PMC

Discussion

A ciklosporin A egy immunmoduláló/immunszuppresszív gyógyszer, amely gátolja a T-helper sejtek aktivitását. Mivel a T-sejtek szervezik a legtöbb krónikus immunválaszt, a ciklosporin széles körű gyulladáscsökkentő hatással rendelkezik (9). Szisztémás indikációi közé jelenleg számos autoimmun betegség tartozik. A közelmúltban a ciklosporin A-t mint kalcineurin-gátlót sikeresen alkalmazták kutyák atópiás dermatitiszének (AD) ellenőrzésére (10-13).

A perianális mirigyek daganatainak epidemiológiáját és az endogén nemi hormonokkal való kapcsolatukat 472 kutyában írták le (4). A perianalis mirigy daganatai általában lassú növekedésűek, és az adenomákat körülbelül 4,5-szer gyakrabban diagnosztizálják, mint a karcinómákat (14). Ezek a daganatok elsősorban kan kutyákban fordulnak elő, és az androgénreceptorok fenntartása a perianalis mirigy adenomáiban a rák progressziója során bizonyítékot szolgáltat e daganatok hormonfüggőségére (15). A perianalis mirigy adenomáinak kezelésére leggyakrabban a kasztrációt is magában foglaló sebészeti reszekciót alkalmazzák kan kutyáknál; a széklet inkontinencia azonban gyakori szövődmény a sebészeti beavatkozást követően, mivel a perianalis miriggyel szomszédos anális záróizom sérülhet a műtét során. Jelen esetben az ügyfelek elutasították a kutya ivartalanítását, hogy további tenyésztési lehetőséget ragadjanak meg, ezért úgy döntöttünk, hogy csak gyógyszeres kezelést biztosítunk ciklosporin A-val, annak antiproliferatív hatása miatt. Korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy a ciklosporin A gátolja a tesztoszteron bioszintézisét in vivo (16) és in vitro (17). Sikka és munkatársai (18) arról számoltak be, hogy a ciklosporin A orális adagolása elsősorban a hipotalamo-hipofízis tengely működésének gátlásán keresztül károsította a tesztoszteronszintézist. A tesztoszteron bioszintézis dózisfüggő módon történő csökkenése a jelátviteli útvonal blokkolásának tulajdonítható (17). Azt feltételezzük, hogy a tesztoszteron bioszintézis valószínűleg elnyomódott ebben az esetben a ciklosporin A alkalmazása után. A prosztata méretének csökkenése ebben a kutyában a tesztoszteron elnyomása miatt következhetett be, ami regresszálhatja a jóindulatú prosztata hiperpláziát (BPH). Így a BPH klinikai tünetei (tenesmus, tartós vagy időszakos hematuria és vérzés) a tesztoszteronszint csökkentésével javíthatók. A szexuális viselkedésben azonban nem történt változás ennél a kutyánál. Ezenkívül úgy gondolják, hogy a perianális mirigy adenoma a BPH által okozott rektális kompresszióval egyidejűleg okozott vérzékenységet ennél a kutyánál.

Sjöholm (18) leírta a ciklosporin A gátló tulajdonságát a patkány inzulinóma sejtek proliferációjára, poliamin tartalmára és az inzulinszekrécióra. Ennek az antiproliferatív hatásnak a mechanizmusa feltehetően a ciklosporin A citotoxicitásának köszönhető. A ciklosporin apoptózist indukál rokon sejttípusokban az aktivált T-sejtek kalcineurin/nukleáris faktor jelátvitelének gátlásához hasonló mechanizmus révén (19,20). Mathews és Sukhiani (21) kimutatta, hogy a ciklosporin A hatásos volt perianális fisztulákban szenvedő kutyáknál, ami feltételezhetően az immunfunkció rendellenességével függ össze, de a pontos mechanizmus ismeretlen (2,21,22). Hernández és munkatársai (23) kimutatták, hogy a ciklosporin A gátolja a primer endotélsejtek migrációját és a vaszkuláris endotél növekedési faktor (VEGF) által indukált angiogenezist, amely hozzájárul a tumor neovaszkularizációjához, és amely szinte minden ráktípusban fokozott. Ez a növekedési faktor egy családba tartozik, amely magában foglalja a placenta növekedési faktort (PGF), a VEGF-B-t, a VEGF-C-t és a VEGF-D-t, amelyek mindegyike más-más tirozin-kináz receptorral lép kölcsönhatásba. Az ezeken a receptorokon keresztül történő jelátvitelt a ciklosporin A blokkolja, ami a tumor növekedésének gátlását eredményezi (24).

Egyetemi esetünkben az adenóma perifériás régiójában nem volt gyulladásra utaló jel. Korai megjelenésekor az elváltozás kifekélyesedett, valószínűleg a térfoglaló tömeg által keltett nyomás következtében. A biopsziás mintát a tömeg egy nem fekélyes területéről vették, és gyulladásos sejteket nem mutattak ki. A gyulladásos komponens jelenléte azonban nem zárható ki, mivel nem az egész tömeget távolították el. A ciklosporin nemcsak gyulladáscsökkentő hatása révén járulhat hozzá a gyulladás megszűnéséhez, hanem a tömeg valószínűleg apoptózis révén történő csökkenésével is, de a tényleges mechanizmus nem ismert.

Bár a kutyák a patkányokon, egereken, nyulakon és kutyákon végzett toxicitási vizsgálatok alapján kevésbé érzékenyek a ciklosporin A mellékhatásaira, mint más állatok (25), a kutyáknál ritkán előfordulhat gingivális hyperplasia és papillomatosis, hányás, hasmenés, bakteriuria, bakteriális bőrfertőzések, anorexia, hirsuitizmus, önkéntelen remegés, nefropátia, csontvelő-szuppresszió és limfoplazmatoid dermatózis 20-30 mg/kg napi dózisban (26).

A ciklosporin-A terápia lehetséges mellékhatásai állatokban az emberekben jelentett különböző mellékhatások szintjén várhatók. A ciklosporint szedő humán transzplantációban részesülők 50-80%-ánál hypertrichosis fordul elő (27). Akut csontfájdalomról, ízületi duzzanatról és végtagparaesthesiáról számoltak be vesetranszplantációt követően vagy immunmediált betegségek miatt ciklosporint szedő embereknél (28). Patricelli és munkatársai (29) arról számoltak be, hogy a ciklosporint kapó kutyák sántasága szeptikus ízületi gyulladással és esetleg panosteitis kiújulásával hozható összefüggésbe. Ciklosporint kapó embereknél neuropszichológiai hatásokról, többek között remegésről, fejfájásról, depresszióról, szorongásról, zavartságról és szomnolenciáról számoltak be (30).

Mivel a ciklosporin perianális mirigy adenómára gyakorolt hatásáról állatoknál még nem készültek tanulmányok, a szerzők a kutyák perianális fisztulájával kapcsolatos kutatások során közölt adagolás és időtartam alapján tájékozódtak. A perianális adenoma optimális dózisát és terápiás időtartamát ezért tovább kell vizsgálni. A ciklosporin különböző terápiás adagolási terveit azonban a korábbi vizsgálatok alapján megfontolhatjuk. Először is, a ciklosporin A-t leggyakrabban szájon át, napi 5 mg/kg dózisban adják kutyák atópiás dermatitiszének kezelésére (31,32). A ciklosporin A jótékony hatása ellenére a ciklosporin A magas költsége miatt sok esetben, amelyek hosszú távú kezelést igényelnek, nem lehet alkalmazni. Alacsony dózisú ciklosporin A ketokonazollal kombinált alkalmazását vizsgálták anális fisztulában szenvedő kutyáknál (33). A jelentések szerint a ketokonazol dózisfüggő módon meghosszabbítja a ciklosporin A felezési idejét, 56-90%-kal csökkentve a terápiás szérumkoncentráció fenntartásához szükséges ciklosporin A adagot (34).

A perianális mirigy adenomában a tesztoszteron elnyomásának gyógyszeres kezelésére gondolhatunk, ha a tulajdonosok elutasítják a kasztrációt. Az ösztrogénterápia súlyos mellékhatásai azonban a csontvelő-szuppresszió és a végzetes anaplasztikus anémia. Nemrégiben elérhetővé vált a cink-glükonát/arginin a 3-10 hónapos kan kölyökkutyák kémiai kasztrálására. A cink hereatrófiát okoz és csökkenti a spermatogenezist az androgénkoncentráció egyidejű csökkenésével, ha a hereparenchimába injektálják (35).

A jelen esetben 5 wk-ig ciklosporin A-t adtak. Ez a kutya mérsékelten javuló perianális elváltozást és az egyidejű klinikai tünetek teljes remisszióját mutatta. A klinikai tünetek hiánya 6 hónapig stabil maradt, valószínűleg a ciklosporin A fent leírt antiproliferatív és gyulladáscsökkentő hatásának köszönhetően. A ciklosporinnak a perianalis mirigy adenomára és a kutyák egyéb daganatos formáira gyakorolt hatásmechanizmusáról és hatásáról nagyszabású vizsgálatokban kell információt szerezni.

Összefoglalva, ez az első olyan jelentés, amely a perianalis mirigy adenoma kezelését és prognózisát írja le ciklosporin A hosszú távú adásával, sugárkezelés és sebészi reszekció nélkül. A vizsgálat célja annak megállapítása volt, hogy a ciklosporin szisztémás adása képes-e csökkenteni a perianalis mirigy adenoma proliferatív aktivitását kutyában. CVJ