NA◇
Song et al, (1) Punteggi di lesione polmonare(2) W/D (polmone)(3) MDA (polmone)(4) SOD (polmone)(5) espressioni relative di nucleoproteina Nrf2 (polmone)(6) espressioni relative di proteina totale Nrf2 (polmone)(7) PKCα (polmone)(8) Nrf2 mRNA (polmone) Tutti P < 0.05△◇
Wang et al, (1) Renal injury scores(2) AI (renale)(3) BUN(4) Cr(5) TNF-α(6) IL-10(7) α1-MG (urina)(8) MDA (renale)(9) SOD (renale)(10) HO-1 (renale) Tutti P < 0.05△◇
Yu et al, (1) SOD (polmone)(2) MDA (polmone)(3) Contenuto EB (polmone)(4) W/D (polmone)(5) CO(6) Punteggio di lesione polmonare(7) HO-1 mRNA(8) HO-1 Tutti P < 0.05△, NA◇
Yu et al, (1) Il tasso di morte (gli animali sono stati integrati)(2) MAP dopo EA per 30 min(3) MAP dopo LPS per 30 min(4) MAP dopo LPS per 60 min(5) MAP dopo LPS per 90 min(6) MAP dopo LPS per 120 min(7) indici di ossigenazione(8) W/D (polmone)(9) MDA (polmone)(10) SOD (polmone)(11) CAT(12) GPx(13) TNF-α(14) IL-6(15) Conta dei leucociti nel BALF(16) Concentrazioni di albumina nel BALF(17) Punteggi di lesioni polmonari(18) HO-1 mRNA (polmone)(19) Nrf2 mRNA (polmone)(20) Espressioni relative delle proteine HO-1 (polmone)(21) Espressioni relative delle nucleoproteine Nrf2 (polmone)(22) Espressioni relative delle proteine totali Nrf2 (polmone) (1) NA△, NA◇(2) P < 0.05△, NA◇(3) P < 0.05△, NA◇(4) P < 0.05△, NA◇(5) P < 0.05△, NA◇(6) P < 0.05△, NA◇(7) P < 0.05△, NA◇(8) P < 0.05△, NA◇(9) P < 0.05△, NA◇(10) P < 0.05△, NA◇(11) P < 0.05△, NA◇(12) P < 0.05△, NA◇(13) P < 0.05△, NA◇(14) P < 0.05△, NA◇(15) P < 0.05, NA◇(16) P < 0.05△, NA◇(17) P < 0.05△, NA◇(18) P < 0.05△, NA◇(19) P < 0,05△, NA◇(20) P < 0,05△, NA◇(21) P < 0,05△, NA◇(22) P < 0,05△, NA◇
Yu et al, (1) SOD (renale)(2) MDA (renale)(3) IL-10(4) TNF-α(5) BUN(6) Cr(7) N-acetilglucosaminidasi(8) Renal injury scores(9) p-Akt protein (renale)(10) HO-1 (renale)(11) Nrf2 nucleoproteina espressione relativa (renale)(12) Nrf2 proteina totale espressioni relative (renale) Tutti P < 0.05△◇
Zhang et al, (1) Punteggi di lesioni polmonari(2) W/D (polmone)(3) Indici di ossigenazione(4) MDA (polmone)(5) SOD (polmone)(6) HO-1 (polmone)(7) NF-κBp65 (polmone)(8) HO-1 mRNA (polmone)(9) TNF-α(10) HO-1 (polmone)(11) ERK (polmone)(12) p-ERK (polmone)(13) HO-1 mRNA (polmone) (1) P < 0.05△◇(2) P < 0.05△◇(3) NA△◇(4) P < 0.05△◇(5) P < 0.05△◇(6) P < 0.05△◇(7) P < 0.05△◇(8) P < 0.05△◇(9) P < 0.05△◇(10) P < 0.05△◇(11) P < 0.05△◇(12) P < 0.05△◇(13) P < 0.05△◇
Zhang, (1) Punteggi di lesioni polmonari(2) W/D (polmone)(3) Indici di ossigenazione(4) MDA (polmone)(5) SOD (polmone)(6) TNF-α(7) HO-1 (polmone)(8) fosforilazione p38MAPK (polmone)(9) HO-1 mRNA (polmone)(10) PKCα mRNA (polmone) (1) P < 0.05△◇(2) P < 0.05△◇(3) NA△◇(4) P < 0.05△◇(5) P < 0.05△◇(6) P < 0.05△◇(7) P < 0.05△◇(8) P < 0.05△◇(9) P < 0.05△◇;
Zhang et al, (1) Punteggi di lesione polmonare(2) W/D (polmone)(3) MDA (polmone)(4) SOD (polmone)(5) HO-1 mRNA (polmone)(6) HO-1 (polmone)(7) espressioni relative di proteine NF-κBp65totali (polmone)(8) espressioni relative di nucleoproteine NF-κBp65 (polmone) Tutti P < 0.05△, NA◇
Zhang et al, (1) punteggi lesioni polmonari(2) TNF-α(3) IL-10(4) P38mapk (polmone) Tutti P < 0,05△, NA◇
Zhang et al, (1) punteggi di lesioni cardiache(2) CK(3) LDH(4) TNF-α(5) HO-1 mRNA (cardiaco)(6) HO-1 (cardiaco) Tutti P < 0,05△◇
Zhang et al, (1) Punteggio di lesione polmonare(2) W/D (polmone)(3) SOD (polmone)(4) MDA (polmone)(5) TNF-α(6) HO-1 (polmone)(7) HO-1 mRNA (polmone)(8) ERK1/2 proteine (polmone)(9) p-ERK1/2 proteine (polmone) Tutti P < 0.05△◇
Zhang et al, (1) ATP (polmone)(2) ROS (polmone)(3) Mfn1 mRNA (polmone)(4) Mfn2 mRNA (polmone)(5) OPA1 mRNA (polmone)(6) DRP1 mRNA (polmone)(7) Mfn1 (polmone)(8) Mfn2 (polmone)(9) OPA1 (polmone)(10) DRP1 (polmone) Tutti P < 0.05△◇
Cao et al, (1) HR(2) LVEDP(3) LVSP(4) dp/dtmax(5) CO(6) TNF-α (cardiaco)(7) IL-6 (cardiaco)(8) MPO (cardiaco)(9) S0D (cardiaco)(10) MDA (cardiaco) (1) P < 0.01△◇(2) P < 0,01△◇(3) P < 0.01△◇(4) P < 0.01△◇(5) P < 0.01△◇(6) P < 0.05△◇(7) P < 0.05△◇(8) P < 0.01△, NA◇(9) P < 0.01△, NA◇(10) P < 0.01△, NA◇
Chen et al, (1) 7-giorno di sopravvivenza(2) La latenza di fuga (MWM)(3) Tempo di ritenzione (MWM)(4) Tempi attraverso la piattaforma (MWM)(5) Velocità di nuoto (MWM)(6) W/D (cervello)(7) Contenuto di EB (cervello)(8) Il numero totale di cellule normali dell’ippocampo(9) MDA(10) SOD(11) CAT(12) MDA (ippocampo)(13) SOD (ippocampo)(14) CAT (ippocampo)(15) IL-6(16) TNF-α(17) IL-6 (ippocampo)(18) TNF-α (ippocampo)(19) TLR-4 (ippocampo)(20) NF-κB (ippocampo)(21) Iba1 (ippocampo) (1) P < 0.05□, P < 0,01○☆(2) P < 0,05□, P < 0,01○☆(3) P < 0,05□, P < 0,01○☆(4) P < 0,05□, P < 0.01○☆(5) P > 0.05□○☆(6) P < 0.05□, P < 0.01○☆(7) P < 0.05□, P < 0.01○☆(8) P < 0.05□, P < 0.01○☆(9) P < 0,05□, P < 0,01○☆(10) P < 0,05□, P < 0,01○☆(11) P < 0,05□, P < 0,01○☆(12) P < 0.05□, P < 0.01○☆(13) P < 0.05□, P < 0.01○☆(14) P < 0.05□, P < 0.01○☆(15) P < 0.05□, P < 0.01○☆(16) P < 0.05□, P < 0,01○☆(17) P < 0,05□, P < 0,01○☆(18) P < 0,05□, P < 0,01○☆
Chen et al., (1) Il conteggio totale delle cellule normali di ippocampo(2) AI (cervello)(3) W/D (cervello)(4) Espressione di TLR-4 (cervello)(5) TNF-α(6) IL-6(7) MDA(8) SOD(9) TNF-α (corteccia)(10) IL-6 (corteccia)(11) MDA (corteccia)(12) SOD (corteccia) Tutti P < 0.05□○☆
Gu et al, (1) TNF-α(2) IL-1β(3) IL-10(4) Nitrito(5) iNOS (renale)(6) NF-κB (renale) (7) BUN(8) Cr(9) Renal histopathological score(10) MAP(11) HR (1) P < 0.001△◇(2) P < 0,05△◇(3) P < 0.001△◇(4) P < 0,05△◇(5) P < 0,05△◇(6) P < 0,05△◇(7) P < 0,05△◇(8) P < 0.05△◇(9) P < 0,05△◇(10) P > 0,05△, NA◇(11) P > 0,05△, NA◇
Guo et al, (1) Tassi di apoptosi dei timociti(2) VIP (ghiandola pituitaria)(3) VIP Tutti P < 0,05△
Hu et al, CK-MB P < 0,01◇
Hu et al, (1) TNF-α (digiuno)(2) NO (digiuno)(3) MP0 (digiuno)(4) DA0 (digiuno)(5) W/D (digiuno) Tutti P < 0.05◇
Hu et al, (1) JMBF(2) DAO (digiuno)(3) XOD (digiuno)(4) MDA (digiuno)(5) W/D (digiuno) Tutti P < 0.05◇
Hu et al, (1) ALT(2) TNF-α (fegato)(3) NO (fegato)(4) MPO (fegato)(5) W/D (fegato) Tutti P < 0.05◇
Hu et al, (1) ALT(2) Cr(3) DAO (fegato, renale, e digiunale)(4) W/D (fegato)(5) W/D (renale)(6) W/D (digiunale)(7) TNF-α (fegato)(8) TNF-α (renale)(9) TNF-α (digiunale)(10) MPO (fegato)(11) MPO (renale)(12) MPO (digiunale) Tutti P < 0.05◇
Huang et al, (1) Tasso di sopravvivenza(2) HR(3) MAP(4) NO (polmone)(5) NO(6) MPO (polmone)(7) W/D (polmone)(8) iNOS (polmone) (RT-PCR)(9) iNOS (polmone) (quantitative real-time PCR)(10) iNOS (polmone) (immunoblotting) (1) P > 0.05☼, NAδ(2) P > 0.05☼, NAδ(3) P > 0.05☼, NAδ(4) P < 0.05☼δ(5) P>0.05☼, NAδ(6) P < 0.05☼δ(7) P>0.05☼, NAδ(8) P < 0,05☼, P>0,05δ(9) P < 0,05☼δ(10) P < 0,05☼δ
Huang et al, (1) BUN(2) Cr(3) AST(4) ALT(5) Bilirubina totale(6) HR(7) MAP(8) PMN (renale)(9) MPO (renale)(10) PMN (fegato)(11) MPO (fegato)(12) NO (renale)(13) NO (fegato)14) iNOS mRNA (renale) (15) iNOS mRNA (fegato)(16) iNOS protein (renale)(17) iNOS protein (fegato) (1) P<0.05☼, P>0.05φ(2) P<0.05☼φ(3) P>0.05☼φ(4) P > 0.05☼φ(5) P > 0.05☼φ(6) P > 0.05☼φ(7) P > 0.05☼φ(8) NA☼, P < 0.05φ(9) NA☼, P < 0.05φ(10) NA☼, P > 0.05φ(11) NA☼, P > 0.05φ(12) NA☼, P < 0.05φ(13) NA☼, P > 0.05φ(14) NA☼, P < 0.05φ(15) NA☼, P > 0.05φ(16) NA☼, P < 0.05φ(17) NA☼, P > 0.05φ
Yue et al, (1) NLR2 mRNA (polmone)(2) RIP2 (polmone)(3) TNF-α(4) HMGB1 Tutti P < 0,05△◇
Lei et al, △ (1) AI (linfocita splenico)(2) proteina Bcl-2 (linfocita splenico) Tutti P < 0,05△◇
Lei et al, (1) AI (timocita)(2) VIP (ipofisi)(3) VIP Tutti P < 0,05△◇
Lei et al, (1) La latenza di fuga (MWM)(2) Tempi attraverso la piattaforma (MWM)(3) Tempo di ritenzione (MWM)(4) TNF-α(5) IL-6(6) TNF-α (ippocampo)(7) IL-6 (ippocampo)(8) MDA (ippocampo)(9) SOD (ippocampo)(10) MDA(11) SOD(12) TLR-4 (corteccia)(13) NF-Kb (corteccia)(14) TLR-4 (ippocampo)(15) NF-Kb (ippocampo)(16) AI (ippocampo)(17) AI (corteccia) Tutti P < 0.05□○☆
Shi et al, (1) HBF(2) ALT(3) MDA (fegato)(4) XOD (fegato)(5) W/D (fegato) Tutti P < 0,05△◇
Song et al, (1) TNF-α(2) IL-10(3) ALT(4) CK-MB(5) Cr(6) DAO(7) W/D (cardiaco)(8) W/D (fegato)(9) W/D (rene)(10) W/D (intestino) Tutti P < 0.05◇
Song et al, (1) ALT(2) AST(3) HMGB1(4) TNF-α(5) NLR2 mRNA (fegato)(6) RIP2 mRNA (fegato) Tutti P < 0,05△, NA◇
Villegas-Bastida et al, (1) TNF-α (2h)(2) TNF-α (6h)(3) TNF-α (18h)(4) IL-6 (2h)(5) IL-6 (6h)(6) IL-6 (18h)(7) Nitrito (2h)(8) Nitrito (6h)(9) Nitrito (18h)(10) HMGB1(2h)(11) HMGB1(6h)(12) HMGB1(18h)(13) 72h tasso di sopravvivenza (1) P < 0.05△, P > 0.05◇(2) P < 0.01△, P > 0.05◇(3) P < 0.05△, P > 0.05◇(4) P < 0.01△, P > 0.05◇(5) P < 0.05△, P > 0.05◇(6) P < 0.05△, P > 0.05◇(7) P > 0.05△◇(8) P < 0.05△, P > 0.05◇(9) P < 0.05△, P > 0.05◇(10) P > 0.05△◇(11) P < 0.01△, P > 0.05◇(12) P < 0.05△, P > 0.05◇(13) P > 0.05△, NA◇
Wang et al, (1) Tempo di sopravvivenza(2) bp (0 min, 30 min, 60 min, 90 min, 120 min, 150 min, 180 min, 210 min, 240 min, 270 min, 300 min)(3) Temperatura (0 min, 60 min, 120 min, 180 min, 240 min, 300 min)(4) HR (0 min, 30 min, 60 min, 90 min, 120 min, 150 min, 180 min, 210 min, 240 min, 270 min, 300 min) (1) P < 0.05△(2) NA△(3) NA△(4) NA△
Wang et al, (1) TNF-α (cervello)(2) IL-6 (cervello)(3) NSE Tutti P < 0,05△◇
Wang et al, (1) tasso di sopravvivenza 7d(2) punteggi di lesioni polmonari(3) punteggi di lesioni epatiche(4) TNF-α(5) IL-1β(6) IL-6(7) HMGB1 (polmone) Tutti P < 0.05△
Wu et al, (1) punteggi di Chiu (intestino)(2) W/D (intestino)(3) TNF-α(4) HMGB1(5) MPO (intestino)(6) DAO (intestino)(7) HMGB1 (intestino)(8) Ghrelin (intestino)(9) Recettore Ghrelin (intestino)(10) Ghrelin(11) Ghrelin (immunoistochimica)(12) Recettore Ghrelin (immunoistochimica) Tutti P < 0.05△
Wu et al, (1) HMGB1(2) Ghrelin(3) HMGB1 (intestino)(4) Ghrelin (intestino) Tutti P < 0,05△
Wu et al, (1) Ghrelin(2) Ghrelin (intestino)(3) GSH-R (intestino)(4) TNF-α(5) HMGB1(6) HMGB1 (intestino)(7) MPO (intestino)(8) DAO (intestino)(9) W/D (intestino)(10) Chiu’s score (intestino) Tutti P < 0.05△
Xu et al, (1) HR(2) LVEDP(3) LVSP(4) dp/dtmax(5) CO(6) MMP-2 mRNA (cardiaco)(7) MMP-9 mRNA (cuore)(8) TIMP-1 mRNA (cardiaco)(9) TIMP-2 mRNA (cardiaco) Tutti P < 0.05◇
Yang et al, (1) TNF-α(2) IL-10 (1) P < 0.01△◇(2) P > 0.05△◇
Zhang et al, (1) CK-MB(2) TNF-α (cardiaco)(3) NO (cardiaco)(4) MPO (cardiaco)(5) W/D (cardiaco) Tutti P < 0.05◇
Zhang et al, (1) pH (sangue arterioso)(2) PaO2 (sangue arterioso)(3) lattato (sangue arterioso)(4) TNF-α(5) HMGB1(6) IFN-γ Tutti P < 0.05△, NA◇
Zhang et al, (1) CK-MB(2) TNF-α (cardiaco)(3) NO (cardiaco)(4) MPO (cardiaco)(5) W/D (cardiaco) Tutti P < 0.05◇
Zhang et al, (1) punteggio di Chiu (intestino)(2) d-lattato(3) punteggi di immunoistochimica di occludina(4) espressione della proteina occludina Tutti P < 0,05△, P > 0,05◇
Zhu et al, (1) tasso di sopravvivenza a 36 ore(2) punteggio di lesione intestinale(3) il D-Lattosio circolante(4) contenuto di sIgA nelle cellule della mucosa intestinale(5) linfociti T CD3+(6) linfociti γ/δT(7) linfociti T CD 4+(8) linfociti T CD 8+(9) linfociti T CD4+/CD8+ (1) P < 0.05△, P > 0.05ψω(2) P < 0.05△ψω(3) P < 0.01△ω, P < 0.05ψ(4) P < 0.05△ω, P > 0.05ψ(5) P < 0.05△ω, P > 0.05ψ(6) P < 0.05△ψω(7) P < 0.05△ψω(8) P > 0.05△ψω
Nota.▽A p-value del confronto tra il gruppo di trattamento e il gruppo di controllo in ogni fase temporale del test, salvo diversa indicazione; △, EA contro S; ◇, EA contro S + SEA;□, CW contro S; ○, PW contro S; ☆, BW contro S; ☼, MA contro S; δ, MA contro S + SEA; φ, pMA contro S; ψ, EA a bassa frequenza contro S; ω, EA ad alta frequenza contro S; EA, gruppo di elettroagopuntura; MA, agopuntura manuale; S, gruppo modello di sepsi; SEA, modello di sepsi più gruppo EA vergogna; pMA, pretrattamento di agopuntura manuale; CW, forma d’onda continua; PW, forma d’onda periodica; BW, forma d’onda bipolare; BUN, azoto ureico nel sangue; Cr, creatinina; MDA, malondialdeide; SOD, superossido dismutasi; PKCα, protein chinasi Ca; HO-1, eme ossigenasi-1; Nrf2, NF-E2 related factor 2; AI, indice di apoptosi; W/D, rapporto umido-secco; p38MAPK, p38 protein chinasi attivata da mitogeno; α1-M, α1-microglobulina; TNF-α, fattore di necrosi tumorale-α; IL, interleuchina; P-Akt, Akt fosforilato; EB, blu di Evans; CO, monossido di carbonio; CAT, catalasi; GPx, glutatione perossidasi; BALF, liquido di lavaggio broncoalveolare; ERK, chinasi regolate dal segnale extracellulare; CK, creatina chinasi; LDH, lattato deidrogenasi; ATP, adenosina trifosfato; ROS, specie reattive dell’ossigeno; Mfn, proteina di fusione dei mitocondri mitofusina; OPA, atrofica ottica; Drp, proteina legata alla dinamina; MAP, pressione arteriosa media; HR, frequenza cardiaca; LVEDP, pressione diastolica finale ventricolare sinistra; LVSP, pressione sistolica finale ventricolare sinistra; dp/dt max, pressione ventricolare sinistra massima velocità di risalita; CO, portata cardiaca; iNOS, ossido nitrico sintasi inducibile; VIP, peptide intestinale vasoattivo; NO, ossido nitrico; DAO, diammina ossidasi; JMBF, flusso sanguigno mucoso del digiuno; XOD, xantina ossidasi; PMN, neutrofilo polimorfonucleato; NLR, recettore Nod-like; RIP, proteina interagente con il recettore; HMGB1, high mobility group protein box-1; BCL-2, linfoma a cellule B 2; NF-κB, fattore nucleare κB; HBF, flusso sanguigno epatico; NSE, enolasi neurone-specifica; MMP, metalloproteinasi di matrice; TIMP, inibitore tissutale della metalloproteinasi; pH, potenziale di idrogeno; IFN-γ, interferone-γ; MWM, Morris water maze; Iba, molecola adattatrice legante il calcio ionizzato 1.
Tabella 3
Caratteristiche degli studi inclusi.

4. Discussione

A nostra conoscenza, questa è la prima revisione sistematica di agopuntura a ST36 per modello animale di sepsi delle letterature sia in inglese che in cinese. Il presente studio ha indicato che l’agopuntura a ST36 potrebbe essere utile per ridurre le lesioni indotte dalla sepsi nel calore, polmone, rene, fegato, tratto gastrointestinale e sistema immunitario. Inoltre, i suoi potenziali meccanismi per l’antisepsi potrebbero includere la diminuzione dello stress ossidativo e dell’infiammazione, il miglioramento del disturbo microcircolatorio e il mantenimento dell’equilibrio immunitario durante la sepsi.

Tuttavia, l’eterogeneità tra gli studi inclusi era significativa, l’efficacia della terapia con agopuntura potrebbe essere influenzata. Dall’analisi dell’eterogeneità, possiamo concludere le seguenti implicazioni per ulteriori ricerche.

4.1. In primo luogo, l’eterogeneità della terapia di agopuntura era uno dei fattori più critici

Solo 2 dei 54 studi hanno condotto MA, e i restanti 52 studi hanno eseguito EA. Secondo la teoria della MTC, l’agopuntura produce effetti terapeutici grazie alla ritenzione degli aghi negli agopunti attraverso l’acquisizione manuale del “Deqi”. Il Deqi è una sensazione specifica dell’ago, che si riferisce alla risposta alle stimolazioni come la spinta, il sollevamento o la rotazione dell’ago dopo l’inserimento. È stato asserito che è un criterio per determinare l’adeguatezza della stimolazione dell’agopuntura. La stimolazione fisica della MA è il fattore chiave dei suoi effetti. Tuttavia, quando si tratta di EA, i fattori di influenza saranno complicati dalla stimolazione elettrica. È stato riportato che la semplice stimolazione elettrica focale sul colon del topo, anche senza l’inserimento dell’ago di agopuntura, potrebbe produrre segnali di calcio fasati nei neuroni mienterici e produrre contrazioni del colon per migliorare la funzione gastrointestinale. Inoltre, Rafael et al. hanno dimostrato che l’EA al nervo sciatico controlla l’infiammazione sistemica inducendo un’attivazione vagale della dopamina decarbossilasi, mentre l’EA con uno stuzzicadenti di legno non ha inibito i livelli di citochine. I risultati di cui sopra indicano che solo la stimolazione elettrica stessa potrebbe avere già un effetto terapeutico. Inoltre, i parametri dell’EA, tra cui la forma d’onda, la frequenza, la corrente e la larghezza dell’impulso, che variavano molto negli studi inclusi, possono essere un fattore essenziale che influenza l’efficacia dell’EA e il suo meccanismo. Allo stesso tempo, il 48,1% (26/54) degli studi ha utilizzato ST36 più altri agopunti. ST36, basato sulla teoria della MTC, potrebbe armonizzare la milza e lo stomaco, tonificare e riempire il qi medio, sbloccare il meridiano e liberare i vasi collaterali, disperdere il vento e trasformare l’umidità, rinforzare il qi sano, ed eliminare i fattori patogeni. L’aggiunta di altri agopunti, nella teoria della MTC, potrebbe sinergizzare per proteggere i molteplici organi e sistemi, come il cuore, il cervello, i polmoni, i reni e il fegato. Tuttavia, non è ancora chiaro se si tratti di un’interazione sinergica o di un effetto antagonista. Pertanto, ulteriori studi di agopuntura dovrebbero prestare attenzione ad esplorare l’intervento di agopuntura appropriato e i parametri EA per ottenere la migliore efficienza in base ai diversi obiettivi.

4.2. In secondo luogo, l’eterogeneità dei modelli animali di sepsi era un altro fattore

Il modello animale per la sepsi negli studi inclusi risiede principalmente nel modello di iniezione LPS e nel modello CLP. I modelli LPS e CLP potrebbero avere una mortalità simile ma differenze significative nella cinetica e nell’entità della produzione di citochine. Il modello di iniezione di LPS è notevole per i vantaggi della semplicità tecnica e l’alta riproducibilità, in particolare nella suscitazione della risposta infiammatoria. Tuttavia, il modello di iniezione di LPS non riproduce con precisione le caratteristiche della sepsi umana, con risposte di citochine più brevi nella durata rispetto agli esseri umani.

Il modello CLP, che è il modello di sepsi più utilizzato, è riconosciuto per avere una compatibilità significativa con la sepsi umana. Il vantaggio principale del modello CLP è che il peritoneo è persistentemente inoculato con flora microbica mista dall’animale stesso, mentre l’iniezione transitoria di LPS non ha avuto tali effetti. Tuttavia, il modello CLP è difficile da controllare e standardizzare, se confrontato con i modelli di iniezione LPS. Inoltre, gli effetti delle variazioni nelle procedure chirurgiche e nelle cure postoperatorie dovrebbero essere considerati.

Inoltre, alcuni modelli di sepsi di neotipi per compensare le debolezze del modello di sepsi convenzionale sono stati inventati per riprodurre meglio le varie progressioni fisiologiche della sepsi. Quindi ulteriori studi per la sepsi sperimentale dovrebbero prendere in considerazione questi fattori e scegliere il modello più appropriato.

4.3. In terzo luogo, la qualità del disegno dello studio e del rapporto dovrebbe essere ottimizzata

La qualità metodologica degli studi inclusi era generalmente bassa. La dichiarazione del rispetto del benessere degli animali e il calcolo della dimensione del campione sono fattori essenziali per valutare la qualità delle prove, anche se non sono criteri per il rischio di distorsione negli studi sugli animali. La maggior parte degli studi inclusi non ha riportato l’assegnazione all’induzione del modello, la somministrazione dell’intervento, la cecità dei valutatori dell’esito e la valutazione dell’esito e, di conseguenza, il rischio di bias dell’osservatore può esistere.

Inoltre, abbiamo scoperto alcuni deficit nei dati di esito riportati dagli studi inclusi. Tutti gli articoli che utilizzavano i conigli bianchi della Nuova Zelanda sono stati scritti dallo stesso gruppo di ricerca. C’erano poche differenze nelle voci della misura del risultato, con la stessa specie animale, lo stesso modello di sepsi e la stessa dimensione del campione. I risultati erano identici in due studi diversi nel rapporto tessuto polmonare umido-secco (W/D), indice di ossigenazione, contenuto di SOD, contenuto di MDA nei tessuti polmonari, e TNF-α, indicando che gli studi di cui sopra potrebbero essere pubblicazioni Salami dallo stesso esperimento. Tuttavia, non possiamo valutare la correttezza di queste speculazioni perché non siamo riusciti ad accedere a più informazioni dagli autori inviando e-mail.

Inoltre, ci sono diverse limitazioni in questa revisione sistematica. In primo luogo, abbiamo incluso le letterature pubblicate in cinese o in inglese solo in questa revisione sistematica, quindi potrebbe esistere un bias selettivo. In secondo luogo, la maggior parte degli studi erano articoli pubblicati (47 su 54 studi). Pochi dati sono stati raccolti da fonti non pubblicate. Di conseguenza, l’efficacia della terapia di agopuntura potrebbe essere sovrastimata a causa del bias di pubblicazione. In terzo luogo, la qualità metodologica generale degli studi inclusi era scarsa, suggerendo che i risultati dovrebbero essere interpretati con cautela.

5. Conclusioni

In questa revisione sistematica sono stati identificati 54 studi da 7 database per valutare l’efficacia dell’agopuntura a ST36 per la sepsi. Nella sepsi sperimentale, l’agopuntura a ST36 è stata riportata come efficace nel migliorare le lesioni sistematiche indotte dalla sepsi. Esistono una scarsa qualità metodologica e bias di pubblicazione. L’interpretazione dei risultati positivi dovrebbe essere fatta con attenzione. Poiché l’uso dell’agopuntura è approvato dall’Istituto Nazionale della Sanità e dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, l’agopuntura potrebbe essere una strategia supplementare per il controllo dell’infiammazione sistematica. È degna di ulteriori studi clinici e sperimentali.

Appendice

Strategia di ricerca per MEDLINE (PubMed)

#1 (ST36) OR (zusanli) OR (Tzusanli) #2 (Elettro-agopuntura) O (Elettroagopuntura) O (EA) O (agopuntura) O (stimolazione elettrica dell’agopuntura) O (AES) #3 (Sepsi) O (Setticemia) O (infezione del flusso sanguigno) O (infezione del flusso sanguigno) O (Shock settico) O (shock endotossico) O (shock tossico) O (sepsi grave) O (endotossina) O (endotossiemia) #4 ((studio controllato randomizzato) O (studio clinico controllato) O (randomizzato) O (placebo) O (a caso) O (prova) O (gruppi)) AND (animal ) #5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

Conflitti di interesse

Gli autori dichiarano che non ci sono conflitti di interesse.

Contributi degli autori

Tutti gli autori hanno contribuito a questo articolo. Rui Chen e Chunmei Yang hanno cercato nei database, Guorong Liang e Jiansen Li hanno cercato gli studi inclusi, Xuelian Yin e Caixia Tan hanno estratto i dati e Yan Ren e Chengzhi Lai hanno valutato la qualità degli studi. Jun Li e Fang Lai hanno risolto eventuali disaccordi come terza parte. Fang Lai ha riformato le tabelle e contattato gli autori i cui articoli sono stati inclusi. Fang Lai e Ruifeng Zeng hanno valutato la qualità degli studi inclusi e hanno redatto il testo completo. Jun Li e Ruifeng Zeng sono stati responsabili dell’editing. Tutti gli autori hanno rivisto il manoscritto.

Riconoscimenti

Questo lavoro è stato sostenuto dalla sovvenzione della National Natural Science Foundation of China (81703856), Guangdong Science and Technology Projects, China (2016A020215196 e 2017ZC0164), e The Specific Research Fund for TCM Science and Technology of Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine (YN10101908 e YN2018ZD03).

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