Undifferenciált pleomorf szarkóma: Long-Term Follow-Up from a Large Institution

Introduction

Undifferenciált pleomorf szarkóma (UPS), amelyet korábban malignus fibrous histiocytomaként (MFH) írtak le, diagnosztikai és terápiás kihívást jelent. Az MFH-t 1964-ben írták le először,1 és korábban a lágyrészszarkómák (STS) egy olyan csoportját képviselte, amelyet valószínűsíthetően fibrohistiocytás vagy fibroblasztos vonalúnak tekintettek. Az MFH besorolást azonban az Egészségügyi Világszervezet (WHO) STS-ek osztályozási irányelvei szerint 2002-ben megszüntették, mivel nem volt valódi hisztiocita eredetű, és helyébe az UPS kifejezés lépett.2-5 Az UPS diagnózisa kizárólag a specifikus differenciálódási vonal hiányán alapult, és a fejlett technikák és a gondos szövettani vizsgálat ellenére kihívást jelentett.6

Az UPS az egyik leggyakoribb STS volt, amely főként 50 és 70 év közötti betegeknél fordult elő.7 A legtöbb UPS a végtagokban fordult elő, de a test más részein is megtalálható volt, mint például a mellkasfal, a retroperitoneum, a fej és a nyak stb.7 Az agresszív sebészi reszekció maradt a fő kezelés. A betegek 13-42%-ánál fordult elő helyi kiújulás, és az agresszív műtét ellenére a betegek 31-35%-ánál találtak távoli áttétet.7-9 Korábbi jelentések szerint a kemoterápia palliatív hatású lehet, bár bizonyos előnyöket mutatott10. A sugárterápiát pedig helyi kontrollra lehetett alkalmazni, azonban az UPS körülbelül 3-5%-a olyan helyen fordult elő, ahol korábban nem kapcsolódó rosszindulatú daganat miatt terápiás sugárkezelés történt, ami ellentmondásossá teszi a sugárterápiát.11

Az osztályozási kritériumok változása miatt jelenleg sürgősen tisztázni és frissíteni kell az UPS-ben szenvedő, hosszú követési idővel rendelkező betegek prognózisát. Ezért végeztük ezt a tanulmányt, amelynek célja az UPS klinikopatológiai jellemzőinek elemzése és a prognosztikai tényezők azonosítása volt hosszú követési idővel.

Anyagok és módszerek

Páciensek kiválasztása

2004 novembere és 2016 júliusa között 130 UPS-beteget kezeltünk kórházunkban. Minden beteget a kórházi kezelés során számítógépes adatbázisba vittünk be, és minden egyes beteg utánkövetési adatait rögzítettük. Ezt a vizsgálatot a Fudan Egyetem Sanghaji Rákközpontjának etikai bizottsága hagyta jóvá, és a jóváhagyott irányelvek figyelembevételével végeztük. Minden betegtől írásbeli beleegyező nyilatkozatot szereztek be. A betegek akkor vettek részt ebben a vizsgálatban, ha megfeleltek a következő kritériumoknak: (1) a sebészi reszekciót kórházunkban végezték, a csak kemoterápiában és/vagy sugárterápiában részesült betegeket kizárták, (2) a más típusú daganatokkal szinkronban lévő betegeket kizárták, (3) szövettanilag megerősített UPS diagnózis, és (4) a követési adatokat teljes körűen rögzítették. Az olyan klinikai információk, mint a betegek demográfiai adatai, a tumor jellemzői (hely, méret, grade és mélység), a reszekció minősége, a korábbi kezelés története, az AJCC-stádium, az érintett vagy nem érintett fontos struktúrák (csont, ér és/vagy ideg) és az adjuváns terápia megtalálhatók voltak számítógépes adatbázisunkban. Végül 100, primer vagy recidiváló tumorral rendelkező UPS-beteget vontunk be vizsgálatunkba.

A reszekciókat 2 csoportba soroltuk: bruttó tumor reszekció (R0) és palliatív reszekció (R1/R2). R0 = mikroszkopikus tumor-negatív műtéti margóra vonatkozott; R1 = mikroszkopikus tumor-pozitív műtéti margóra vonatkozott; és R2 = makroszkopikus tumor-pozitív műtéti margóra vonatkozott. A daganat méretét (T-stádium) a leghosszabb átmérő alapján mértük a műtét után reszekált minták segítségével, és 2 csoportba soroltuk: T1 (5 cm) és T2 (>5 cm) (1. ábra). A felszíni fascia felett, a fascia inváziója nélkül keletkezett tumorokat és a felszíni fascia alatt, a fascián keresztül behatolva keletkezett tumorokat felszíni, illetve mélyen elhelyezkedő tumoroknak minősítettük. A retroperitoneális tumorokat szintén mélyen elhelyezkedő tumorokként definiálták. A daganat fokozatát (G2/G3) a Francia Rákközpontok Szövetségének Szarkóma Csoportja (FNCLCC) osztályozási rendszere alapján határoztuk meg.12 Minden daganatot a 2010-es AJCC-szabványok szerint osztályoztunk.13 Az érintett fontos struktúrák azt jelentették, hogy legalább egy struktúrát, például csontot, eret vagy ideget behatolt a daganat. A tumor mélységére, a reszekció minőségére, a tumor fokozatára és az érintett fontos struktúrákra vonatkozó információkat a műtéti jelentés és/vagy a patológiai jelentés alapján határozták meg. Minden szövettani mintát a Fudan Egyetem Sanghaji Rákközpontjának Patológiai Intézetében két patológus megerősített (2. ábra).

1. ábra Az MRI reprezentatív képei (A&B).

2. ábra Hematoxilinnel és eozinnal festett UPS reprezentatív képei: (A) 100x; (B) 200x; (C) 400x.

Követési adatok és statisztikai elemzés

A teljes túlélési időt (OS) a műtét időpontjától a halál vagy az utolsó követési idő időpontjáig számítottuk. A helyi kiújulásmentes túlélési időt (LRFS) és az áttétmentes túlélési időt (MFS) a műtéti reszekció időpontjától a kiújuló vagy áttétes betegség patológiai vagy radiológiai megállapításának időpontjáig mértük. Az életben lévő, illetve a helyi kiújulást vagy távoli áttétet nem mutató betegek esetében a nyomon követést az utolsó nyomon követés időpontjában cenzúrázták. A nyomonkövetési adatokat telefonhívások és orvosi feljegyzések alapján gyűjtötték. Mind a 100 beteget 2019 januárjáig vagy a halál időpontjáig követtük.

Az OS, LRFS és MFS átlagát Kaplan-Meier-módszerrel becsültük. A log rang tesztet használtuk a potenciális prognosztikai tényezők, mint például a tumor mérete, a tumor mélysége, a reszekció minősége, a tumor fokozata stb. azonosítására. Az egyváltozós elemzés és a többváltozós elemzés elvégzésére pedig Cox-proporcionális hazard regressziós modellezést alkalmaztunk. A faktorok akkor kerültek a többváltozós elemzésbe, ha az egyváltozós elemzésben szignifikánsak voltak. Minden statisztikai elemzést az SPSS 21.0 programmal végeztünk, és a szignifikancia szintet minden statisztika esetében P<0,05-ben határoztuk meg.

Eredmények

Betegjellemzők

Ebben a tanulmányban 100 UPS beteg átfogó adatait elemeztük, akiket 2004 novembere és 2016 júliusa között a Fudan University Shanghai rákközpontban műtöttek. A betegek demográfiai adatait, a tumor jellemzőit stb. tartalmazó adatokat az 1. táblázat tartalmazza. A betegek között 60 férfi és 40 nő volt, a medián életkor 58,5 év (tartomány: 15-85 év). Ötvenkét betegnél elsődleges betegség, a többi 48 betegnél pedig visszatérő betegség fordult elő. A leggyakoribb helyszínek a végtagok (n=55), majd a törzs (n=35) és a retroperitoneum (n=9) voltak. A daganat medián mérete 5,75 cm volt (tartomány 1-30 cm). A 100 beteg közül 49 betegnél T1 (5 cm) stádiumú, 51 betegnél T2 (>5 cm) stádiumú volt. Emellett 2 betegnél a tumor a fejben, illetve a bal pitvarban jelentkezett. Negyvenkilenc betegnél mélyen behatoló tumorok jelentek meg, amelyek összehasonlíthatóak voltak az 51 felszíni tumorral rendelkező beteggel. Az FNCLCC osztályozási rendszere szerint 45 beteg daganatának fokozata középfokú (G2), a többi 55 betegé pedig magas fokú (G3) volt. R0 reszekciót 72 esetben alkalmaztak, míg a többi 28 betegnél R1/R2 reszekciót végeztek. Az STS-re vonatkozó legújabb, 2010-es AJCC-szabvány szerint 46 betegnél II. stádiumú, 54 betegnél pedig III/IV. stádiumú volt a daganat. A műtéti jelentések szerint 27 betegnél találtak a tumor által behatolt fontos struktúrákat, beleértve a csontot, az ér- vagy idegállományt, és a leggyakrabban behatolt struktúra az ideg (n=12) volt, amelyet az erek (n=11) és a csont (n=11) követett. Posztoperatív adjuváns kezelést 31 betegnél alkalmaztak, közülük 19 beteg kapott adjuváns sugárterápiát, 11 beteg kemoterápiát, 1 beteg pedig mindkettőt. Az utánkövetés során 40 betegnél fordult elő posztoperatív helyi kiújulás, 25 betegnél pedig távoli áttétképződés, amely főként a tüdőben adott áttétet (n=14).

1. táblázat Betegjellemzők

Adatok elemzése

2019 januárjáig 56 beteg halt meg a betegségben vagy annak szövődményeiben. A követési idő mediánja 94 hónap volt (tartomány: 1,5-154 hónap). Az 5 éves OS arány, az 5 éves LRFS arány és az 5 éves MFS arány 53%, 55%, illetve 70% volt. A medián OS 70,5 hónap volt (95% CI, 35,5-105,5 hónap), míg az LRFS és MFS mediánját még nem érték el.

Az OS-t, LRFS-t és MFS-t befolyásoló tényezőket az egyváltozós elemzésekben és a többváltozós elemzésben a 2-4. táblázat tartalmazza. Az egyváltozós elemzésben a műtétkor >60 éves korú betegeknél az LRFS jelentősen rövidebb volt, mint a ≤60 éves betegeknél , míg az OS és az MFS közötti különbség a két csoport között statisztikailag nem volt szignifikáns (p=0,0634, illetve p=0,6745). Ami a prezentáció típusát illeti, a recidiváló betegségek kedvezőtlenebb OS-t és LRFS-t mutattak az elsődleges betegségekkel szemben, míg az MFS tekintetében nem volt szignifikáns különbség a két csoport között (p=0,6991). A tumor méretét tekintve a T1 stádium kedvezően hatott az OS-re (HR=2,552; 95% CI, 1,493-4,36; p=0,0004; 3B ábra); azonban az LRFS (p=0,5211) és az MFS (p=0,0570) tekintetében nem volt szignifikáns különbség a két csoport között. A felületes fascia felett elhelyezkedő tumorral rendelkező betegekhez képest a mélyen elhelyezkedő tumorral rendelkező betegeknél rövidebb OS (HR=1,894; 95% CI, 1,116-3,214; p=0,0160) és MFS (HR=2,192; 95% CI=1,006-4,773; p=0,0438; 4C ábra) volt az LRFS-en kívül (p=0,5265). Hasonló eredményeket figyeltek meg a reszekció minőségében is, az R1/R2 reszekciók szignifikánsan csökkentenék az OS időt (HR=1,966; 95% CI, 1,072-3,608; p=0,0112) és az LRFS időt (HR=1,953; 95% CI, 0,9588-3,979; p=0,0328; 4A ábra) az R0 reszekciókhoz képest. Ami a tumor fokozatát illeti, a közepes fokozatú (G2) betegek nyilvánvalóan hosszabb LRFS-időt mutattak a magas fokozatú (G3) betegekhez képest (HR=2,55; 95% CI, 1,369-4,748; p=0,0072; 4B ábra). Emellett az AJCC-stádium és az érintett fontos struktúrák szignifikánsan társultak az OS-hez, illetve . Ebben a vizsgálatban az egyéb prognosztikai tényezők, mint a nem, a tumor elhelyezkedése, az adjuváns kemoterápia és a sugárkezelés nem mutattak szignifikáns különbséget az OS, LRFS és MFS tekintetében az egyváltozós elemzésekben.

.

2. táblázat Az OS-t befolyásoló tényezők az univariáns és a multivariáns elemzésben

.

Táblázat 3 Az LRFS-t befolyásoló tényezők az egyváltozós elemzésben és a többváltozós elemzésben

.

4. táblázat Az MFS-t befolyásoló tényezők az egyváltozós elemzésben és a többváltozós elemzésben

3. ábra (A) Túlélési eredmény a daganat prezentációs típusa szerint az OS tekintetében; (B) túlélési eredmény a daganat mérete szerint az OS tekintetében; és (C) túlélési eredmény az érintett vagy nem érintett fontos struktúrák szerint az OS tekintetében.

4. ábra (A) túlélési kimenetel a reszekció kiterjedése szerint LRFS esetén; (B) túlélési kimenetel a tumor foka szerint LRFS esetén; és (C) túlélési kimenetel a tumor mélysége szerint MFS esetén.

A többváltozós elemzésben a tumor bemutatása (HR=1,821; 95% CI, 1,050-3,157; p=0,033), a tumor mérete (HR=2,254; 95% CI, 1,290-3,938; p=0,004) és az érintett fontos struktúrák (HR=1,836; 95% CI, 1,050-3,210; p=0,033) független prognosztikai tényezők voltak, amelyek az OS-hez társultak. Eközben az életkor (HR=2,005; 95% CI, 1,058-3,801; p=0,033), a reszekció minősége (HR=1,920; 95% CI, 1,014-3,638; p=0,045) és a tumor grade (HR=2,717; 95% CI, 1,322-5,585; p=0,007) az LRFS független prognosztikai tényezője volt, a tumor mélysége pedig az MFS független prognosztikai tényezője (HR=2.219; 95% CI, 1,000-4,921; p=0,050).

Diszkusszió

A differenciálatlan pleomorf szarkóma (UPS), amelyet korábban malignus fibrous histiocytomának (MFH) neveztek, a leggyakoribb lágyrészszarkóma (STS). Az STS ezen altípusának diagnózisa és kezelése azonban továbbra is kihívást jelentett. Jelenleg az UPS rendelkezésre álló irodalma korlátozott volt az STS átminősítésének aktualizálása miatt. Az UPS biológiai viselkedésének és klinikai megnyilvánulásainak jobb megértése érdekében ezt a tanulmányt az UPS klinikai jellemzőinek leírása és a rossz kimenetel előrejelzőinek azonosítása céljából végeztük.

Vizsgálatunkban a nem, amely 60 férfit és 40 nőt tartalmazott, és amely enyhe nemi torzítást mutatott, nem mutatott jelentős különbségeket az OS, LRFS és MFS kapcsán, ami összhangban volt a korábbi jelentésekkel.14-17 Ami a betegek életkorát illeti, az optimális határérték 40 és 70 között változott a különböző jelentésekben.9,18-20 Ebben a vizsgálatban az életkor határértéke 60 év volt, és a 60 év feletti életkor szignifikánsan rosszabb LRFS-t mutatott az egyváltozós elemzésben, azonban a többváltozós elemzés újraértékelte, hogy az életkor nem volt független prediktora az LRFS-nek, ami összhangban volt a korábbi jelentésekkel az életkor optimális határértékére vonatkozó enyhe torzítás ellenére.

A végtagokon előforduló tumorokkal összehasonlítva a törzsi tumorok nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget az OS, LRFS és MFS tekintetében a kohorszunkban. Egy jelentés21 azonban azt mutatta, hogy a fej-nyakon elhelyezkedő tumor kedvező prognózissal rendelkezett a kisebb méret és az alacsonyabb fokozat miatt, ellentétben Sabesannal, aki arról számolt be, hogy a fej-nyaki tumor rossz kimenetelű lesz a nem megfelelő reszekció miatt.22 Összefoglalva, a tumor mérete, fokozat, mélysége vagy a fontos struktúrák érintettsége döntő szerepet játszhat a betegek prognózisában.

A diagnózis és a kezelés szintjében mutatkozó különbségek miatt a betegek közel felénél a mi vizsgálatunkban visszatérő betegségek jelentkeztek. És azt találtuk, hogy a visszatérő betegségekben szenvedő betegeknek szignifikánsan rosszabb volt az OS és LRFS kimenetele az egyváltozós elemzésben. Az eredmény összhangban volt Lehnhardt és Guo tanulmányaival.18,23 Mi több, a tumor megjelenése független prediktor volt, amely összefüggött az OS-sel a többváltozós elemzésben. Ez a felfedezés azt sugallta, hogy a kezdeti kezelést a szarkóma területén dolgozó szakembereknek körültekintően kell elvégezniük.

A tumor méretét illetően az optimális határérték 5 cm és 10 cm között változott a különböző irodalmakban. A betegeket két csoportba soroltuk, a T1 (5cm) és a T2 (>5cm) csoportba. A többváltozós elemzés kimutatta, hogy a tumor mérete független prognosztikai tényező volt az OS szempontjából, ami összhangban volt Peiper és Ozcelik eredményével.16,24 Emellett Roland azonosította, hogy a 10 cm-nél kisebb tumorral rendelkező betegek kimenetele kedvező volt.14 Mi több, Roland és Doussal arról számolt be, hogy a nagyobb tumor mérete szignifikánsan összefüggött az MFS rossz prognózisával, annak ellenére, hogy az optimális cutoff értéket illetően enyhe torzítás volt, ami a mi vizsgálatunkban nem volt megfigyelhető.14,20 Úgy véltük, hogy ezek az eltérő eredmények a különböző típusú irodalmakban a tumorméret optimális cutoff-értékének különbségére vezethetők vissza Grimer szarkómák méretének fontosságáról szóló kutatásai szerint.25 A mély elhelyezkedés, az UPS általában nagy mérete miatt a tumor gyakran behatolt a fontos struktúrákba, mint például a vérerekbe, idegbe és csontba. Ebben a kohorszban a fontos struktúrák érintettsége független prognosztikai tényező volt az OS tekintetében. Ezért a professzionális szarkómaközpontban végzett tervrezekciót javasoltuk az első látogatáskor.

A korábbi tanulmányok szerint néhány tanulmány arról számolt be, hogy a mély tumor nem állt összefüggésben a rosszabb OS-sel,14,17,23 míg néhány tanulmány azt mutatta, hogy a mély tumor és a felszíni tumor között jelentős különbség van az OS vagy a DSS tekintetében.16,24 A mi vizsgálatunkban azt találtuk, hogy a mély tumoros betegeknél rosszabb volt az OS prognózisa. Egyes irodalmakban nem volt szignifikáns hatása a mély tumornak az LRFS-hez kapcsolódóan, és a mi vizsgálatunk összhangban volt velük. Megfigyeltük azonban, hogy a mély tumor rosszabb kimenetelű volt az MFS tekintetében, ami összhangban volt Ozcelik tanulmányával.24

A reszekció minőségét illetően tanulmányunk kimutatta, hogy az R0 reszekció kedvező prognosztikai tényező volt az általános túlélés és a lokális recidíva túlélés szempontjából, míg az MFS tekintetében nem volt szignifikáns különbség az R0 reszekcióval és az R1/R2 reszekcióval rendelkező betegek között. Eredményeinket alátámasztották korábbi tanulmányok,14,16,23,24,26 és ezek az adatok azt mutatták, hogy a tiszta műtéti margó kedvező prognosztikai tényező a helyi kiújulás szempontjából. Ezért igyekeztünk mindent megtenni a tiszta műtéti margó elérése érdekében, és a központunkban nem tervezett reszekcióban részesülő betegek esetében kiterjesztett reszekciót javasoltunk.

A tumor fokozatának a prognózisra gyakorolt hatásáról az irodalom többsége beszámolt. A Francia Rákközpontok Szövetségének Sarcoma Csoportja (FNCLCC) osztályozási rendszere szerint12 két csoportba soroltuk a betegeket , és eredményeink szerint a magas fokú tumorral rendelkező betegeknél a LRFS-hez kapcsolódóan kedvezőtlen kimenetelt mutattunk. Tanulmányunkban a betegek AJCC-stádiumát is értékeltük, és szignifikáns különbséget találtunk az AJCC-stádium és az OS között. Hsu kimutatta, hogy a III/IV. stádium korrelált a rosszabb OS-sel és MFS-sel,17 míg Winchester összefüggést talált az AJCC-stádium és az LRFS és MFS között.27 Általában az előrehaladott stádiumú betegek rosszabb kimenetelt mutattak bármilyen tumor esetében, ezért a korai diagnózis és a korai kezelés mellett érveltünk.

A posztoperatív adjuváns terápia tekintetében az adjuváns kemoterápia továbbra is vitatott az UPS-ben, és a mi vizsgálatunk nem mutatott előnyöket, ami összhangban volt néhány jelentéssel.10,28,29. Ugyanakkor egy transzformációs tanulmányban megállapították, hogy az UPS rosszindulatú viselkedése összefügghet az epiteliális-mesenchymális átmenettel (EMT), és néhány gén, például a laptm4a és laptm4b kemoterápiás rezisztenciával összefüggő expresszióját is megtalálták, amelyről más kemorezisztens tumorokban, például emlőrákban is beszámoltak.30 Ez a kutatás segített mélyebben megérteni az UPS molekuláris jellemzőit, és bizonyos megértést adott az UPS kemoterápiás rezisztenciájáról. Ezenkívül Zheng kutatásában találtak néhány új fúziós gént, köztük a PDGFRA-MACROD2, NCOR1-MAP2K1 géneket, amelyek fontos támpontot adtak a célzott terápiához.31 Ami az adjuváns sugárterápiát illeti, Belal9 arról számolt be, hogy az adjuváns sugárterápia a helyi kiújulás csökkent kockázatával állt összefüggésben, Hsu17 pedig kimutatta, hogy javíthatja a helyi kontrollt, míg a mi adataink nem mutattak előnyt az általános túlélési idő, a helyi kiújulás és az áttétképződés idejének meghosszabbításában. Emellett a sugárterápia sugárzással összefüggő UPS-hez vezethet, amely rosszabb klinikai kimenetellel járt, mint a sporadikus elváltozások.11 Tehát a sugárterápia dózisát és idejét szigorúan ellenőrizni kell.

Következtetés

Az UPS az STS egyik leggyakoribb típusa volt, általában nagy méretével és gyakori közelségével a létfontosságú struktúrákhoz. Az R0 reszekció maradt a kezelés alappillére. Vizsgálatunkban a tumor megjelenése, a tumor mérete és az érintett fontos struktúrák független prognosztikai tényezők voltak az OS-hez kapcsolódóan, ami indokolta, hogy a korai és elsődleges kezelés nagyon fontos. Reméljük, hogy tanulmányunk megkönnyítheti a további prospektív kutatást és a klinikai döntéshozatalt UPS betegeknél.