Imunologia de células T: A matemática da memória

A memória imunológica – a capacidade do corpo de ‘lembrar’ e combater patógenos previamente encontrados – forma a base da vacinação, que é uma das descobertas mais importantes na história da medicina. No entanto, apesar do enorme sucesso da vacinação, ainda não entendemos completamente como o corpo mantém a memória imunológica a longo prazo, e esta lacuna em nosso conhecimento está impedindo as tentativas de desenvolver ‘vacinas de próxima geração’ e os esforços para implantar células imunes chamadas células T contra o câncer.

O sistema imunológico contém muitos tipos diferentes de células. Algumas destas células podem reconhecer patógenos sem nunca os ter encontrado. No entanto, outras células imunitárias – incluindo as células T – ‘aprendem no trabalho’: no primeiro encontro com um agente patogénico, estas células respondem relativamente devagar, mas mais tarde formam uma ‘memória’ para responderem de forma mais eficiente. Para entender melhor como a memória imunológica a longo prazo é mantida, precisamos aprender mais sobre a dinâmica das células T de memória. Em particular, será necessário compreender a contribuição relativa dos seguintes processos: o recrutamento de novas células T (que são conhecidas como células T ingénuas) para o conjunto de células T de memória; a renovação das células T de memória por divisão celular; e a sobrevivência das células T de memória individual. Entretanto, quantificar estes processos é um desafio.

Pesquisas anteriores usando dados de pacientes com câncer indicaram que as células T de memória têm uma vida relativamente curta (Michie et al., 1992). Depois, há quase 20 anos, as técnicas de etiquetagem de ADN levaram a um avanço no estudo da dinâmica das células T, permitindo aos investigadores rastrear a rapidez com que as células T se dividem e morrem (Hellerstein et al., 1999). Estes métodos foram posteriormente utilizados para confirmar que as células T de memória vivem durante seis meses ou menos em humanos saudáveis (Westera et al., 2013), enquanto que as células T ingénuas podem viver até nove anos (Vrisekoop et al., 2008). Assim, uma vida longa não é uma característica chave das células T de memória. Pelo contrário, a memória imunológica, que pode durar uma vida inteira (Crotty e Ahmed, 2004), é mantida por células de vida relativamente curta. No entanto, não está claro até que ponto o pool de células T de memória é mantido pela divisão das células T de memória existentes ou através do recrutamento de células T ingénuas para o pool. Pensa-se que este último processo desempenha apenas um papel menor porque as células T ingénuas são altamente variáveis, e a hipótese de uma dada célula T ingénua entrar no pool de células T de memória é assim extremamente baixa.

Agora, no eLife, os imunologistas da Universidade de Glasgow, da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai e do Royal Free Hospital – Graeme Gossel, Thea Hogan, Daniel Cownden, Benedict Seddon e Andrew Yates – relatam como eles usaram duas abordagens independentes para estudar como a memória das células T é mantida (Gossel et al, 2017). Em uma técnica chamada “mapeamento do destino temporal”, Gossel et al. usaram o medicamento busulfan para matar células-tronco hematopoiéticas (ou seja, células-tronco que se transformam em células sanguíneas como as células T) na medula óssea de camundongos, deixando intactos seus pools periféricos de células T. Depois transplantam células da medula óssea de ratos dadores, que amadurecem em células T que diferem em apenas um marcador proteico (CD45) expresso na sua superfície. Assim, nesses ratos, os pesquisadores foram capazes de distinguir as células T recém-formadas das células T originais, e rastrear quais células estavam sendo substituídas e medir sua dinâmica (Figura 1A).

Figura 1

Pesar de os ratos não terem nenhuma infecção para ativar células T ingênuas, parecia haver um grande influxo constante de células T ingênuas no pool de células T de memória. O pool de células T de memória tem diferentes subpopulações, incluindo células T de memória central e células T de memória effector, que podem ser distinguidas pelos diferentes marcadores de proteínas encontrados na sua superfície. Gossel et al. descobriram que as células T ingênuas substituíram cerca de 10% das células T da memória central a cada semana. Para as células T de memória efetora este número era de cerca de 6% por semana em adultos jovens e 1% por semana em camundongos mais velhos. Importante, eles mostraram que negligenciando este grande fluxo do pool de células T ingênuas para o pool de memória, estudos anteriores podem ter sobrestimado significativamente a vida útil das células T de memória.

Apesar desta rápida substituição das células T de memória por novas células T ingênuas, cerca de 50% do pool de células T de memória que se formou antes dos ratos terem oito semanas de vida nunca foi substituído por novas células T ingênuas. Assim, embora uma fração substancial do pool de células T de memória seja substituída em altas taxas ao longo da vida, uma proporção igualmente grande é mantida desde uma idade precoce. A questão ainda permanece se estas células T ‘originais’ têm simplesmente uma longa vida útil ou são mantidas através da divisão celular.

Para entender melhor a dinâmica das diferentes sub-populações de células T, Gossel et al. rotularam o DNA das células submetidas à divisão celular e mediram a proteína Ki67, que as células expressam naturalmente durante a divisão (Figura 1B). O marcador Ki67 foi então usado como um ‘carimbo de tempo’ que marcou as células que tinham sido recentemente divididas, enquanto que o marcador de DNA foi usado para traçar a dinâmica das células ‘carimbadas’ e ‘não carimbadas’. Gossel et al. mostram pela primeira vez que tanto a memória central como o pool de células T de memória effector são compostos por subconjuntos de células T com dinâmicas intrinsecamente diferentes. Em ambos os pools, cerca de metade das células vivem apenas alguns dias enquanto a outra metade, em média, vive cerca de seis semanas.

Este estudo combina maravilhosamente experiências quantitativas detalhadas com modelos matemáticos, e assim revela importantes insights sobre a manutenção a longo prazo das células T de memória. No entanto, o trabalho também levanta muitas questões. Por exemplo, foi recentemente demonstrado que a reserva de células T de memória de ratos de laboratório se assemelha mais à de bebês humanos do que à de adultos humanos (Beura et al., 2016). Se novas células T ingênuas substituem até 10% do pool de células T de memória por semana, mesmo em ambientes de laboratório limpos, pode-se perguntar o quanto elas substituiriam em humanos, que estão continuamente expostos a patógenos.

Também ainda não está claro o que está levando essas células para o pool de células T de memória e se infecções latentes crônicas recrutam continuamente novas células T ingênuas para o pool de memória. No entanto, uma fração substancial do pool de células T de memória parece ser resistente e não pode ser substituída por novas células do pool de células T ingênuas. Pesquisas futuras devem abordar o que torna essas células T resistentes e se elas não podem ser substituídas mesmo durante infecções. Por último, mas não menos importante, pode-se perguntar qual é a vantagem de combinar um pool de células T de memória que nunca é substituído com um que é rápida e continuamente substituído?