2.1. Ciclo glutammato-glutammina

Anche se la glutammina sintetasi degli astrociti ha la capacità di rimuovere l’ammoniaca, questa non è la funzione principale di questo enzima nel cervello. Svolge un ruolo chiave nel ciclo glutammato-glutammina (che è anche chiamato “ciclo glutammina-glutammato/GABA” poiché il GABA è prodotto dalla decarbossilazione del glutammato). Il glutammato, il neurotrasmettitore eccitatorio più abbondante del cervello umano, ha bisogno di essere rimosso rapidamente dalla fessura sinaptica da questo ciclo, quando viene rilasciato dalla pre-sinapsi dopo la stimolazione, per prevenire la sovraeccitazione postsinaptica, che potrebbe portare alla morte cellulare. In una prima fase, il glutammato viene assunto rapidamente dagli astrociti attraverso i trasportatori di aminoacidi eccitatori (EAAT) 1-3. Gli EAAT sono sodio-dipendenti e quindi si basano su un co-trasporto di glutammato e sodio. In altre parole, il gradiente di sodio è la forza motrice di questo trasporto e deve essere continuamente rigenerato dalla Na+/K+-ATPasi dipendente dall’energia. Negli astrociti, 1 mol di glutammato viene convertito in 1 mol di glutammina utilizzando 1 mol di ATP e 1 mol di ammoniaca. La glutammina viene poi trasportata di nuovo ai neuroni attraverso i sistemi di trasporto degli aminoacidi N e L (astrociti) e il sistema A (neuroni). I sistemi N e A sono anche sodio-dipendenti e quindi dipendono anche dal corretto funzionamento della Na+/K+-ATPasi. Nei neuroni presinaptici, l’ammoniaca viene rilasciata dalla glutammina dalla glutaminasi attivata dai fosfati. Il glutammato viene poi immagazzinato nelle vescicole sinaptiche e può essere rilasciato nuovamente nella fessura sinaptica. L’ammoniaca rilasciata può essere riciclata dagli astrociti e può essere usata per l’amidazione del glutammato dalla glutammina sintetasi, formando così la glutammina.

Questo ciclo è il meccanismo chiave per il controllo della neurotrasmissione glutammatergica nel cervello umano. Grazie a questo meccanismo, il ripido gradiente tra l’alta concentrazione intracellulare di glutammato (fino a 12 mmol/L) nei neuroni e la bassa concentrazione di glutammato nella fessura sinaptica (1-3 µmol/L) può essere mantenuto. Inoltre, questo ciclo è importante per il metabolismo energetico neuronale. Il glutammato (e il GABA) sono sintetizzati de novo nei neuroni glutammatergici mediante l’uso di 2-oxoglutarato, causando uno scarico costante di intermedi del ciclo dell’acido tricarbossilico. Si tratta di un meccanismo cataplerotico (cataplerismo = reazioni che utilizzano intermedi del ciclo TCA e quindi limitano il flusso attraverso il ciclo TCA) che, se non viene compensato, causerebbe un danno energetico e persino la morte cellulare. I neuroni sono metabolicamente handicappati in quanto hanno una bassa attività della piruvato carbossilasi. La piruvato carbossilasi forma ossalacetato dal piruvato dopo la ripartizione glicolitica del glucosio. Questo è il meccanismo anaplerotico più importante (anapleroismo = reazioni che formano intermedi del ciclo TCA). Tuttavia, poiché i neuroni hanno una bassa attività di piruvato carbossilasi, non sono in grado di ripristinare completamente la perdita di 2-oxoglutarato indotta dalla sintesi de novo del glutammato. Pertanto, il ciclo del glutammato-glutammina dovrebbe essere visto come un importante accoppiamento bioenergetico e metabolico tra astrociti e neuroni che permette il trasferimento bidirezionale di unità di carbonio e azoto tra queste cellule.