Infecção do Trato Urinário devido a Corynebacterium urealyticum em Recipientes de Transplante Rim: Uma Etiologia Subdiagnosticada para Uropatia Obstrutiva e Disfunção do Enxerto – Resultados de um Estudo de Prospectiva de Coorte

Abstract

Contexto. Corynebacterium urealyticum é uma causa de infecção do trato urinário e cistite incrustante ou pielite. A informação sobre esta infecção nos receptores de transplante renal é baseada em relatos de casos. Comunicamos o primeiro estudo epidemiológico prospectivo para esta população.

Métodos. Selecionamos uma coorte de 163 receptores de transplante renal que foram triados para infecção do trato urinário devido ao C. urealyticum. Incubação a longo prazo e meios especiais foram utilizados para cultura de C. urealyticum. A coorte foi observada por uma média de 26,2 meses (desvio padrão, 8,7; intervalo, 1-36 meses). Os fatores de risco e resultados foram avaliados.

Resultados. Na linha de base, 16 (9,8%) dos 163 pacientes tinham C. urealyticum bacteriuria (6 eram assintomáticos, 9 tinham cistite aguda, e 1 tinha pielite incrustante). Fatores de risco independentes (avaliados por análise multivariada) para infecção do trato urinário por C. urealyticum foram: administração de antibióticos durante o mês anterior (odds ratio, 8,04; intervalo de confiança de 95%, 1.57-41,06; P=.012), história de nefrostomia (odds ratio, 51,59; intervalo de confiança de 95%, 3,62-736,06; P=.004), e colonização cutânea (odds ratio, 208,35; intervalo de confiança de 95%, 21,54-2015,22; P<,001). Presença de sintomas de infecção do trato urinário por >1 mês (odds ratio, 27,7; intervalo de confiança de 95%, 2,55-300,5; P=.006) e uropatia obstrutiva (odds ratio 25,9; intervalo de confiança de 95%, 4,43-152,31; P<,001) foram mais freqüentes durante o acompanhamento em pacientes com C. urealyticum bacteriuria.

Conclusões. Quando testada especificamente para C. urealyticum bacteriuria é mais prevalente do que se pensava anteriormente em receptores de transplante renal, e está intimamente relacionada à uropatia obstrutiva. Estudos futuros são necessários para estabelecer a relevância do tratamento da infecção durante o acompanhamento após transplante renal.

Corynebacterium urealyticum (anteriormente conhecido como grupo Corynebacterium D2) é um bacilo gram-positivo com tropismo especial para o trato urinário. Esta bactéria pode sintetizar pedras estruvite (devido à sua forte actividade ureásica) e desenvolver pielite e cistite incrustadas. No caso dos receptores de transplante renal, esta infecção tem sido descrita em associação com uropatia obstrutiva, mau funcionamento do enxerto e perda do enxerto . C. urealyticum pode ser facilmente negligenciada por causa de suas manifestações clínicas proteanas e porque a detecção da mesma requer incubação de cultura de urina durante 48-72 h. Neste estudo, observamos prospectivamente uma coorte de receptores de transplante renal do ponto de vista clínico e microbiológico para avaliar os fatores de risco e o impacto desta infecção bacteriana.

Métodos

Desenho do estudo. O estudo foi desenvolvido no Hospital Universitário 12 de Octubre, um hospital de 1300 leitos onde foram realizados >2000 transplantes renais. O protocolo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Investigação Clínica local (Hospital Universitário 12 de Octubre, Madrid, Espanha). Durante um período de 13 meses, recrutamos prospectivamente 163 receptores de transplantes renais: 100 que frequentaram consecutivamente o gabinete da Unidade de Transplante Renal e 63 que foram admitidos consecutivamente na ala hospitalar do Departamento de Nefrologia durante os dias ⩾2 (com ou sem sintomas de infecção do tracto urinário no momento do recrutamento). Vinte e cinco dos 63 pacientes admitidos no hospital tinham recebido transplante renal nos 7 dias anteriores. Todos os receptores receberam cotrimoxazol profilático durante os primeiros 6 meses após o transplante.

Gestão e acompanhamento. Os seguintes dados dos pacientes foram coletados no momento do recrutamento: idade, sexo, data do transplante, infecção do trato urinário no mês anterior (sim ou não), número de episódios de rejeição aguda, uso de antibióticos no mês anterior, tipo de imunossupressão, presença de uropatia obstrutiva e história de manipulação urológica (cirurgia urológica após o transplante, cistoscopia, nefrostomia, cateterismo ureteral ou inserção de cateter uretral por >1 mês). No primeiro dia de recrutamento, cultura de urina e cultura de pele inguinal foram realizadas para todos os pacientes.

Casos pacientes cujas culturas de urina e/ou pele foram positivas para C. urealyticum foram avaliadas mensalmente. A cada visita, o paciente foi questionado sobre a presença de sintomas do trato urinário (sintomas do trato urinário inferior, dor abdominal sobre o enxerto, ou presença de sangue ou litíase na urina), e o pH e sedimento da urina foram avaliados. Novas culturas de urina e pele inguinal foram realizadas a cada visita. Durante o seguimento a longo prazo, foram coletados os seguintes itens de resultados: número de dias de hospitalização, função renal, número de episódios de rejeição aguda, perda e mortalidade do enxerto, necessidade de procedimentos derivados do trato urinário e número de infecções do trato urinário.

Estudos microbiológicos. As amostras de urina foram obtidas pelo método “clean-catch” ou através de cateter urinário. Um volume medido de urina (5 µL) foi inoculado por estrias em toda a superfície de 2 meios padrão (ágar sangue de ovelha a 5% e ágar MacConkey) e 1 meio selectivo para C. urealyticum. O meio selectivo continha ágar de infusão cardíaca (40 g/L), l-cisteína (0,128 g/L), ureia (20 g/L), vermelho fenol (0,01 g/L), glucose (10 g/L), Tween-80 (10 g/L), polimixina B (2500 U/L), aztreonam (16 mg/L), fosfomicina (50 mg/L) e anfotericina B (2 mg/L). O pH definitivo do meio foi de 6,8. O sedimento urinário foi avaliado microscopicamente para cada amostra. Hematúria ou piúria significativa foi definida pela presença de ⩾5 hemácias ou leucócitos por campo de alta potência.

Para o estudo da colonização cutânea inguinal, a amostra foi obtida a partir de uma área de pele de 2 cm2 na virilha. A pele foi esfregada durante 30 s com um cotonete humedecido em líquido de lavagem, como descrito em outra parte . O esfregaço foi introduzido num tubo com 2 mL de líquido de lavagem e foi expresso pressionando e rodando-o contra o lado do tubo durante 30 s. Esta solução foi diluída (1:100) em líquido de lavagem e 2 placas contendo o meio selectivo foram inoculadas com 10 µL de ambos os líquidos (soluções diluídas e não diluídas).

Todas as placas de ágar foram inoculadas a 35ºC durante 72 h. O isolamento de qualquer número de colónias de urina foi considerado como um resultado positivo. Colónias suspeitas de serem C. urealyticum foram examinadas por coloração de Gram. As bactérias coryneform foram espalhadas em ágar de uréia Christensen e em ágar de sangue de ovelha a 5%. A identificação definitiva de um microorganismo ureolítico como sendo C. urealyticum foi realizada usando o sistema API Coryne . A susceptibilidade antimicrobiana foi realizada em todas as cepas de C. urealyticum pelo método de diluição do ágar pelo uso do ágar Mueller Hinton com 5% de sangue de ovelha.

Definições clínicas. Um paciente foi considerado como tendo cistite causada por C. urealyticum se ele ou ela tivesse sintomas de infecção do trato urinário inferior mais leucocitúria e ⩾2 amostras de urina positivas para C. urealyticum. Um paciente foi considerado como tendo colonização urinária com C. urealyticum se ele ou ela estava assintomático, mas se a cultura de urina foi positiva para esta bactéria. A cistite foi arbitrariamente classificada como aguda (sintomas presentes por <4 semanas) ou crônica (sintomas presentes por >1 mês). Pyelonephritis foi definida como a presença de febre (>38°C), dor no flanco ou dor abdominal sobre o enxerto renal, e detecção de C. urealyticum na urina e/ou sangue. A cistite incrustada foi diagnosticada cistoscopicamente pela presença de inflamação crônica da mucosa vesical com lesões ulcerativas e pela presença de pedras de estruvite . A pielite incrustada foi definida como a presença de incrustações de estruvite na pelve durante a inspeção cirúrgica.

Análise estatística. As variáveis contínuas foram expressas como média ± DP para aqueles com distribuição normal dos resultados dos testes. As variáveis categóricas foram expressas em porcentagem. O teste t de Student não pareado foi utilizado para comparar variáveis contínuas, e o teste χ2 ou o teste exato de Fisher foi utilizado para comparar proporções. Todos os testes estatísticos foram 2-tailed, e o limiar de significância estatística foi P<.05.

Variáveis estatisticamente significativas (P<.05) na análise univariada foram introduzidas em um modelo multivariado pelo uso de regressão logística stepwise forward (software SPSS, versão 12.0 ) para identificar os fatores de risco independentes para infecção por C. urealyticum e os eventos independentes de resultado.

Resultados

Cento e sessenta e três receptores de transplante renal foram incluídos no estudo (107 homens e 56 mulheres). A média de idade foi de 44,8±12,9 anos (variação, 18-70 anos). Os resultados da cultura na linha de base revelaram C. urealyticum na urina de 16 pacientes (9,8%) e C. urealyticum na colonização cutânea de 22 pacientes (13,5%).

Estudo de fatores de risco. Os fatores de risco para bacteriuria devido ao C. urealyticum na linha de base estão resumidos na tabela 1. Os fatores de risco determinados pela análise univariada foram idade (média de idade, 50,8 anos para aqueles com bacteriuria vs. 44,1 anos para aqueles sem bacteriuria; P<,05), sexo feminino (P<,05), infecção do trato urinário de qualquer etiologia no mês anterior (P<.001), administração de antibióticos no mês anterior (P<,01), presença de cateter uretral por >,1 mês (P<,05), nefrostomia anterior (P<,05), e colonização cutânea por C. urealyticum (P<,001). Na análise multivariada, foram detectados os seguintes fatores de risco independentes: administração de antibióticos no mês anterior (OR, 8,04; IC 95%, 1,57-41,06; P=.012), nefrostomia prévia (OR, 51,59; IC 95%, 3,62-736,06; P=.004), e colonização cutânea com C. urealyticum (OR, 208,35; IC 95%, 21,54-2015,22; P<,001).

Dados clínicos e microbiológicos. Havia 16 pacientes com C. urealyticum bacteriuria (6 que eram assintomáticos, 9 com cistite aguda, e 1 com pielite incrustante). Os sintomas de cistite eram semelhantes aos produzidos por outras bactérias. Nove dos 10 pacientes eram sintomáticos na primeira vez que o C. urealyticum foi isolado na urina, enquanto o restante se tornou sintomático 1 mês após o primeiro isolamento da bactéria na urina. A tabela 2 inclui dados laboratoriais para os pacientes com bacteriúria. Os pacientes sintomáticos apresentaram urina alcalina (pH >7), hematúria e pedras estruvite com maior freqüência do que os indivíduos assintomáticos. Devido ao pequeno número de casos em cada grupo, as diferenças não são estatisticamente significativas.

Nove dos 10 sujeitos sintomáticos apresentados >2,5×104 unidades formadoras de colónias (ufc) por mL de C. urealyticum na urina. Em contraste, todos os sujeitos assintomáticos apresentaram <2,5×104 ufc/mL das bactérias. Quinze (93%) de 16 cepas de C. urealyticum cresceram em meio seletivo, mas apenas 3 (18%) de 16 cepas cresceram em ágar sangue de ovelha. Portanto, o meio seletivo permitiu um aumento de 5 vezes na recuperação do C. urealyticum na urina (P<.001). Além disso, nos 3 casos de isolamento em meio convencional, a presença da bactéria não foi detectada antes de 48 h de incubação. Todas as cepas isoladas de C. urealyticum foram suscetíveis à vancomicina e teicoplanina e apresentaram diferentes níveis de resistência a outros antibióticos (tabela 3).

Tratamento e acompanhamento. Oito sujeitos sintomáticos com bacteriuria devido a C. urealyticum foram tratados com teicoplanina (100-400 mg intramuscularmente por dia durante 14 dias), e 2 foram tratados com vancomicina (20-40 mg/kg por dia durante 14 dias). Dois pacientes assintomáticos receberam teicoplanina como profilaxia. A ressecção cirúrgica da litíase foi necessária para o paciente com pielite incrustante.

A coorte teve um tempo médio de seguimento de 26,2 meses (DP, 8,7; intervalo, 1-36 meses). A evolução dos indivíduos com bacteriúria, colonização da pele por C. urealyticum, ou ambos, foi a seguinte: 3 dos 10 pacientes sintomáticos que foram inicialmente tratados tiveram recidivas de bacteriúria sintomática nos 3 meses seguintes. Cinco dos 9 indivíduos que apresentaram apenas colonização cutânea no recrutamento desenvolveram bacteriuria nos meses seguintes (todos assintomáticos).

Os resultados dos indivíduos com e sem C. urealyticum bacteriuria foram comparados. Os seguintes eventos foram mais freqüentes naqueles com bacteriuria (tabela 4): hospitalização por >30 dias (P<,05), necessidade de procedimentos cirúrgicos derivados ou nefrostomia (P<,001), >3 episódios de infecção do trato urinário (P<,05), e presença de sintomas de infecção do trato urinário por >1 mês (P<,001). Na análise multivariada, 2 eventos foram independentemente associados com C. urealyticum bacteriuria durante o seguimento a longo prazo: presença de sintomas de infecção do trato urinário por >1 mês (OR, 27.7; IC 95%, 2,55-300,5) e uropatia obstrutiva (OR, 25,9; IC 95%, 4,43-152,31).

Discussão

Relatos anteriores descreveram C. urealyticum e suas complicações entre os receptores de transplantes renais, mas para nosso conhecimento, este é o primeiro estudo que prospectivamente tem buscado a presença desta infecção em uma coorte de receptores de transplantes renais. Esta estratégia permitiu calcular a freqüência desta infecção do trato urinário – isto é, 9,8%. Esta frequência é muito maior do que a detectada na população geral admitida no hospital (0,1% em um estudo e 0,33% em outro). Deve-se ressaltar que, no presente estudo, qualquer contagem de bactérias na urina foi considerada positiva. Mas mesmo que apenas culturas com detecção de >105 ufc/mL de C. urealyticum sejam consideradas (5 de 163), a frequência é de 3%, maior do que na população não selecionada. Os receptores de transplante renal devem ser considerados uma população de muito alto risco para este tipo de infecção.

A colonização da pele por esta bactéria foi um fator de risco independente para infecção do trato urinário, mas consideramos que a incidência não é alta o suficiente para introduzir esta técnica de triagem na rotina clínica. A triagem sistemática desta bactéria em amostras de urina provavelmente não está indicada, mas deve ser considerada se um receptor de transplante renal está apresentando qualquer um dos seguintes sintomas: sintomas de infecção crônica do trato urinário com culturas de urina convencionais negativas, urina alcalina (pH >7), piúria ou hematúria microscópica sem explicação alternativa, desenvolvimento de cristais de estruvite, uropatia obstrutiva e cistite ou pielite incrustante. É importante lembrar que o C. urealyticum foi detectado somente em meio seletivo ou após incubação prolongada, portanto a suspeita clínica deve ser comunicada ao microbiologista quando a urina é enviada para cultura.

Em nosso estudo, a manipulação prévia do trato urinário (incluindo nefrostomia) foi significativamente associada com a infecção por C. urealyticum. Por outro lado, esta infecção foi um fator de risco independente para o desenvolvimento da uropatia obstrutiva. É difícil avaliar o papel do C. urealyticum em tal círculo vicioso.

Por causa do tamanho da coorte, o impacto do tratamento da infecção não pôde ser determinado. No presente estudo, pacientes com infecções sintomáticas foram tratados com vancomicina (administração intravenosa) ou teicoplanina (administração intramuscular). No futuro, a utilidade clínica dos agentes orais, como a linezolida, para o tratamento desta infecção do trato urinário deve ser testada. A linezolida mostrou boa atividade in vitro contra o C. urealyticum , mas nenhuma experiência clínica foi relatada. O tamanho do presente estudo não é suficiente para avaliar a relevância do tratamento profilático de sujeitos assintomáticos.

O estudo tem algumas limitações. Os pacientes não foram selecionados sistematicamente; foram receptores consecutivos de transplante renal atendidos no consultório ou enfermaria do hospital, independentemente do tempo decorrido desde o transplante. Pacientes sem isolamento de urina ou pele de C. urealyticum na linha de base não foram acompanhados com novas culturas. Como estes sujeitos poderiam ter desenvolvido a infecção mais tarde, não podemos ter certeza se a incidência desta infecção é ainda maior do que a detectada em nosso estudo.

Como resultado deste estudo, concluímos que a infecção do trato urinário devido ao C. urealyticum é uma infecção subdiagnosticada em receptores de transplante renal. Deve ser considerada para todo receptor de transplante renal com uropatia obstrutiva, principalmente na presença de urina alcalina, litíase estruvite e/ou piúria “estéril”. Seu tratamento pode ser decisivo para a prevenção de novas complicações, como cistite incrustante ou pielite incrustante .

Agradecimentos

Agradecemos ao Sr. Martin J. Smyth pela revisão da versão em inglês do manuscrito.

Apoio financeiro. F.L.-M. foi apoiado por uma subvenção da Fundación Mutua Madrileña.

Conflitos de interesses potenciais. Todos os autores: sem conflitos.

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