Agenti Uterotonici: Un aggiornamento

US Pharm. 2011;36(5):HS-36-HS-40.

Generalmente, il terzo stadio del travaglio inizia con la consegna del feto e termina con la consegna della placenta e delle membrane attaccate. Se c’è qualche segno di complicazioni durante o dopo il travaglio, il medico determina i rischi e valuta la situazione. Di conseguenza, molte autorità hanno nominato una quarta fase del travaglio che inizia con la consegna della placenta e dura diverse ore. La complicazione più comune nella terza e quarta fase del travaglio è l’emorragia post-partum (PPH). Anche se i tassi di mortalità materna stanno scendendo, la PPH rimane una delle principali cause di mortalità materna.1

Negli Stati Uniti, il tasso di mortalità materna è di circa 7-10 donne per 100.000 nati vivi. Le statistiche nazionali suggeriscono che circa l’8% di queste morti sono causate da PPH. Tuttavia, le statistiche dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) suggeriscono che in tutto il mondo, il 25% dei decessi materni sono dovuti a PPH, rappresentando più di 100.000 morti materne all’anno. La morte di queste madri ha gravi implicazioni per il neonato ed eventuali altri membri della famiglia.2

Se una complicazione si presenta durante o dopo il travaglio, la scelta giusta e l’uso corretto di uno o due agenti uterotonici può controllare la PPH e ridurre la mortalità materna fino al 40%. Per molti anni, l’agente uterotonico di scelta è stato l’ossitocina con o senza metilergonovina supplementare. Le fiale di metilergonovina sono instabili a temperatura ambiente e quindi richiedono speciali condizioni di conservazione a temperatura e luce per rimanere efficaci. D’altra parte, il misoprostolo, una preparazione orale di un analogo della prostaglandina (PGE1), è un candidato primario per le sue proprietà uterotoniche, la facilità d’uso come preparazione orale (vaginale di solito non viene usata per la PPH) o rettale, il costo relativamente basso in alcune aree e la stabilità ad alta temperatura. Un quarto agente usato è il carboprost, un altro analogo della prostaglandina con altre caratteristiche. Questo articolo esaminerà brevemente questi quattro farmaci ed esaminerà i loro pro e contro come prima linea di terapia nel trattamento della PPH.3

Ossitocina (Pitocin)

L’ossitocina è una forma sintetica del nanopeptide prodotto nell’ipofisi posteriore. Stimola il segmento attivo (superiore) del miometrio a contrarsi ritmicamente, il che restringe le arterie spirali e diminuisce il flusso di sangue attraverso l’utero.

Dosaggio: L’ossitocina sintetica è disponibile in diverse concentrazioni e forme: 10 USP U/mL fiala (1 mL), 20 U/1.000 mL LR/5% destrosio, e 30 U/500 mL LR. Tutti possono essere conservati a temperatura ambiente.

Per il terzo stadio del travaglio, l’ossitocina viene dosata a 10-40 U/L di fluido IV e somministrata come infusione IV a una velocità da 0,5 a 1 mU/min. La concentrazione di 30 U/500 mL è usata per l’induzione e l’aumento del travaglio con un’infusione lenta. Il tasso di infusione deve essere sufficiente a mantenere la contrattilità uterina. L’emivita plasmatica dell’ossitocina è da 1 a 6 minuti, e la risposta clinica è rapida dopo l’infusione endovenosa. L’amministrazione dell’infusione IV richiede l’uso di una pompa di infusione. L’ossitocina può essere somministrata come iniezione intramuscolare (IM) (dose totale di 10 U) per il sanguinamento post-partum, e la risposta clinica si verifica entro 3-5 minuti. Per il trattamento aggiuntivo dell’aborto, vengono somministrati da 10 a 20 mU/min fino a una dose totale di 30 U/12 h.1

L’ossitocina è compatibile con eparina, idrocortisone sodio succinato, insulina (regolare), meperidina, morfina, cloruro di potassio, vitamina B complesso con C, e warfarin se usato come Y-sito di somministrazione.

Gli effetti collaterali dell’ossitocina sono molto rari, ma occasionalmente sono stati riportati nausea e vomito. L’unico effetto collaterale grave è l’iponatriemia diluitiva, che può verificarsi con l’uso prolungato. L’infusione IV rapida è associata a ipotensione e tachicardia. Questo farmaco non dovrebbe essere dato come un bolo IV. Dinoprostone e misoprostolo possono aumentare l’effetto terapeutico dell’ossitocina e la terapia deve essere modificata di conseguenza. L’unica controindicazione all’uso dell’ossitocina sarebbe l’ipersensibilità al farmaco. Questo farmaco è probabilmente l’agente uterotonico più sicuro.3

Methylergonovine Maleate (Methergine)

Methylergonovine è un alcaloide ergot semisintetico che è approvato dalla FDA per la prevenzione e il trattamento dell’emorragia post-partum e post-parto causato da atonia uterina o subinvoluzione. La metilergonovina causa una contrazione generalizzata della muscolatura liscia in cui i segmenti superiori e inferiori dell’utero si contraggono tetanicamente.

È disponibile in compresse da 0,2 mg e viene usato 0,2 mg da 3 a 4 volte al giorno nel puerperio per 2 a 7 giorni. (Il puerperio è il periodo di tempo dopo il parto quando l’utero della madre si restringe e gli altri cambiamenti funzionali e anatomici della gravidanza sono risolti). L’inizio dell’azione della metilergonovina avviene entro 5-10 minuti con una biodisponibilità del 60%. La dose IM è di 0,2 mg dopo il parto nella spalla anteriore, dopo la consegna della placenta, o durante il puerperio; la dose può essere ripetuta come richiesto a intervalli di 2-4 ore. L’insorgenza della dose IM è da 2 a 5 minuti, con una biodisponibilità del 78%. Questo farmaco non deve essere somministrato per via endovenosa di routine, e deve essere conservato in frigorifero.4

Gli alcaloidi dell’ergot sono controindicati con potenti inibitori del CYP450 3A4 (include inibitori della proteasi, antifungini azolici e alcuni antibiotici macrolidi); con ipertensione; con tossiemia; e in gravidanza.

Prudenza: La costrizione prolungata dei vasi uterini e/o l’aumento del tono miometriale possono portare a una riduzione del flusso sanguigno placentare. Questo ha contribuito al ritardo della crescita fetale negli animali. La metilergonovina è destinata all’uso dopo il parto del bambino ed entra nel latte materno. Questo farmaco deve essere usato con estrema cautela in pazienti con ipertensione o preeclampsia, soprattutto se l’efedrina (un agente vasocostrittivo) è già dato.5

Il prodotto di combinazione ossitocina ed ergometrina (Syntometrine) non è usato negli Stati Uniti.

Misoprostolo (Cytotec)

Questo farmaco è un analogo sintetico della prostaglandina E1 disponibile in compresse da 100 e 200 mcg. Il misoprostolo aumenta il tono uterino e diminuisce il sanguinamento post-partum. È usato in quattro casi diversi, come segue. La prima applicazione non riguarda il travaglio e il parto.

Prevenzione delle ulcere indotte dai FANS: Orale: 200 mcg 4 volte/giorno con cibo; se non tollerato, può diminuire la dose a 100 mcg 4 volte/giorno con cibo. L’ultima dose del giorno deve essere presa al momento di coricarsi.

Emorragia post-partum: Prevenzione o trattamento di PPH grave in presenza di atonia uterina.

Interruzione medica della gravidanza: Orale: Uso come aggiunta al mifepristone per l’interruzione medica di una gravidanza intrauterina. A questo scopo, il misoprostolo 400 mcg viene somministrato per via orale il giorno 3 (2 giorni dopo la somministrazione del mifepristone) a meno che l’aborto si sia verificato e sia stato confermato dall’esame clinico o dall’ecografia.

Induzione del travaglio o maturazione cervicale (usi senza etichetta): Intravaginale: 25 mcg (1/4 della compressa da 100 mcg); può essere ripetuto ad intervalli non più frequenti di ogni 3-6 ore. Non deve essere usato in pazienti con precedente parto cesareo o precedente chirurgia uterina maggiore.4

Misoprostolo è un farmaco solubile in acqua ed è rapidamente assorbito dopo l’uso sublinguale, orale, vaginale e rettale. Il metodo più comune di somministrazione del misoprostolo per PPH è per via rettale. La dose di solito varia da 800 a 1.000 mcg. Dopo la somministrazione rettale, i livelli plasmatici sono mantenuti più a lungo rispetto alla somministrazione sublinguale. Quando viene usato per via orale, il farmaco subisce una serie di reazioni chimiche che lo convertono in un analogo della prostaglandina F, molto simile all’Hemabate (carboprost). Pertanto, se l’Hemabate ha fallito, l’uso del misoprostol sarebbe irrazionale. Questo farmaco non esacerba il broncospasmo nei pazienti con asma, il che è un vantaggio rispetto all’Hemabate. Un grande vantaggio di questo farmaco è che non è sensibile al calore e può essere conservato nelle unità ospedaliere di travaglio e parto.6 Alcuni effetti collaterali riportati includono diarrea, brividi, piressia e mal di testa.

Carboprost (Hemabate)

Le prostaglandine aumentano la contrattilità uterina e causano vasocostrizione. La prostaglandina più comunemente usato è 15-metil prostaglandina F 2a (Hemabate). Carboprost è usato per tre diverse indicazioni.

Sanguinamento uterino post-partum refrattario: Dosaggio IM, iniziale: 250 mcg; se necessario, può ripetere a intervalli di 15-90 minuti; dose massima totale, 2 mg (8 dosi).

Aborto: Dosaggio IM: 250 mcg, poi 250 mcg a intervalli di 1,5-3,5 ore, a seconda della risposta uterina; una dose di 500 mcg può essere data se la risposta uterina non è adeguata dopo diverse dosi di 250 mcg; non superare i 12 mg di dose totale o la somministrazione continua per >2 giorni.6

Cistite emorragica (non etichettato/uso investigativo): Irrigazione della vescica: 50 mL (0.1-1.0 mg/dL come soluzione) instillati nella vescica 4 volte/giorno per 1 ora.

Il farmaco viene fornito in fiale da 250 mcg e trometamina 83 mcg/mL e viene somministrato come una fiala per iniezione IM. Nel 75% dei casi, una risposta clinica positiva viene raggiunta entro 30 minuti. La risposta clinica può essere migliorata con l’uso concomitante di ossitocina. Questo farmaco e altri agenti uterotonici sono meno efficaci nella corioaminonite. Per la somministrazione IM, l’iniezione è data in profondità, e il sito è ruotato se sono necessarie iniezioni ripetute. Questo farmaco non deve essere somministrato per via endovenosa in quanto può provocare broncospasmo, ipertensione, vomito o anafilassi. Carboprost deve essere refrigerato quando conservato.7

Gli effetti collaterali riportati includono nausea, vomito, diarrea, broncospasmo e ipertensione. La raccomandazione è che il farmaco sia somministrato con cautela a pazienti con malattie epatiche o cardiovascolari, asma o ipersensibilità al farmaco.

Conclusioni

Nelle unità di travaglio e parto, lo standard di cura per il trattamento della PPH è l’ossitocina, e non dovrebbe esserci un cambiamento a questa pratica. Il costo dell’ossitocina è relativamente basso ed è facilmente disponibile. Le recenti linee guida dell’OMS sulla prevenzione della PPH raccomandano che l’ossitocina sia usata da personale clinico esperto, ma questo non dovrebbe impedire al personale che è esperto nella somministrazione di uterotonici (ma non esperto nella gestione attiva) di somministrare il farmaco. Nelle unità con gestione attiva del terzo stadio del travaglio, il personale deve essere formato per garantire che abbia le competenze per utilizzare gli uterotonici iniettabili e per implementare i protocolli. Nelle unità in cui questo livello di competenza non è disponibile, il misoprostolo potrebbe essere considerato come il farmaco di scelta, e si raccomanda di iniziare con la dose efficace più bassa per evitare gli effetti collaterali di questo farmaco.8

Anche se l’uso profilattico IV e IM di alcaloidi dell’ergot durante il terzo stadio del travaglio è efficace nel ridurre la perdita di sangue e prevenire la PPH, gli effetti avversi di questi agenti (vomito, elevazione della pressione sanguigna e dolore dopo il parto che richiede analgesia), in particolare attraverso la via di somministrazione IV, non sono molto favorevoli.

L’uso di metilergonovina più ossitocina è stato associato a una piccola ma significativa riduzione dell’incidenza di PPH (perdita di sangue ≥500 mL) rispetto alla sola ossitocina, indipendentemente dalla dose (5 U o 10 U). Altri studi non indicano alcuna differenza nella PPH grave (perdita di sangue ≥1.000 mL) con la combinazione metilergonovina-plus-ossitocina. Tuttavia, l’aggiunta di metilergonovina all’ossitocina ha aumentato l’incidenza di ipertensione e vomito, e questi effetti dannosi devono essere presi in considerazione nel determinare la migliore terapia.1

L’ossitocina è il farmaco di scelta per la prevenzione della PPH perché è efficace almeno quanto gli alcaloidi dell’ergot o le prostaglandine e ha meno effetti collaterali. Il misoprostolo ha un ruolo nella prevenzione della PPH. Questo farmaco ha più effetti collaterali, ma è poco costoso, resistente al calore e alla luce, e non richiede siringhe e competenze parenterali.

1. Gungorduuk K, Asicioglu O, Besimoglu B, et al. Utilizzo dell’iniezione intraumbilicale in vena di ossitocina nella pratica di routine con gestione attiva del terzo stadio del travaglio: uno studio randomizzato controllato. Obstet Gynecol. 2010;116(3):619-624.
2. Jongkolsiri P, Manotaya S. Drenaggio del cordone placentare e l’effetto sulla durata del terzo stadio del travaglio, uno studio controllato randomizzato. J Med Assoc Thai. 2009;92(4):457-460.
3. Rogers MS, Yuen PM, Wong S. Evitare la rimozione manuale della placenta: valutazione dell’iniezione intra-umbilicale di uterotonici utilizzando la tecnica Pipingas per la gestione della placenta aderente. Acta Obstet Gynecol Scand. 2007;86(1):48-54.
4. Parsons SM, Walley RL, Crane JM, et al. Rectal misoprostol versus oxytocin in the management of the third stage of labor. J Obstet Gynaecol Can. 2007;29(9):711-718.
5. Derman RJ, Kodkany BS, Goudar SS, et al. Misoprostolo orale nella prevenzione dell’emorragia post-partum in comunità povere di risorse: uno studio controllato randomizzato. Lancet. 2006;368:1248-1253.
6. Magann EF, Evans S, Chauhan SP, et al. La lunghezza del terzo stadio del travaglio e il rischio di emorragia post-partum. Obstet Gynecol. 2005;105:290-293.
7. Hofmeyr GJ, Walraven G, Gulmezoglu AM, et al. Misoprostol to treat postpartum hemorrhage: a systematic review. BJOG. 2005;112:547-553.
8. Magann EF, Lanneau GS. Terzo stadio del travaglio. Obstet Gynecol Clin North Am. 2005;32:323-332.

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