T-sejt immunológia:

Az immunológiai memória – a szervezet azon képessége, hogy “emlékszik” a korábban találkozott kórokozókra és felveszi velük a harcot – képezi a védőoltás alapját, amely az orvostudomány történetének egyik legfontosabb felfedezése. A vakcinázás hatalmas sikere ellenére azonban még mindig nem értjük teljesen, hogyan tartja fenn a szervezet a hosszú távú immunológiai memóriát, és ez a tudásunkban lévő hiányosság akadályozza a “következő generációs vakcinák” kifejlesztésére irányuló kísérleteket, valamint a T-sejteknek nevezett immunsejtek rák elleni bevetésére irányuló erőfeszítéseket.

Az immunrendszer sok különböző típusú sejtet tartalmaz. E sejtek némelyike képes felismerni a kórokozókat anélkül, hogy valaha is találkozott volna velük. Más immunsejtek – köztük a T-sejtek – azonban “munka közben tanulnak”: amikor először találkoznak egy kórokozóval, ezek a sejtek viszonylag lassan reagálnak, de később “memóriát” alakítanak ki, hogy hatékonyabban tudjanak reagálni. Ahhoz, hogy jobban megértsük, hogyan marad fenn a hosszú távú immunológiai memória, többet kell megtudnunk a memóriás T-sejtek dinamikájáról. Különösen a következő folyamatok relatív hozzájárulását kell megérteni: az új T-sejtek (amelyeket naiv T-sejteknek nevezünk) toborzása a memória T-sejtek csoportjába; a memória T-sejtek megújulása sejtosztódás révén; és az egyes memória T-sejtek túlélése. Ezeknek a folyamatoknak a számszerűsítése azonban kihívást jelent.

A rákos betegek adatait felhasználó korábbi kutatások azt jelezték, hogy a memória T-sejtek viszonylag rövid élettartammal rendelkeznek (Michie és mtsai., 1992). Majd közel 20 évvel ezelőtt a DNS-jelölési technikák áttörést hoztak a T-sejtek dinamikájának vizsgálatában, mivel lehetővé tették a kutatók számára, hogy nyomon kövessék, milyen gyorsan osztódnak és pusztulnak a T-sejtek (Hellerstein és mtsai., 1999). Ezek a módszerek később megerősítették, hogy a memória T-sejtek egészséges emberekben legfeljebb hat hónapig élnek (Westera és mtsai., 2013), míg a naiv T-sejtek akár kilenc évig is élhetnek (Vrisekoop és mtsai., 2008). A hosszú élettartam tehát nem a memória T-sejtek egyik legfontosabb jellemzője. Ehelyett az immunológiai memóriát, amely egy életen át tarthat (Crotty és Ahmed, 2004), viszonylag rövid életű sejtek tartják fenn. Továbbra sem világos azonban, hogy a memória T-sejtek poolját milyen mértékben tartja fenn a meglévő memória T-sejtek osztódása, vagy a poolba történő naiv T-sejtek toborzása. Az utóbbi folyamatnak feltehetően csak csekély szerepe van, mivel a naiv T-sejtek rendkívül változékonyak, és így rendkívül kicsi az esélye annak, hogy egy adott naiv T-sejt bekerüljön a memória-T-sejtek pooljába.

Az eLife-ban most a Glasgow-i Egyetem, az Icahn School of Medicine at Mount Sinai és a Royal Free Hospital immunológusai – Graeme Gossel, Thea Hogan, Daniel Cownden, Benedict Seddon és Andrew Yates – arról számolnak be, hogy két egymástól független megközelítéssel vizsgálták, hogyan marad fenn a T-sejtek memóriája (Gossel et al., 2017). Az “időbeli sors feltérképezésének” nevezett technika során Gossel és munkatársai a rákgyógyszer busulfan segítségével elpusztították a vérképző őssejteket (vagyis azokat az őssejteket, amelyekből később vérsejtek lesznek, például T-sejtek) az egerek csontvelőjében, miközben a perifériás T-sejt-állományukat érintetlenül hagyták. Ezután a donor egerekből származó csontvelősejteket ültettek át, amelyek olyan T-sejtekké érlelődtek, amelyek csak egy, a felszínükön kifejeződő fehérjemarkerben (CD45) különböznek. Így ezekben az egerekben a kutatók képesek voltak megkülönböztetni az újonnan képződött T-sejteket az eredeti T-sejtektől, és nyomon tudták követni, hogy mely sejtek cserélődnek ki, és mérni tudták dinamikájukat (1A ábra).

1. ábra

Noha az egereknek nem volt olyan fertőzésük, amely a naiv T-sejteket aktiválta volna, úgy tűnt, hogy folyamatosan nagy mennyiségű naiv T-sejt áramlik a memória T-sejtek medencéjébe. A memória T-sejtek pooljának különböző alpopulációi vannak, beleértve a centrális memória T-sejteket és az effektor memória T-sejteket, amelyeket a felszínükön található különböző fehérjemarkerek alapján lehet megkülönböztetni. Gossel és munkatársai felfedezték, hogy a naiv T-sejtek hetente a központi memória T-sejtek mintegy 10%-át cserélik le. Az effektor memóriájú T-sejtek esetében ez a szám fiatal felnőtteknél hetente körülbelül 6%, idősebb egereknél pedig 1% volt. Fontos, hogy kimutatták, hogy a korábbi vizsgálatok a memória T-sejtek élettartamát jelentősen túlbecsülték, mivel figyelmen kívül hagyták ezt a nagymértékű átáramlást a naiv T-sejtekből a memória T-sejtekbe.

A memória T-sejteknek az új naiv T-sejtekkel való gyors cseréje ellenére a memória T-sejtek nyolchetes koruk előtt kialakult memória T-sejtek mintegy 50%-át soha nem cserélték le új naiv T-sejtekre. Így, bár a memória T-sejtek egy jelentős része az egész élet során nagy ütemben cserélődik, egy ugyanilyen nagy részük már fiatal koruktól kezdve megmarad. Továbbra is kérdéses, hogy ezek az “eredeti” T-sejtek egyszerűen csak hosszú élettartammal rendelkeznek-e, vagy sejtosztódás révén maradnak fenn.

A különböző T-sejt-alpopulációk dinamikájának jobb megértése érdekében Gossel és munkatársai megjelölték a sejtosztódáson áteső sejtek DNS-ét, és megmérték a Ki67 fehérjét, amelyet a sejtek természetesen expresszálnak az osztódás során (1B ábra). A Ki67 markert ezután “időbélyegzőként” használták, amely a nemrégiben osztódott sejteket jelölte, míg a DNS-jelölést a “megbélyegzett” és a “meg nem bélyegzett” sejtek dinamikájának nyomon követésére használták. Gossel és munkatársai először mutatták ki, hogy mind a központi memória, mind az effektor memória T-sejtek állománya alapvetően eltérő dinamikájú T-sejt-alcsoportokból áll. Mindkét poolban a sejtek körülbelül fele csak néhány napig él, míg a másik fele átlagosan körülbelül hat hétig.

Ez a tanulmány gyönyörűen ötvözi a részletes kvantitatív kísérleteket a matematikai modellekkel, és ezáltal fontos betekintést enged a memória T-sejtek hosszú távú fenntartásának folyamatába. A munka azonban számos kérdést is felvet. Nemrégiben például kimutatták, hogy a laboratóriumi egerek memória-T-sejtkészlete jobban hasonlít az emberi csecsemőkéhez, mint az emberi felnőttekéhez (Beura és mtsai., 2016). Ha az új naiv T-sejtek még tiszta laboratóriumi környezetben is hetente akár a memória T-sejtek pooljának 10%-át is kicserélik, akkor felmerülhet a kérdés, hogy a kórokozóknak folyamatosan kitett emberekben mennyit cserélnének ki.

Az sem világos még, hogy mi hajtja ezeket a sejteket a memória T-sejtek pooljába, és hogy a krónikus látens fertőzések folyamatosan toboroznak-e új naiv T-sejteket a memória poolba. Mindazonáltal úgy tűnik, hogy a memória T-sejt-állomány jelentős része rezisztens, és nem pótolható a naiv T-sejt-állományból származó új sejtekkel. A jövőbeni kutatásoknak foglalkozniuk kell azzal, hogy mi teszi ezeket a T-sejteket rezisztenssé, és hogy nem tudnak-e még a fertőzések során sem kicserélődni. Végül, de nem utolsósorban, felmerülhet a kérdés, hogy mi az előnye annak, ha a memória T-sejtek soha nem cserélődő poolját kombináljuk egy olyan poolal, amely gyorsan és folyamatosan cserélődik?