The Mental Elf

A skizofrénia kezelésében az antipszichotikus gyógyszerek jelentik az első számú segítséget, és a betegek a betegség krónikus jellege miatt gyakran hosszú évekig szedik ezeket a gyógyszereket. Az “antipszichotikus” kifejezés azonban kissé félrevezető. Az orvosi köznyelvben ezeket a gyógyszereket inkább dopamin-antagonistáknak nevezik. Ennek az az oka, hogy minden antipszichotikum fő mechanizmusa az, hogy bizonyos típusú dopaminreceptorokat blokkol az agyban.

A skizofrénia dopaminhipotézise szerint a dopamin túlzott felszabadulása az agy mezolimbikus pályáján okozza a skizofrénia “pozitív” tüneteit, mint a hallucinációk és téveszmék (Carlsson & Lindqvist, 1963). Az említett receptorok blokkolásával a tünetek csökkenésének kellene bekövetkeznie.

Bár nem ez a skizofrénia egyetlen kiemelkedő hipotézise, mégis ez a legmegalapozottabb, és egy nemrégiben végzett, mérföldkőnek számító genetikai tanulmány súlyt ad neki azzal, hogy egy dopaminreceptor-gén variánsát találta gyakorinak a skizofréniában. Mindazonáltal, félretéve az antipszichotikumok lehetséges hatékonyságát, mi a helyzet az egyik antipszichotikum relatív hatékonyságával a másikhoz képest?

A skizofrénia antipszichotikumai

Fontos tudni, hogy az antipszichotikumokat különböző csoportokra osztják:

• “Tipikus” vagy első generációs antipszichotikumok
• “Atípusos” vagy második generációs antipszichotikumok

A tipikus és atípusos antipszichotikumok mellékhatásaikban különböznek, és az atípusosokat szélesebb körben alkalmazzák hangulatstabilizálóként más betegségek, például bipoláris zavarok esetén (Taylor et al., 2007). Az atipikusok újabbak, de nem feltétlenül jobbak, amint azt a közelmúltban végzett vizsgálatok is kezdték megállapítani (Leucht és mtsi., 2009). Ezek az újabb gyógyszerek drágábbak is, ezért sok országban inkább a tipikus antipszichotikumokat írják fel. Még az olyan gazdagabb országokban is, mint Németország, a tipikus antipszichotikumok még mindig a piaci részesedés jelentős részét teszik ki (Lohse et al., 2004).

Az újabb antipszichotikumok nem feltétlenül jobbak a régebbi gyógyszereknél.

Nagyhatású kontra alacsony hatású

Az egyes első generációs antipszichotikumokat hatáserősségük szerint osztályozzák, az alacsony hatású antipszichotikumok nagyobb dózist igényelnek ugyanolyan hatás eléréséhez, mint a nagyhatásúak, de eltérő mellékhatásokkal (Rijcken et al., 2003). Érdekes módon egy antipszichotikum potenciája nem feltétlenül áll összefüggésben a hatékonyságával, ahogyan azt a klinikusok gyakran érzékelik. Jelenleg kevés bizonyíték utal erre, ami azt jelenti, hogy a kezelési irányelvek (legalábbis Európában) a tipikus antipszichotikumokat potenciától függetlenül egyenértékűen ajánlják (Gaebel et al., 2006).

Ez fontos következményekkel járhat a mellékhatások tekintetében, mivel a nagy potenciájú antipszichotikumok nagyobb valószínűséggel okoznak Parkinson-szerű mozgászavarokat, míg az alacsony potenciájú antipszichotikumok inkább szedációt okoznak (Arana, 2000).

Nagyon fontos eloszlatni azt a mítoszt, hogy a nagy potenciájú antipszichotikumok hatékonyabbak, mint az alacsony potenciájú gyógyszerek.

Új Cochrane-áttekintések

A Cochrane Libraryben ez év elején közzétett három különálló metaanalitikus áttekintésben (Tardy et al, 2014a; Tardy et al, 2014b; Tardy et al, 2014c) Tardy és munkatársai megpróbálták megállapítani, hogy a bizonyítékok alátámasztják-e a kezelési irányelveket.

A szerzők összegzése szerint:

Szisztematikus áttekintések a nagy hatású és az alacsony hatású antipszichotikus gyógyszerek összehasonlító hatékonyságáról nem állnak rendelkezésre. Az egyes hagyományos antipszichotikus gyógyszerek hatásairól megjelentek Cochrane-áttekintések, de ezek egy antipszichotikum hatását hasonlították össze bármely más antipszichotikummal, és így nem vették figyelembe a nagy és kis hatású antipszichotikumok fontos osztályozását.

Módszerek

Minden tanulmány egy-egy nagy potenciájú első generációs antipszichotikum (trifluoperazin, fluphenazin, illetve haloperidol) hatékonyságát értékelte az összes alacsony potenciájú antipszichotikummal szemben. Mindhárom áttekintés a Cochrane Schizophrenia Group átfogó vizsgálati regiszterében kereste a rendelkezésre álló szakirodalmat, a randomizált, kontrollált vizsgálatokat (RCT) időtartamra való tekintet nélkül kiválasztva.

A fő kimeneti mérőszám az egyes tanulmányokban közölt klinikai válasz volt, a következő másodlagos kimeneti mérőszámokkal: a szkizofrénia tünetei, a globális állapot változása, a tanulmány elhagyása hatástalanság vagy mellékhatások miatt, a visszaesések aránya, rehospitalizáció, mellékhatások, halálozás, életminőség és az ellátással való elégedettség.

A szerzők közül ketten egymástól függetlenül extrahálták és vizsgálták az adatokat. A folyamatos adatok esetében a csoportok közötti átlagos különbségeket (MD) becsülték. A kategorikus (pl. igen/nem) adatok esetében a kockázati arányokat (RR) és azok 95%-os konfidenciaintervallumait (CI) számították ki véletlenszerű hatásmodell (azaz a nem megfigyelt véletlenszerűség figyelembevételének módja) alapján.

A 3 áttekintésben szereplő vizsgálatok általában alacsony vagy közepes minőségűek voltak.

Eredmények

Itt vannak a három áttekintés legfontosabb megállapításai:

Trifluoperazin

• 7 RCT-t vontak be 422 résztvevővel, (mintanagyságok tartománya: 20 és 157 résztvevő, vizsgálat hossza tartomány:
• Összességében a randomizálási és elvakítási eljárásokról rosszul számoltak be
• A trifluoperazin nem különbözött szignifikánsan az alacsony hatású antipszichotikus gyógyszerektől a kezelésre adott válasz tekintetében (3 RCT, RR 0,96 CI 0,59-1,56, közepes minőségű bizonyíték)
• A kezelés elfogadhatóságában nem volt jelentős különbség (3 RCT, RR 1,25, CI 0,72-2.17, alacsony minőségű bizonyíték)
• A trifluoperazin csoportban szignifikánsan gyakrabban fordult elő legalább egy mozgászavar, valamint a koordinálatlanság és a merevség, bár mindkét csoportban legalább egy mellékhatást tapasztaltak
• A halálozásra vonatkozó egyéb kimenetellel kapcsolatban nem álltak rendelkezésre adatok, szedáció és életminőség

Fluphenazin

• 7 RCT-t és 1567 résztvevőt vontak be (a mintanagyság 40 és 438 résztvevő között változott)
• A randomizálási és elvakítási eljárásokról összességében rosszul számoltak be
• A kezelésre adott válasz tekintetében nem volt jelentős különbség (2 RCT, RR 1.06 CI 0,75-1,50, közepes minőségű bizonyíték)
• Nincs jelentős különbség a kezelés elfogadhatósága tekintetében (fluphenazin 36%, alacsony hatású antipszichotikumok 36%, 6 RCT, RR 1,00 CI 0,88-1,14, közepes minőségű bizonyíték)
• A fluphenazin csoportban gyakrabban fordult elő legalább egy mozgászavar (alacsony minőségű bizonyíték). Ezzel szemben az alacsony potencianövekedésű antipszichotikumok szignifikánsan több szedációt eredményeztek (magas minőségű bizonyíték)
• A halál és az életminőség kimenetelére vonatkozóan nem álltak rendelkezésre adatok
• A mellékhatások, mint például az akathisia (nyugtalanság), dystonia (izomgörcsök és -összehúzódások), a társult mozgások elvesztése, rigor és remegés szignifikánsan gyakrabban fordultak elő a fluphenazin csoportban
• Egyéb nemkívánatos hatások, mint szédülés, álmosság, szájszárazság, hányinger, és hányás szignifikánsan gyakrabban fordultak elő az alacsony hatású csoportban

Haloperidol

• 17 RCT-t és 877 résztvevőt vontak be (a minták mérete 16 és 109 résztvevő között változott, és a vizsgálat hossza két és 12 hét között volt)
• A randomizálásról és az elvakítási eljárásokról összességében rosszul számoltak be
• Nincs egyértelmű bizonyíték arra, hogy a haloperidol a klinikai válasz szempontjából jobb volt az alacsony potencianövekedésű antipszichotikumokkal szemben (14 RCT, n = 574, RR 1.11, CI 0,86-1,44 alacsony minőségű bizonyíték)
• Nincs egyértelmű különbség a kezelés elfogadhatósága tekintetében (11 RCT, RR 0,82, CI 0,38-1.77, alacsony minőségű bizonyíték)
• A kis hatású gyógyszercsoportban több résztvevőnél tapasztaltak szedációt, ortosztázisproblémákat (nem tudtak sokáig állni) és súlygyarapodást
• A haloperidolcsoportban ezzel szemben gyakoribbak voltak a mozgászavarok
• A halálozásra vagy az életminőségre vonatkozóan nem álltak rendelkezésre adatok

A szerzők szerint:

A skizofréniában szenvedők számára fontos tudni, hogy alacsony/közepes minőségű bizonyíték van arra, hogy a trifluoperazin/Haloperidol/Fluphenazin és az alacsony potencianövekedésű antipszichotikumok a kezelésre adott válaszra gyakorolt hatásukban megközelítőleg azonosak, és alacsonyabb minőségű bizonyíték van arra, hogy a mellékhatások (például a mozgászavarok) tekintetében egyértelműen különböznek. Elmondhatják orvosuknak, hogy szeretnének részt venni a számukra legmegfelelőbb antipszichotikum kiválasztásában.

A hatékonyságot tekintve kevés különbséget találtak a nagyhatású és a kishatású antipszichotikumok között.

Diszkusszió

Mindhárom áttekintés kevés különbséget talált a magas potenciálú antipszichotikumok Trifluoperazin, Haloperidol, Fluphenazin és az alacsony potenciálú tipikus antipszichotikumok hatékonysága között.

A nemkívánatos mellékhatások tekintetében mindhárom közlemény általános következtetése az, hogy a nagy potenciálú antipszichotikumok nagyobb mértékű mozgászavarokat okoznak, míg az alacsony potenciálú antipszichotikumok változatosabb hatásokat, például nyugtatást, szédülést, hányingert és súlygyarapodást.

Ez megerősíti a szerzők által is visszhangzott nézetet, hogy a betegeket be kell vonni az előírt antipszichotikum kiválasztásába. Ha a hatékonyság többé-kevésbé egyenértékű az egyik antipszichotikumtól a másikig, akkor minden bizonnyal az döntene, hogy melyik mellékhatás a legjobban tolerálható, illetve melyik jelent nagyobb egészségügyi kockázatot az egyén számára.

Meg kell jegyezni, hogy mind a kísérletek beszámolási módjának minősége, mind az általuk gyűjtött adatok többnyire alacsony és/vagy közepes minőségűek voltak. Az egyetlen jó minőségű eredmény a fluphenazin és az alacsony hatású antipszichotikumok közötti egyetlen RCT-ből származott, amely azt mutatta, hogy az utóbbiak szignifikánsan nagyobb mértékben felelősek a szedációért.

Következtetések

A jelenlegi bizonyítékok minőségét tekintve korlátozottak, ezért nehéz határozott következtetéseket levonni a magas és alacsony hatású első generációs antipszichotikumok relatív hatékonyságáról. Mindazonáltal a rendelkezésre álló bizonyítékok arra utalnak, hogy nincs különbség a hatékonyságban, de egyértelmű különbségek vannak a káros mellékhatásokban, ami döntő fontosságúvá teszi a betegek bevonását annak eldöntésébe, hogy melyik antipszichotikum a megfelelő számukra, amint azt a szerzők következtetéseikben világossá teszik.

Tágabb értelemben véve a mentális egészségügy talán egyedülálló az orvostudományon belül, ami a betegek bevonásának az eredményekre, például a kezeléshez való ragaszkodásra gyakorolt hatását illeti (Thompson & McCabe, 2012). Elkeserítő a közelmúltban készült áttekintésekből megtudni, hogy a megosztott döntéshozatal a skizofrénia kezelésében ritkábban fordul elő, mint az általános gyakorlatban, annak ellenére, hogy mind a betegek, mind a klinikusok elismerik annak kívánatos voltát (Beitinger et al., 2014).

A megosztott döntéshozatal a skizofrénia kezelésében ritkábban fordul elő, mint az általános gyakorlatban.

Korlátozások

• A rendelkezésre álló adatok általában alacsony minősége, valamint az adatok hiánya bizonyos kimeneti mérőszámokra, például a szedációra, a halálozásra vagy az életminőségre vonatkozóan
• Ezeknek a felülvizsgálatoknak a keretein túl van egy szélesebb körű korlátozás, amelyet a szerzők megfogalmaznak: “a nagy és kis hatású antipszichotikumok osztályozása nem egyértelmű”
• A szerzők azt is kifejtik, hogy sok kis hatású antipszichotikum hiányzott a rendelkezésre álló adatokból
• A szerzők közül ketten gyógyszergyártó cégektől kaptak tanácsadási vagy előadási díjat. Ennek ellenére a két szerzőnek, aki ténylegesen elvégezte az adatkigyűjtést, nem volt olyan összeférhetetlenségről nyilatkoznia

Linkek

Tardy, M., Dold, M., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014a). Trifluoperazin versus alacsony potenciájú első generációs antipszichotikus gyógyszerek skizofrénia esetén. Cochrane Database of Systematic Reviews, (7). Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009396.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009396.pub2

Tardy, M., Huhn, M., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014b). Fluphenazin versus alacsony potenciájú első generációs antipszichotikus gyógyszerek skizofrénia esetén. Cochrane Database of Systematic Reviews, (8). Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009230.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009230.pub2

Tardy, M., Huhn, M., Kissling, W., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014c). Haloperidol versus alacsony potenciájú első generációs antipszichotikus gyógyszerek skizofrénia esetén. Cochrane Database of Systematic Reviews, (7). Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009268.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009268.pub2

Arana, G. W. (2000). A tipikus antipszichotikumok által okozott mellékhatások áttekintése (PDF). Journal of Clinical Psychiatry, 61(Suppl 8), 5-11.

Beitinger, R., Kissling, W., & Hamann, J. (2014). A megosztott döntéshozatal tendenciái és perspektívái a skizofréniában és a kapcsolódó rendellenességekben. Current opinion in psychiatry, 27(3), 222-229.

Carlsson, A., & Lindqvist, M. (1963). A klórpromazin vagy a haloperidol hatása a 3-metoxitiramin és a normetanadrenalin képződésére egér agyában. Acta pharmacologica et toxicologica, 20(2), 140-144.

Gaebel, W., Falkai, P., Weinmann, S., & Wobrock, T. (2006). Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie PuNH (Hrsg) S3-Praxisleitlinien in Psychiatrie und Psychotherapie, Bd 1: Behandlungsleitlinie Schizophrenie. Steinkopff, Darmstadt.

Leucht, S., Corves, C., Arbter, D., Engel, R. R., Li, C., & Davis, J. M. (2009). Második generációs versus első generációs antipszichotikus gyógyszerek skizofrénia kezelésére: metaanalízis. The Lancet, 373(9657), 31-41.

Lohse, M. J., Lorenzen, A., & Müller-Oerlinghausen, B. (2004). Psychopharmaka Arzneiverordnungs-Report 2003 (pp. 704-749): Springer.

Rijcken, C. A., Monster, T. B., & Brouwers, J. R. (2003). Klórpromazin-egyenértékek versus meghatározott napi adagok: hogyan hasonlítsuk össze az antipszichotikus gyógyszeradagokat? Journal of clinical psychopharmacology, 23(6), 657-659.

Taylor, D., Paton, C., & Kerwin, R. (2007). A Maudsley felírási irányelvek: CRC Press.

Thompson, L., & McCabe, R. (2012). A klinikus-beteg szövetség és a kommunikáció hatása a kezeléshez való ragaszkodásra a mentális egészségügyi ellátásban: szisztematikus áttekintés. BMC pszichiátria, 12(1), 87.