Adalimumab

Adalimumab (Humira; prodotto negli Stati Uniti da AbbVie Inc.) è un anticorpo monoclonale umano IgG1 ricombinante che blocca l’interazione tra il fattore di necrosi tumorale α (TNF-α) e i suoi recettori solubili e legati alla membrana. Il TNF-α è una citochina proinfiammatoria ed è un intermediario vitale della normale risposta infiammatoria del corpo. Può, tuttavia, portare ad un eccesso di infiammazione e danni ai tessuti ad alte concentrazioni.

L’uveite si riferisce alla presenza di infiammazione intraoculare che coinvolge il rivestimento vascolare dell’occhio (l’uvea), cioè l’iride e il corpo ciliare anteriormente e la coroide posteriormente.In passato, i corticosteroidi e il metotrexato erano usati per trattare l’uveite; tuttavia, agenti biologici più recenti come l’adalimumab hanno trasformato la terapia per l’uveite non infettiva. Il gruppo di lavoro Standardization of Uveitis Nomenclature (SUN) ha proposto di classificare l’uveite usando una classificazione anatomica basata sul sito di infiammazione. Hanno anche creato un sistema di classificazione basato sul numero di cellule della camera anteriore e di flare. SUN ha anche classificato l’uveite in base all’insorgenza (improvvisa o insidiosa), alla durata (limitata o persistente) e al decorso (acuto, ricorrente o cronico).

Ruolo del fattore di necrosi tumorale α (TNF-α)

TNF-α è una citochina proinfiammatoria. Può essere secreto da cellule immunitarie (più comunemente macrofagi e linfociti) e non immunitarie. È una molecola chiave responsabile della normale risposta infiammatoria del corpo. Entrambe le forme, cioè il TNF-α legato alla membrana e quello solubile, sono biologicamente attive e possono interagire con uno dei due recettori: TNFR1 (p55, CD120a) e TNFR2 (p75, CD120b), causando i suoi vari effetti. L’effetto più prominente del legame con i recettori del TNF include l’inizio di una cascata pro-infiammatoria attraverso la rapida induzione di citochine e può successivamente portare a danni e distruzione dei tessuti.

Meccanismo d’azione di Adalimumab

Adalimumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umano ricombinante specifico per il TNF-α umano. Ha regioni variabili della catena pesante e leggera di derivazione umana e regioni costanti IgG1κ umane. È prodotto in cellule di mammifero usando la tecnologia del DNA ricombinante. Ha un peso molecolare di 148 kDa ed è composto da 1.330 aminoacidi. In primo luogo, si lega specificamente al TNF-α e blocca la sua interazione con i recettori p55 e p75 del TNF di superficie delle cellule, e in secondo luogo, causa la lisi delle cellule con TNF di superficie in presenza di complemento.

Indicazioni e usi

Adalimumab è stato approvato per la prima volta dalla FDA statunitense nel 2002 per l’uso in pazienti con artrite reumatoide (RA). Altre indicazioni approvate dalla FDA per l’adalimumab includono il trattamento dell’AR, dell’artrite idiopatica giovanile (JIA), dell’artrite psoriasica, della spondilite anchilosante, del morbo di Crohn adulto e pediatrico, della colite ulcerosa, della psoriasi a placche e della hidradenitis suppurativa. È stato approvato per il trattamento di adulti con uveite intermedia, posteriore e panuveite nel giugno 2016.

Uveite pediatrica

La causa più comune di uveite pediatrica è la JIA. Colpisce più comunemente la camera anteriore, è bilaterale ed è cronica nella maggior parte dei casi. Nel 2012, Simonini et al hanno pubblicato una revisione sistematica e una meta-analisi sulla terapia anti-TNF nell’uveite cronica infantile, includendo cinque lavori che hanno trovato un tasso di risposta dell’87% per il miglioramento dell’infiammazione intraoculare. Uno studio prospettico in aperto per l’uveite infantile non infettiva refrattaria ha confrontato la capacità di adalimumab e infiximab di mantenere la remissione. Questo studio ha scoperto che l’adalimumab aveva una maggiore probabilità di mantenere la remissione rispetto all’infliximab a basso dosaggio. In uno studio del Registro Nazionale Italiano, hanno valutato la sicurezza e l’efficacia di adalimumab e infliximab in pazienti con uveite refrattaria secondaria a JIA e hanno scoperto che i tassi di remissione erano migliori nei pazienti trattati con adalimumab.L’American Academy of Ophthalmology (AAO) raccomanda l’uso di metotrexate come agente di prima linea seguito da adalimumab come trattamento di seconda linea per l’uveite associata a JIA.

Behçets

Behçets può colpire qualsiasi parte del tessuto uveale. Provoca un tipo di uveite recidivante-remittente. La maggior parte dei pazienti presenta una malattia bilaterale e la panuveite è la manifestazione più comune. L’AAO favorisce fortemente il trattamento con la terapia anti-TNF con infliximab o adalimumab come agenti risparmiatori di corticosteroidi di prima o seconda linea per i pazienti con manifestazioni oftalmiche di Behçets. In una revisione della letteratura del 2010 di Arida et al, l’adalimumab è risultato efficace in tutti i pazienti con coinvolgimento oculare da Behçets. In un grande studio multicentrico retrospettivo pubblicato nel 2015 da Vallet et al, hanno documentato che l’adalimumab era altamente efficace nel trattamento del Behçets grave o refrattario.

Sarcoidosi

La sarcoidosi è una malattia infiammatoria multisistemica che colpisce gli occhi nel 10%-80% dei casi. L’uveite è la manifestazione oculare più comune. In uno studio di Erckens et al, 26 pazienti con sarcoidosi e uveite posteriore refrattaria sono stati trattati con adalimumab 40 mg SC settimanalmente. Gli autori lo hanno trovato altamente efficace.

Spondiloartropatie

Le spondiloartropatie sieronegative sono un gruppo diversificato di malattie infiammatorie che colpiscono lo scheletro assiale. L’associazione più comune è vista con l’artrite psoriasica, la malattia inflammatoria intestinale, l’artrite reattiva e la spondilite anchilosante. Uno studio clinico multinazionale, in aperto di Rudwaleit et al, ha valutato l’adalimumab per il trattamento dell’uveite in 1.250 pazienti con spondilite anchilosante attiva e ha scoperto che il trattamento ha diminuito il tasso complessivo di flare del 51%. L’AAO ha fortemente raccomandato che l’infiximab o l’adalimumab possano essere usati come agente risparmiatore di corticosteroidi per l’uveite cronica derivante da spondiloartropatie sieronegative.

Somministrazione e dosaggio

La modalità di somministrazione più comunemente usata è sottocutanea (SC). Una volta che l’adalimumab viene somministrato per via sottocutanea, inizia l’assorbimento dal tessuto alla circolazione, a quel punto il farmaco si distribuisce in altri compartimenti del tessuto, legando sia il TNF-α solubile che quello legato alle cellule. La somministrazione intravitreale è stata anche valutata in uno studio pilota. Hamam et al, hanno valutato l’uso di adalimumab intravitreale per l’uveite non infettiva ad una dose di 1,5 mg somministrata alla settimana 0 e 2 e successivamente ogni 4 settimane per un totale di 26 settimane, con risultati promettenti. Il dosaggio di adalimumab dipende dall’indicazione e dall’età. Negli adulti, il dosaggio standard di adalimumab è di 40 mg sottocutanei (SC) ogni due settimane per l’AR, l’artrite psoriasica e la spondilite anchilosante. Per il trattamento della JIA nei bambini di età compresa tra 2 e 17 anni, il dosaggio standard di adalimumab varia da 10 mg SC ogni due settimane (da 10 a <15 kg) a 20 mg ogni due settimane (da 15 a <30 kg) e 40 mg ogni due settimane (≥30 kg). Per l’uveite nei bambini di età inferiore ai 6 anni e negli adolescenti, Simonini et al, hanno suggerito una dose di 24 mg/m2 ogni 2 settimane con una dose massima di 40 mg. Vasquez-Cobain et al, hanno usato un dosaggio settimanale di adalimumab per l’uveite pediatrica.

Forme di dosaggio e dosaggi

Pen

• Iniezione: 40 mg/0.8 mL di HUMIRA è fornito da una penna monouso (HUMIRA Pen), contenente una siringa di vetro da 1 mL pre-riempita con un ago fisso da 27 gauge, ½ pollice e un coprilancetta grigio.
• Iniezione: 40 mg/0,4 mL di HUMIRA sono forniti da una penna monouso (HUMIRA Pen), contenente una siringa di vetro da 1 mL preriempita con un ago fisso da 29 gauge a parete sottile, da ½ pollice e un copriago nero.

Siringa preriempita

• Iniezione: 40 mg/0,8 mL di HUMIRA sono forniti da una siringa di vetro pre-riempita monouso da 1 mL con un ago fisso da 27 gauge, ½ pollice e una copertura dell’ago grigia.
• Iniezione: 40 mg/0.4 mL di HUMIRA sono forniti da una siringa di vetro pre-riempita monouso da 1 mL con un ago fisso da 29 gauge a parete sottile, ½ pollice e una copertura dell’ago nera.
• Iniezione: 20 mg/0.4 mL di HUMIRA sono forniti da una siringa di vetro pre-riempita monouso da 1 mL con un ago fisso da 27 gauge, ½ pollice e una copertura dell’ago grigia.
• Iniezione: 10 mg/0.2 mL di HUMIRA è fornito da una siringa di vetro pre-riempita monouso da 1 mL con un ago fisso da 27 gauge, ½ pollice e un copriago grigio.

Fiala monouso per uso istituzionale

• Iniezione: 40 mg/0.8 mL di HUMIRA è fornito in una fiala di vetro monouso solo per uso istituzionale.

Infezioni gravi

• Il rischio di infezioni gravi è drasticamente aumentato nei pazienti in terapia con Adalimumab. Le infezioni gravi includono tubercolosi, sepsi batterica, infezioni fungine invasive e infezioni dovute ad altri patogeni opportunistici.
• È stato anche associato alla riattivazione dell’epatite B.

Malignità

• Adalimumab aumenta il rischio di malignità come linfoma e leucemia.
• Casi successivi alla commercializzazione di linfoma epatosplenico a cellule T (HSTCL), un raro tipo di linfoma a cellule T, sono stati riportati in pazienti trattati con bloccanti TNF.

Reazioni di ipersensibilità

• Sono stati riportati anafilassi ed edema angioneurotico.

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