Addyi

EFFETTI COLLATERALI

Le seguenti reazioni avverse sono discusse più dettagliatamente in altre sezioni dell’etichetta:

• Ipotensione e sincope
• Depressione del SNC

Esperienza negli studi clinici

Perché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere direttamente comparati ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e possono non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Il dosaggio approvato di 100 mg di ADDYI al momento di coricarsi è stato somministrato a 2.997 donne in premenopausa con HSDD acquisito e generalizzato negli studi clinici, di cui 1672 hanno ricevuto il trattamento per almeno 6 mesi, 850 hanno ricevuto il trattamento per almeno 12 mesi e 88 hanno ricevuto il trattamento per almeno 18 mesi.

Dati da cinque studi di 24 settimane, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo in donne in premenopausa con HSDD

I dati presentati di seguito sono derivati da cinque studi di 24 settimane randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo in donne in premenopausa con HSDD acquisito e generalizzato. In questi cinque studi, la frequenza e la quantità dell’uso di alcol non sono state registrate. Tre di questi studi (studi da 1 a 3) hanno anche fornito dati di efficacia. Uno di questi studi (Studio 5) non ha valutato la dose di 100 mg a letto.

In quattro studi, 100 mg di ADDYI a letto sono stati somministrati a 1543 donne in premenopausa con HSDD, di cui 1060 hanno completato 24 settimane di trattamento. La popolazione dello studio clinico era generalmente sana, senza condizioni mediche comorbili significative o farmaci concomitanti. Il range di età era 18-56 anni con un’età media di 36 anni, e l’88% era caucasico e il 9% era nero.

Reazioni avverse gravi sono state riportate nello 0,9% e nello 0,5% dei pazienti trattati con ADDYI e in quelli trattati con placebo, rispettivamente.

Reazioni avverse che hanno portato all’interruzione

Il tasso di interruzione dovuto a reazioni avverse è stato del 13% tra i pazienti trattati con 100 mg di ADDYI al momento del letto e del 6% tra i pazienti trattati con placebo. La tabella 1 mostra le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento in quattro studi su donne in premenopausa con HSDD.

Tabella 1. Reazioni avverse* che hanno portato all’interruzione degli studi randomizzati, in doppio cieco, Placebocontrolled Trials in donne in premenopausa con HSDD

Reazioni avverse più comuni

La tabella 2 riassume le reazioni avverse più comuni riportate in quattro studi su donne in premenopausa con HSDD. Questa tabella mostra le reazioni avverse riportate in almeno il 2% dei pazienti trattati con ADDYI e con un’incidenza maggiore rispetto al placebo. La maggior parte di queste reazioni avverse è iniziata entro i primi 14 giorni di trattamento.

Tabella 2. Reazioni avverse comuni* in studi randomizzati, in doppio cieco, Placebo-controlled Trials in Premenopausal Women with HSDD

Reazioni avverse meno comuni

In quattro studi su donne in premenopausa con HSDD trattate con 100 mg di ADDYI al momento di coricarsi, reazioni avverse meno comuni (riportate in ≥1% ma <2% delle pazienti trattate con ADDYI e con un’incidenza più alta rispetto a

• Ansia (ADDYI 1.8%; placebo 1,0%),
• Constipazione (ADDYI 1,6%; placebo 0,4%),
• Dolore addominale (ADDYI 1,5%; placebo 0,9%),
• Metrorragia (ADDYI 1,4%; placebo 1,4%),
• Rash (ADDYI 1,3%; placebo 0.8%),
• Sedazione (ADDYI 1,3%; placebo 0,2%), e
• Vertigo (ADDYI 1%; placebo 0,3%).

Appendicite

Nei cinque studi su donne in premenopausa con HSDD, è stata riportata appendicite in 6/3973 (0.2%)pazienti trattati con flibanserina, mentre non ci sono stati rapporti di appendicite nei 1905 pazienti trattati con placebo.

Ferimento accidentale

In cinque studi su donne in premenopausa con HSDD, è stato riportato un danno accidentale in 42/1543 (2,7%)pazienti trattati con ADDYI e 47/1905 (2,5%) pazienti trattati con placebo. Tra questi 89 pazienti che hanno subito lesioni, 9/42 (21%) pazienti trattati con ADDYI e 3/47 (6%) pazienti trattati con placebo hanno riportato reazioni avverse coerenti con la depressione del SNC (es, sonnolenza, affaticamento o sedazione) nelle 24 ore precedenti.

Reazioni avverse in pazienti che hanno riferito l’uso di contraccettivi ormonali

In quattro studi su donne in premenopausa con HSDD, 1466 pazienti (43%) hanno riferito l’uso concomitante di contraccettivi ormonali (HC) all’arruolamento dello studio. Questi studi non sono stati progettati prospetticamente per valutare un’interazione tra ADDYI e HC. I pazienti trattati con ADDYI che hanno riferito l’uso di HC hanno avuto una maggiore incidenza di vertigini, sonnolenza e affaticamento rispetto ai pazienti trattati con ADDYI che non hanno riferito l’uso di HC (vertigini 9,9% nei non-utenti HC, 13,4% negli utenti HC; sonnolenza 10,6% nei non-utenti HC, 12,3% negli utenti HC; affaticamento 7,5% nei non-utenti HC, 11,4% negli utenti HC). Non ci sono state differenze significative nell’incidenza di queste reazioni avverse nei pazienti trattati con placebo che hanno riferito o non hanno riferito l’uso di HC.

Dati da altri studi

Un decesso si è verificato in una donna di 54 anni in postmenopausa trattata con 100 mg di ADDYI al momento di coricarsi (ADDYI non è approvato per il trattamento di donne in postmenopausa con HSDD). Questa paziente aveva una storia di ipertensione e ipercolesterolemia e un consumo basale di alcol di 1-3 bicchieri al giorno. È morta per intossicazione acuta da alcol 14 giorni dopo aver iniziato ADDYI. La concentrazione di alcol nel sangue all’autopsia era di 0,289 g/dl. Il rapporto dell’autopsia ha anche notato una malattia coronarica. Una relazione tra la morte di questo paziente e l’uso di ADDYI è sconosciuta.

Ipotensione, sincope e depressione del SNC in studi su soggetti sani

Ipotensione, sincope e depressione del SNC con l’alcool

Somministrazione di alcool e ADDYI allo stesso tempo

Il primo studio di interazione con l’alcool fu condotto su 25 soggetti sani (23 uomini e 2 donne in premenopausa). Lo studio ha escluso i soggetti che bevevano meno di cinque bevande alcoliche a settimana e quelli con una storia di ipotensione ortostatica o sincope. Una singola dose di 100 mg di ADDYI è stata somministrata in concomitanza con 0,4 g/kg o 0,8 g/kg di alcol al mattino; l’alcol è stato consumato in 10 minuti.4g/kg di alcool (equivalente a due lattine da 12 once di birra con contenuto alcolico del 5%, due bicchieri da 5 once di vino con contenuto alcolico del 12%, o due bicchieri da 1,5 once di liquore 80-proof in una persona di 70 kg). In thesefour soggetti, che erano tutti uomini, la grandezza delle riduzioni della pressione sanguigna sistolica variava da 28to 54 mmHg e la grandezza delle riduzioni della pressione diastolica variava da 24 a 46 mmHg. Inoltre, 6 (25%) dei 24 soggetti a cui sono stati co-somministrati 100 mg di ADDYI e 0.8 g/kg di alcool (equivalente a quattro lattine da 12 once di birra con contenuto alcolico del 5%, quattro bicchieri da 5 once di vino con contenuto alcolico del 12%, o quattro bicchieri da 1.5 once di liquore 80-proof in una persona di 70 kg) hanno sperimentato ortostatichipotensione quando si è in piedi da una posizione seduta. L’entità della riduzione della pressione sanguigna sistolica in questi 6 soggetti variava da 22 a 48 mmHg, e le riduzioni della pressione diastolica variavano da 0 a 27 mmHg. Uno di questi soggetti ha richiesto un intervento terapeutico (sali di ammoniaca e posizionamento in posizione supina con il piede del letto sollevato). Non ci sono stati eventi che hanno richiesto interventi terapeutici quando ADDYI oralcohol è stato somministrato da solo.

In questo studio, la sonnolenza è stata riportata nel 67%, 74% e 92% dei soggetti che hanno ricevuto ADDYI da solo, ADDYI in combinazione con 0,4 g/kg di alcol e ADDYI in combinazione con 0,8 g/kg di alcol, rispettivamente. Nel secondo studio di interazione con l’alcol, 96 donne sane in premenopausa hanno ricevuto una singola dose di 100 mg di ADDYI in concomitanza con 0,2 g/kg, 0,4 g/kg o 0,6 g/kg di alcol (equivalente a uno, due o tre drink alcolici in una persona di 70 kg, rispettivamente) al mattino. Lo studio ha escluso i soggetti con una storia di sincope, ipotensione ortostatica, eventi ipotensivi e vertigini, e quelli con una pressione sanguigna sistolica a riposo inferiore a 110 mmHg o una pressione sanguigna diastolica inferiore a 60 mmHg.

In questo studio, nessun soggetto ha sperimentato sincope o ipotensione che richiedono un intervento terapeutico. Tuttavia, i soggetti che erano già ipotensivi (pressione sanguigna inferiore a 90/60 mmHg) o sintomatici (ad esempio, vertigini) mentre erano in posizione semi-sdraiata non erano autorizzati a stare in piedi per le misurazioni ortostatiche, e quelli con pressione sanguigna inferiore a 90/40 mmHg mentre erano in posizione semi-sdraiata avevano la pressione sanguigna ripetuta fino a quando non è stato ritenuto sicuro per loro di cambiare posizione. Un numero maggiore di soggetti ha avuto misurazioni ortostatiche mancanti o ritardate (in generale, a causa di ipotensione o vertigini) quando hanno ricevuto ADDYI e alcol, rispetto a quelli che hanno ricevuto solo alcol o solo ADDYI. Questo modello di misure ortostatiche mancanti o ritardate è preoccupante per il rischio di ipotensione e sincope se a questi soggetti fosse stato permesso di stare in piedi.

In questo studio, la sonnolenza è stata riportata nell’81-89% dei soggetti a cui è stato somministrato ADDYI con alcol, rispetto al 25-41% dei soggetti a cui è stato somministrato solo alcol e all’84% dei soggetti che assumevano solo ADDYI. Capogiri sono stati riportati nel 27-40% dei soggetti a cui è stato somministrato ADDYI con alcool, rispetto al 6-20% dei soggetti a cui è stato somministrato solo alcool e al 31% dei soggetti che assumono solo ADDYI. In un terzo studio di interazione con l’alcol, 64 donne sane in premenopausa hanno consumato 0,4 g/kg di alcol (equivalente a 2 bevande alcoliche in una persona di 70 kg) due, quattro o sei ore prima di ricevere ADDYI 100 mg o placebo nel pomeriggio. Lo studio ha escluso i soggetti con una storia o presenza di ipotensione ortostatica, storia di ipotensione, sincope o vertigini. Prima di ricevere l’alcool, i soggetti nel braccio ADDYI avevano assuntoADDYI per tre giorni per raggiungere lo stato stazionario. L’incidenza dell’ipotensione ortostatica e dell’ipotensione (pressione sanguigna inferiore a 90/60 mmHg) in tutti i momenti era simile tra i soggetti a cui era stato somministrato alcool prima di ADDYI, i soggetti a cui era stato somministrato solo alcool e i soggetti a cui era stato somministrato solo ADDYI. Tre soggetti non sono stati in grado di stare in piedi a causa di vertigini o ipotensione; due a seguito di alcol e ADDYI separati da 2 e 6 ore, e un soggetto che ha ricevuto ADDYI da solo.

In questo studio, la sonnolenza è stata riportata nel 35-53% dei soggetti a cui è stato somministrato ADDYI e alcol, rispetto al 5-8% dei soggetti che hanno assunto solo alcol e al 50% dei soggetti che hanno assunto solo ADDYI. Capogiri sono stati riportati nel 5-13% dei soggetti a cui è stato somministrato ADDYI e alcol, rispetto allo 0-3% dei soggetti che assumevano solo alcol e al 12% dei soggetti che assumevano solo ADDYI.

Uso di alcool la sera prima della somministrazione di ADDYI

In un altro studio di interazione con l’alcool, 24 donne in premenopausa hanno consumato 0,4 g/kg di alcool (equivalente a 2 bevande alcoliche in una persona di 70 kg) durante il pasto serale da due ore e mezza a quattro ore prima di assumere ADDYI 100 mg al momento di coricarsi. Non ci sono stati casi di sincope. Al momento di alzarsi la mattina seguente, l’incidenza di ipotensione è stata del 23% tra i soggetti a cui è stato somministrato ADDYI dopo l’alcol, del 23% tra i soggetti a cui è stato somministrato solo alcol e del 36% con ADDYI da solo. Nessun caso di sonnolenza o vertigini è stato riportato in questo studio. Le conclusioni sono limitate perché la pressione sanguigna e le misure ortostatiche non sono state prese dopo la somministrazione di ADDYI fino al mattino seguente.

Hypotension And Syncope With Fluconazole

In uno studio farmacocinetico di interazione tra 100 mg di ADDYI e 200 mg di fluconazolo (un moderato inibitore CYP3A4, un moderato inibitore CYP2C9 e un forte inibitore CYP2C19) in soggetti sani,ipotensione o sincope che richiedeva il posizionamento supino con le gambe sollevate si è verificata in 3/15 (20%) soggetti trattati con ADDYI e fluconazolo in concomitanza rispetto a nessuna di queste reazioni avverse nei soggetti trattati con ADDYI da solo o con fluconazolo da solo. Uno di questi 3 soggetti è diventato insensibile con una pressione sanguigna di 64/41 mm Hg e ha richiesto il trasporto al dipartimento di emergenza dell’ospedale dove ha avuto bisogno di soluzione salina endovena. A causa di queste reazioni avverse, lo studio fu interrotto. In questo studio, l’uso concomitante di ADDYI e fluconazolo ha aumentato l’esposizione di flibanserina di 7 volte.

Sincope con Ketoconazolo

In uno studio farmacocinetico di interazione tra 50 mg di flibanserina e 400 mg di ketoconazolo, un forte inibitore CYP3A4, la sincope si è verificata in 1/24 (4%) soggetti sani trattati con flibanserina e ketoconazolo in concomitanza, 1/24 (4%) con flibanserina da sola e nessun soggetto con ketoconazolo da solo. In questo studio, l’uso concomitante di flibanserina e ketoconazolo ha aumentato l’esposizione di flibanserina di 4,5 volte.

Syncope In Poor CYP2C19 Metabolizers

In uno studio farmacogenomico di 100 mg ADDYI in soggetti che erano poor o extensive CYP2C19metabolizers, syncope si è verificato in 1/9 (11%) soggetti che erano CYP2C19 poor metabolizers (questo soggetto aveva un 3.2 volte maggiore l’esposizione alla flibanserina rispetto ai metabolizzatori estensivi del CYP2C19) rispetto a nessuna reazione avversa nei soggetti che erano metabolizzatori estensivi del CYP2C19.

Leggi l’intera informazione sulla prescrizione FDA per Addyi (Flibanserin Tablets, for Oral Use)

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