PMC

IUSDEC AND THE MODULATION OF AROUSAL AND CONSOLIDATION

Az aminokon kívül más vegyületek is módosíthatják a memóriamegőrzést egy kétfázisú, nem lineáris dózis-hatás kapcsolatot követve, valószínűleg az arousal érzelmi szintekre hatva, a plazma epinefrin-agy noradrenalin rendszerre hatva. Például az amin és az endorfinok vagy a glükózszintek közötti szoros kapcsolatról már többször beszámoltak (Gold és Zornetzer, 1983; McGaugh, 1989a). Nem meglepő módon azt feltételezik, hogy e vegyületek szintje és az arousal között kapcsolat áll fenn. Igen érdekes, hogy a memóriamegmaradásra gyakorolt hatás megfordulása nagy epinefrin dózisoknál annak volt köszönhető, hogy az epinefrin ilyen dózisoknál a β-endorfinok felszabadulását okozta (Introini-Collison és McGaugh 1987). A patkányban szisztematikusan adagolt endorfinok IUSDEC-et követően a passzív elkerülés megtartásának megszakadását okozták, és megkönnyítették az aktív elkerülés kihalását (Gaffori és De Wied 1982). Egészen egyértelmű bizonyíték arra, hogy a nagy dózisú adrenalin által kiváltott memóriazavar az opioid peptidek felszabadulásának köszönhető, annak kimutatása volt, hogy ezt a hatást naloxon blokkolja (Introini-Collison és McGaugh 1987). Másrészt az opioidantagonisták szisztémás adagolása önmagában is memóriajavulást okozott, akár az egér passzív kerülési tesztjében (Introini-Collison és McGaugh 1987), akár a majom felismerési memóriájában (Aigner és Mishkin 1988). A prokognitív hatás egy IUSDEC-et követett.

Azt feltételezték, hogy az adrenalin memóriára gyakorolt hatásait, legalábbis részben, a glükóz felszabadulása közvetítheti (Gold, 1988). Az edzés utáni szisztémás glükózinjekciók nem lineáris, dózisfüggő hatásokat eredményeznek a gátló elkerülés megtartására, hasonlóan az adrenalin beadása után tapasztaltakhoz (Gold, 1986). Ráadásul a röviddel az edzés után mért plazma glükózszintek az edzés során alkalmazott láblökés intenzitásától függően változnak. Érdekes módon a szisztémás, edzés utáni glükózadagolás az egérnél a nyílt terepen történő habituációs válasz megtartási teljesítményét fokozta, míg az inzulinadagolás ezzel ellentétesen hatott. Mindkét vegyület hatása IUSDEC-et követett (Kopf és Baratti 1999). Mivel a glükóz könnyen bejut az agyba, elképzelhető, hogy a glükóz az agyi glükoreceptorok közvetlen befolyásolásával befolyásolja a memóriát (Oomura és mtsai., 1988). Sőt, az edzés utáni cerebroventrikuláris glükózadagolás dózisfüggő hatást fejt ki a megőrzésre (Lee és mtsai., 1988).

A memóriafolyamatok elősegítéséről számoltak be, amikor röviddel az edzés után amfetamint adtak be. Számos más adrenerg szerhez hasonló módon a szisztémás amfetamin adása IUSDEC hatást fejt ki a memóriafolyamatokra. A korai vizsgálatokban a memória megkönnyítéséről számoltak be az amfetamin edzés utáni, alacsony dózisú adagolását követően: a nagyobb dózisok hatástalannak bizonyultak az étvágygerjesztő diszkriminációs válasz megváltoztatásában (Krivanek és McGaugh 1969). Hasonlóképpen, az edzés utáni nagy dózisú amfetamin az emlékezet zavarát eredményezte egy egypróbás gátló elkerülés paradigmában (Weissman, 1967). Az amfetamin perifériás katekolamin mechanizmusokon keresztül hat: az amfetamin központi adagolása nem befolyásolta a memóriamegőrzést (Martinez és mtsai., 1980).

Tudott, hogy az érzelmi arousal a hipotalamusz-hypophysis-mellékvesekéreg tengelyt is aktiválja, megemelve a kortikoszteron plazmaszintjét. Számos bizonyíték utal arra, hogy a glükokortikoidok befolyásolják a hosszú távú memória konszolidációját (De Kloet és mtsai., 1999; Roozendaal 2000). Kimutatták, hogy a memóriára gyakorolt hatásuk fordított U alakú összefüggést követ. Az akut kortikoszteron-adagolás kétfázisú módon befolyásolja az adrenalectomia által felnőtt patkányokban kiváltott térbeli memóriadeficitet (McCormick és mtsai., 1997). Kis dózisú glükokortikoidok akut, edzés utáni beadása fokozza a memória konszolidációját, az epinefrin térbeli memóriára (Sandi és mtsai., 1997) és a félelem kondicionálására (Pugh és mtsai., 1997; Cordero és Sandi 1998) gyakorolt hatásához nagyon hasonló módon. Másrészt úgy tűnik, hogy az adrenerg és a glükokortikoid hormonális rendszerek kölcsönhatásban vannak, befolyásolva az emlékezet konszolidációját. Valójában a kortikoszteron stresszválasz blokkolása a kortikoszteronszintézis gátló metyraponnal megakadályozza a gátló elkerülés-megtartás fokozódását, amelyet az edzés utáni adrenalin-injekciók vagy a pszichológiai stressznek való kitettség vált ki (Roozendaal és mtsai., 1996; Liu és mtsai., 1999).

A glükokortikoidszint és a kognitív funkciók között jelentett IUSDEC kapcsolatot emberekben a fokozott arousalnak tulajdonították. Fiatal embereknél mérték a kortikoszteron orális adagolásának szabad emlékezés tesztre gyakorolt hatásának cirkadián variációit (Fehm-Wolfsdorf és mtsai., 1993). A kortikoszteron beadása elnyomta a megnövekedett kognitív teljesítményt reggel, amikor az endogén kortikoszteronszint a csúcson van, míg az éjszakai beadáskor, amikor a kortikoszteron koncentrációja a legalacsonyabb, nem volt hatása a kognitív teljesítményre. Valószínűleg a reggeli magas endogén kortikoszteronszintek megfeleltek a kortikoszteronszintek és a kognitív teljesítmény közötti fordított U alakú függvény csúcsának, és a kortikoszteron ekkor történő beadása a teljesítményt a csökkenés irányába tolta el. Ezzel szemben az esti kortikoszteronadagolás (alacsony endogén kortikoszteronszintek mellett) talán nem volt elegendő ahhoz, hogy a kognitív teljesítményt az arousal és a szelektív figyelem folyamatát befolyásoló inverz-U alakú függvény csúcsa felé növelje. A kortikoszteroidok és a memória közötti fordított U alakú kapcsolat felvetette azt a kérdést, hogy ez a folyamat ellentétes vagy szinergikus folyamatokat foglal-e magában, amelyeket az agyban jelentett kétféle mellékvesekéreg-szteroid receptor közvetíthet: az ásványi kortikoid receptorok (I. típus) és a glükokortikoid receptorok (II. típus). Amikor az I-es vagy II-es típusú receptorantagonistákkal kezelt patkányok Y-labirintusban nyújtott teljesítményét mérték, csak a II-es típusú antagonistával kezelt csoport mutatott csökkent térbeli emlékezeti teljesítményt (Conrad és mtsai., 1996). Ezt követően a szerzők kimutatták, hogy ha egy IUSDEC magyarázza a különböző kortikoszteron dózisok mellett kapott memóriateljesítményt, akkor az csak a II-es típusú receptor aktivációjával lehet összefüggésben (Conrad et al., 1999).

Az a jelentés, miszerint a glükokortikoidok memória-konszolidáció fokozására gyakorolt hatása a beadott inger érzelmileg felkavaró tartalmától függ (Sandi, 1998; Buchanan és Lovallo 2001), összhangban van azokkal a kiterjedt bizonyítékokkal, amelyek szerint az amygdala noradrenerg aktivációja részt vesz a glükokortikoidok memória-konszolidációra gyakorolt hatásának közvetítésében (De Quervain és mtsi., 1998; Roozendaal 2000, 2002). A specifikus II. típusú agonista RU28362 infúziója a bazolaterális amygdalába, közvetlenül a tréning után, javítja a megőrzési teljesítményt, míg a II. típusú antagonista RU38486 infúziója rontja a megőrzési teljesítményt (Roozendaal és McGaugh 1997). Ennek a magnak a szelektív léziója blokkolja az edzés utáni szisztémás dexametazon-injekciók által kiváltott megtartásjavulást (Roozendaal és McGaugh 1996). Így a glükokortikoidok memóriakonszolidációra gyakorolt hatása a basolaterális amygdala működésétől függ. Ezenkívül a magányos traktus magjának és a locus coeruleusnak a noradrenerg sejtcsoportjai nagy sűrűségben expresszálják a II-es típusú receptorokat (Harfstrand és mtsai., 1987). A szoliter traktus magjában lévő noradrenerg sejtcsoportok ezen receptorainak edzés utáni aktiválása memóriajavulást idéz elő (Roozendaal és mtsai., 1999). Mint fentebb emlékeztetett, ez a mag közvetlenül az amygdala felé vetül, és egy β-adrenoreceptor-antagonista infúziója a bazolaterális magba blokkolja ezt a glükokortikoidok által kiváltott memóriaerősítést (Roozendaal és mtsai., 1999).

Nem minden, a memóriát befolyásoló, feltehetően az arousal szintjére ható szer hat perifériás adrenerg mechanizmusokon keresztül. Az edzés utáni szubkután ACTH-injekciók befolyásolják a későbbi elkerülés-megőrzési teljesítményt. A memóriára gyakorolt hatások dózisfüggőek; közvetlenül az edzés után, mérsékelt dózisú ACTH szisztémás beadása javítja, nagyobb dózisok pedig rontják a memóriatárolást egy passzív elkerülés paradigmában patkányban (Gold és van Buskirk 1976). Kimutatták, hogy az ACTH kölcsönhatása a tréninggel kapcsolatos stressz szintjével meglehetősen hasonló az aminokéhoz: az ACTH egyszeri, kísérlet utáni beadása erősíti a gyenge láblökéssel végzett tréning utáni megőrzést, és rontja az erős láblökéssel végzett tréning megőrzését (Gold és Zornetzer 1983). Másrészt azonban a szisztémás ACTH-injekciók nem okoznak megbízható változásokat az adrenalin és noradrenalin plazmaszintjében. Az ACTH tehát nem indítja be az adrenomedulláris vagy szimpatikus aktivitást, amely normális esetben a lábsokkot követné, ezért ennek a hormonnak más (valószínűleg központi) mechanizmusokon keresztül kell hatnia (McCarty és Gold, 1981). Az ACTH cerebroventrikuláris beadása akár a tréning után, akár 1 órával a megtartási teszt előtt fokozta vagy megzavarta a passzív elkerülő választ patkányban a dózis-arousalis szintnek megfelelően (Sahgal és mtsai., 1983).

Hasonlóképpen, a vasopresszin tanulásra és memóriára gyakorolt hatását úgy tárgyalták, mint ami az érzelmi arousal szint modulációjának köszönhető (Sahgal 1984; Ambrogi Lorenzini és mtsai., 1991). Valóban, a kezdetben közölt eredményeket, amelyek azt mutatták, hogy a vasopresszin edzés utáni adagolása dózisfüggő módon megkönnyítette a memóriafolyamatokat, annak bizonyítékaként mutatták be, hogy a vasopresszin sajátosan fokozza a mnemotechnikai kapacitást (De Wied és mtsai., 1976). Későbbi vizsgálatok kimutatták, hogy ez a hatás feltehetően arousal módosulásoknak köszönhető. Sahgal és munkatársai, (1983) azt találták, hogy a kísérletek utáni cerebroventrikuláris vazopresszin adagolás javította egyes patkányok teljesítményét egy passzív elkerülő feladatban, míg másokét rontotta, és azzal érveltek, hogy az exogén vazopresszin növelheti a patkányok arousal állapotát. Így az aminszintek és a sokk intenzitása közötti kapcsolat azt sugallja, hogy ha az állat a vasopresszin-kezelés előtt alacsony arousal állapotban van, akkor az arousal fokozása elősegíti a teljesítményt. Ha azonban az állat optimális vagy magas arousal állapotban van, az arousal további növelése rontja a teljesítményt. Azt javasolták, hogy a vazopresszin részt vehet a magas arousal állapot kiválasztásában, vagy az arousal noradrenerg háti köteg általi szabályozásában (Sahgal 1984). Végül az oxitocin, a hipotalamo-neurohypophysis rendszer másik neuroszekréciós terméke, úgy tűnik, hogy a vazopresszinnel ellentétes hatású. Az oxitocin rontja a passzív elkerülés teljesítményét a kísérlet utáni szisztémás beadást követően, és ez a hatás dózisfüggő, kétfázisú módon (Bohus et al., 1978; Boccia et al., 1998).

Amint a bevezetőben említettük, több tanulmányban nem tárgyalják és nem mutatják be az IUSDEC és az érzelmi arousal állapot közötti kapcsolat hipotézisét. Például azt találták, hogy a D-ciklozerin (egy NMDA-agonista) beadása fokozza a felismerési memóriát majmokban, szisztémás, teszt előtti beadást követően (Matsuoka és Aigner 1996), és hogy a γ-L-glutamil-L-aszpartát és a D-2-amino-5-foszfonovalerát (mindkettő NMDA-antagonista) intracerebroventrikuláris, tréning utáni beadása után megzavarja az aktív elkerülő válasz megtartását egérben (Mathis és mtsai., 1991). A 2-deoxi-D-galaktóz (a glikoprotein-fukozilációt antagonizáló vegyület) edzés utáni intracerebroventrikuláris beadása megszakítja a passzív elkerülő válasz megtartását patkányban (Ambrogi Lorenzini et al., 1997). A nootróp minaprin edzés előtti szisztémás adagolása fokozza az aktív elkerülő választ patkányban (Ambrogi Lorenzini és mtsai., 1993). A PACAP-38 neuropeptid intracerebroventrikuláris beadása fokozza a passzív elkerülő választ patkányban (Sacchetti et al., 2001). Ugyanez a vegyület hasonló dózis-válasz hatást vált ki egy in vitro patkány hippokampusz szelet preparátum in vitro ingerlékenységére (Roberto et al., 2001). A nifedipin (a dihidropiridinek osztályába tartozó Ca++ csatorna blokkoló) edzés utáni intrahippokampális beadása fokozza a gátló step-down elkerülés megtartását patkányban (Lee és Lin 1991; Quevedo et al., 1998). Mindegyik esetben a szerzők leírtak egy IUSDEC-et, de nem tárgyalták annak lehetséges mechanizmusait. Néhány esetben ezt a megállapítást egyszerűen a down-reguláció vagy tolerancia feltételezésével magyarázták. A kolinészteráz-gátlók esetében azt a hipotézist terjesztették elő, hogy a preszinaptikus autoreceptorok aktiválása szerepet játszhat e vegyületek aktivitásának csökkentésében (Braida és mtsai., 1998). Egy korai vizsgálatban arról számoltak be, hogy a fizosztigmin szisztémás, tréning utáni adagolása befolyásolja egy appetitív labirintus tanulási feladat memóriafeldolgozását patkányokban, ismét az IUSDEC tendenciát követve (Stratton és Petrinovich 1963). Hasonlóképpen, újabb acetilkolin-észteráz gátlókról (MF201, MF268) megállapították, hogy kis dózisban antagonizálják a térbeli emlékezeti feladatok szkopolamin által kiváltott amnéziáját patkányban, de nem nagy dózisban (kísérlet előtti orális beadás) (Braida et al., 1996, 1998), ahogyan azt más kolinerg agonisták és kolinészteráz gátlók esetében is megállapították, amelyek alacsony dózisoknál javítják a teljesítményt, de magasabb dózisoknál hatástalanok (Flood és mtsai., 1981; Wanibuchi és mtsai., 1994; Waite és Thal 1995).