Vinil-klorid

Vinil-klorid

A vinil-klorid (VC) (monoklór-etilén) színtelen, édes, enyhe szagú gáz. A foglalkozási VC expozíciót mind rosszindulatú, mind jóindulatú májbetegséggel hozták összefüggésbe. A VC-vel kapcsolatos hemangioszarkóma felismerése azonban talán a legfontosabb sentinel esemény a foglalkozási hepatológiában. Ez az első jelentés 1974-ben történt, amikor Creech és Johnson leírta a szokatlan májdaganat, a hemangiosarkóma előfordulását három munkásnál egyetlen B.F. Goodrich vegyi üzemben, a Kentucky állambeli Louisville-ben.9 A VC azonban továbbra is fontos hepatotoxikus anyag, és a felmerülő adatok arra utalnak, hogy ez a probléma több lehet, mint egy történelmi kuriózum. A VC-gyártást nemrégiben évi 27 millió tonnára becsülték, amelynek értéke 19 milliárd dollár. A VC-t leggyakrabban a mindenütt jelenlévő műanyag polivinil-kloriddá (PVC) polimerizálják. Eddig több mint 80 000 amerikai vegyipari dolgozó volt kitéve VC-nek. A PVC-ben való felhasználásán kívül a VC-t jelenleg klórozott oldószerek szintézisére is használják. Mielőtt a Fogyasztói Termékbiztonsági Bizottság betiltotta, a VC-t körülbelül 1962 és 1974 között aeroszol hajtógázként használták háztartási fogyasztási cikkekben, például hajlakkokban.10 Továbbá a VC-t oldószer-bomlástermékként azonosították, és jelen van a hulladéklerakók csurgalékvizében, ahol potenciálisan veszélyezteti a környező lakosságot. Az expozíció jellemzően bőrön és belégzés útján történik.

A VC-t az IARC az 1. osztályú (biztos) emberi rákkeltő anyagként tartja nyilván. A VC-expozícióval összefüggésbe hozható rosszindulatú májbetegségek közül klasszikusan a hemangiosarkómát (27-1. ábra), egy vaszkuláris daganatot írták le, amelyről úgy vélik, hogy szinuszoidális endotélsejtekből (SEC) ered.

A hepatocelluláris karcinóma azonban újabb aggodalomra ad okot.6 Fontos, hogy az etanol erősen szinergista kockázati tényezőnek tűnik mind a májzsugor, mind a hepatocelluláris karcinóma szempontjából a magas VC-expozíciónak kitett munkavállalóknál.6 Bár a hemangioszarkóma más emlősfajokban bizonyos gyakorisággal spontán módon is előfordulhat, emberben kivételesen ritka.11 A mai napig a B.F. Goodrich Louisville-i üzemének 25 dolgozójánál alakult ki hepatikus hemangioszarkóma, és ez valószínűleg a világ legnagyobb egy helyszínen előforduló csoportja.12 Az összes eddigi Louisville-i eset egy körülbelül 100 magas expozíciónak kitett vegyipari dolgozóból és segédmunkásból álló csoportból származik, akik PVC-batch reaktoredényekbe (poliszok vagy autoklávok) léptek be és tisztították kézzel azokat. Ezek a dolgozók kivételesen magas VC-koncentrációnak és körülbelül 30 egyéb vegyi anyag alacsonyabb koncentrációjának voltak kitéve. Ezek a VC-expozíciók meghaladhatták az 1000 ppm-et, és a reaktorok faláról a gyanták kézi kaparása és forgácsolása során keletkeztek az üzem 1942-es üzembe helyezésétől az 1975-ben bevezetett modern, 1 ppm-es, idővel súlyozott VC-expozíciós határérték bevezetéséig. Fontos, hogy a máj hemangioszarkóma csak a magas kumulatív VC-expozíciónak kitett munkavállalóknál fordult elő. Bár a legmagasabban kitett munkavállalók többségénél nem alakult ki rák, kockázatuk a hosszú latenciaidő miatt továbbra is magas. A Louisville-i tapasztalatok szerint a hemangioszarkómát átlagosan 30,7 ± 12,2 évvel az első VC-expozíció után diagnosztizálták.12 Több mint 10 000 észak-amerikai és 12 000 európai VC-munkás bevonásával végzett nagy epidemiológiai tanulmányok megerősítették a VC-munkások hemangioszarkóma miatti túlzott halálozást.13,14 A Louisville-i adatokkal összhangban az expozíció időtartama, a kumulatív expozíció és az autoklávtisztítóként való foglalkoztatás a hemangioszarkóma halálozásának kockázati tényezői voltak. Az 1500 ppm/év alatti kumulatív expozíció esetén a hemangioszarkóma okozta halálozás megközelítette a teljes kohorsz halálozását, ami ismét bizonyítja e rákos megbetegedés dózisfüggőségét.14 Nemrégiben egy esetsorozat dokumentálta a máj hemangioszarkóma előfordulását egy fodrász és kozmetikus esetében, aki 1000 ppm-et meghaladó, hajlakkfúvószerrel kapcsolatos VC-expozíciónak volt kitéve.10 . A hemangioszarkóma ezeknél a fodrászoknál 30 évet meghaladó, elhúzódó latenciaidőszakot követően jelentkezett, ami összhangban van a vegyipari dolgozók eseteivel.

A hepatikus hemangioszarkóma VC-munkásoknál továbbra is diagnosztikai dilemma. A májenzimek nem érzékenyek a hemangiosarcoma diagnózisára, és még a modern keresztmetszeti képalkotó eljárások, például a mágneses rezonanciás képalkotás sem különbözteti meg megbízhatóan a kavernózus hemangiómát (jóindulatú) a hemangiosarcomától (rosszindulatú), hacsak nem történt metasztázis (27-2. ábra). A VC-indukált hemangioszarkóma biopsziáját követően halálos vérzés következett be, hasonlóan a sporadikus májkavernózus hemangióma eseteihez. A diagnózis felállítását követően nincs egységes, hatékony terápia erre a daganatra, amely a louisville-i tapasztalatok szerint egységesen halálos kimenetelű. Egy olyan beteg kivételével, akinek a reszekciót követően meghosszabbodott a túlélése, az átlagos túlélés a diagnózis felállítása után 1,24 év volt.12 A teljes sebészi reszekciót követő meghosszabbodott túlélésről néhány korai esetben más szerzők is beszámoltak15. Fontos, hogy a magas korai kiújulási arány miatt a májtranszplantáció ellenjavallt hepatikus hemangiosarkómás betegeknél.16 A doxorubicin alapú kemoterápia korlátozott sikerrel járt az előrehaladott betegség kezelésében.17

A VC-vel kapcsolatos hemangiosarkóma hatásmódját több VC-metabolit genotoxicitásának tulajdonítják. A VC az etanolhoz feltűnően hasonló módon metabolizálódik. Körülbelül 220 ppm koncentrációig a CYP2E1 segítségével a VC a rendkívül reaktív genotoxikus epoxid klóretilén-oxiddá metabolizálódik. A CYP2E1 polimorfizmusokat kapcsolatba hozták a tajvani VC-munkások fibrózisával és valószínűleg a Louisville-i üzemben kialakult hemangioszarkómával.7 A klóretilén-oxid spontán vagy enzimatikus úton klóracetaldehiddé alakul át. Más májsértések, mint például a vírusos hepatitis, az aflatoxin és az etanol fokozhatják a rosszindulatú – és esetleg jóindulatú – VC-vel kapcsolatos májbetegségeket.6,18

A VC-vel kapcsolatos hemangiosarkómáról szóló első jelentés a vegyi üzem, a Louisville-i Egyetemmel és több kormányzati szervvel együttműködve az orvosi felügyelet gyors fejlesztését indította el. Fontos, hogy 1975-ben az OSHA bevezette az idővel súlyozott VC-expozíciós határértéket 1 ppm-ben, és előírta a VC-munkások orvosi felügyeletét. Bár ez gyakorlatilag megszüntette a hemangioszarkóma kialakulását az 1975 után felvett munkavállalóknál, a VC-vel kapcsolatos hemangioszarkóma néhány esete még ma is előfordul az 1975 előtt felvett VC-munkások körében. Potenciálisan fontos megjegyezni, hogy a louisville-i tapasztalatok szerint a rutinszerű májenzimek általában normálisak voltak a hemangiosarcoma diagnózisának időpontjában, és a szerológiai biomarkerek kifejlesztése folyamatban van.12

Sok jóindulatú májelváltozást hoztak összefüggésbe a foglalkozási VC-expozícióval. Úgy tűnik, hogy a VC vagy annak metabolitjai toxikusak a SEC-ekre, és a SEC-ek feltehetően a hemangiosarcoma progenitorsejtjei. A szinuszoidális tágulat, amely az enyhétől a peliosis hepatitisig terjed, viszonylag gyakori lelet a VC-munkásoknál. A hepatociták többféle elváltozását is megfigyelték, például megnagyobbodott hepatociták fókuszait, megnövekedett mennyiségű citoplazmával és nagy, hiperkromatikus sejtmaggal. Ezeket a változásokat fokális hepatocita hiperpláziaként (FHH) írták le.19 Amikor ezeket a hepatocita elváltozásokat szinuszoidális elváltozásokkal együtt figyelték meg, a múltban a fokális kevert hiperplázia (FMH) kifejezést használták.19 Egyre világosabbá válik azonban, hogy a VC-munkásoknál a steatohepatitis lehet a legjellemzőbb jóindulatú májelváltozás. Már 1975-ben felismerték, hogy az alkoholos májbetegségben megfigyeltekhez hasonló “zsíros elváltozások” a nagy kumulatív expozícióval rendelkező vegyipari dolgozók biopsziás mintáinak mintegy felében jelen vannak.20 Valójában Hans Popper az FHH-val és FMH-val foglalkozó utolsó tanulmányában megjegyezte, hogy az FHH-t és FMH-t gyakran elfedte “zsíros infiltráció és/vagy krónikus betegség (hepatitis/granuloma)”.19 Csoportunk azt követően kezdett érdeklődni a téma iránt, hogy megjelent egy jelentés, amely nem alkoholos steatohepatitist dokumentált sovány brazil petrolkémiai munkásoknál, akik számos vegyi anyagnak, köztük VC-nek voltak kitéve.21 Ezt követően a louisville-i üzemből származó 25 májbiopsziát vizsgáltunk át, és a biopsziával igazolt steatohepatitis 80%-os előfordulási gyakoriságát mutatták ki a VC-nek erősen kitett dolgozók körében (27-3. ábra).2 Ezt követően a toxicitással összefüggő steatohepatitis (TASH) kifejezést alkottuk meg ennek az állapotnak a leírására, amely elhízás vagy alkoholfogyasztás nélkül is előfordult. A TASH esetek 55%-ában fibrózis volt jelen. Figyelemre méltó, hogy a szérum transzamináz szintek a legtöbb esetben normálisak voltak. A TASH inzulinrezisztenciával, csökkent szérum adiponektin-szinttel, a proinflammatorikus citokinek jelentős emelkedésével és csökkent szérum antioxidánsokkal társult. Bár ezek az esetek történeti jelentőségűek, az elmúlt évtizedben publikált több ultrahangos vizsgálat is megállapította a hepatomegália, a steatosis és a fibrózis magas előfordulását a mai VC-munkásoknál.22,23 Sajnos ezek a vizsgálatok nem voltak kontrolláltak, és szövettani megerősítést nem kaptak. Nyilvánvaló, hogy több munkát kell végezni annak megállapítására, hogy a TASH továbbra is problémát jelent-e az alacsonyabb foglalkozási expozíciónak kitett mai VC-munkások számára.