PMC

Morfológiai differenciáldiagnózis

A diffúz és a noduláris diabéteszes glomeruloszklerózis esetében a pontos diagnózishoz elengedhetetlen a klinikopatológiai korreláció a diabetes mellitus anamnézisével. A diffúz diabéteszes glomeruloszklerózis differenciáldiagnózisa széles, és magában foglalja az immunkomplex glomerulonephritist, mint például az IgA nephropathia/Henoch-Schönlein purpura, a lupus glomerulonephritis, a membranoproliferatív glomerulonephritis (MPGN) és a membranosus glomerulonephritis (11. táblázat)). Ezen állapotok többsége fénymikroszkópos és ultrastrukturális értékeléssel könnyen elkülöníthető a diabéteszes nefropátiától. Fénymikroszkópos szinten az arterioláris hialinózis általában kevésbé súlyos, mint a diabéteszes nefropátiában, és az afferens arteriolákat érinti, az efferens arteriolákat kímélve.

A noduláris diabéteszes glomeruloszklerózis differenciáldiagnózisába olyan változatos állapotok tartoznak, mint a krónikus idiopátiás és másodlagos I. és II. típusú MPGN, amyloidosis, monoklonális immunglobulinlerakódásos betegség, fibrilláris és immuntaktoid glomerulopátiák, fibronectin glomerulonephritis, kevert krioglobulinémia, idiopátiás noduláris glomeruloszklerózis, hipertóniás nefropátia és Takayasu arteritis (22. táblázat).). Ezek az entitások általában könnyen elkülöníthetők a diabéteszes noduláris glomeruloszklerózistól. A nehéz esetek aprólékos szövettani vizsgálatot és az immunfluoreszcens és elektronmikroszkópos diagnosztikai eszközök alkalmazását, valamint jó klinikai korrelációt igényelnek.

A krónikus idiopátiás vagy másodlagos I. típusú MPGN-t diffúz és globális mesangialis expanzió, intenzív endokapilláris proliferáció és lobuláris kiemelkedés jellemzi a GBM diffúz megvastagodásával, amely kettős kontúrt mutat, ami a PAS- és metenamin-ezüstfestéseken18 könnyen azonosítható (5A5A ábra).). Az immunfluoreszcencia a C3 diffúz granuláris glomeruláris kapilláris hurok és mezangium festődését mutatja, IgG és IgM festődéssel vagy anélkül. Ultrarostrukturálisan kiterjedt mezangialis és szubendothelialis elektronsűrű lerakódások vannak jelen (5B5B. ábra).). A II. típusú MPGN-ben (dense deposit disease) a fénymikroszkópos és immunfluoreszcens mikroszkópos jellemzők hasonlóak az I. típusú MPGN-hez, de ultrastrukturálisan a betegséget nagy kiterjedésű, intramembranosus, gyakran diszkontinuus elektronsűrű lerakódások jelenléte jellemzi.19

A renális amyloidosis általában szisztémás amyloidosishoz társul, és a mezangiumban, a GBM-ben, a tubulointerstiumban és az erekben Congo-vörös pozitív, acelluláris, eozinofil fehérjeszerű anyag lerakódása jellemzi, amely polarizált fényben jellegzetes almazöld kettőstörést mutat (6A,B6A,B).). Lerakódnak a β-lapított amiloid fibrillumok, általában az amiloid könnyűlánc (AL) vagy az amiloidhoz társuló (AA) típusok. A veseamyloidosis morfológiai megjelenése az elváltozások széles spektrumát mutatja. A csak minimális mezangialis expanziótól a masszív amiloidlerakódásokig terjed, nem proliferatív, nem gyulladásos noduláris glomeruloszklerózissal. A PAS-festés minősége a diabéteszes glomeruloszklerózisban jellemzően halványabb, mint a mezangiummátrixé. Az amiloid könnyűláncban az immunfluoreszcencia jellemzően κ vagy λ könnyűlánc festődést mutat, és hiányzik az immunglobulin nehézláncok festődése. Az elektronmikroszkópia a 8-12 nm átmérőjű, véletlenszerűen orientált, nem elágazó amiloidfibrillumok jellegzetes aggregátumait mutatja (6C6C ábra).). A glomerulus amiloidlerakódást tartalmazó részei fölötti lábnyúlvány-kiürülés általában jelen van.20

A vese nem amiloidotikus monoklonális immunglobulin lerakódásos betegségét (MIDD) a GBM-ben, a vese TBM-ben és az erekben található antitest könnyű- vagy nehézláncú lerakódások jellemzik. A MIDD a lerakódott immunglobulin komponensektől függően három kapcsolódó altípust foglal magában: könnyűláncos lerakódási betegség, nehézláncos lerakódási betegség és kevert könnyű- és nehézláncos lerakódási betegség.21 A MIDD általában, de nem mindig jár együtt plazmasejtes diszkráziákkal. Fénymikroszkópos vizsgálattal valamennyi altípusnak hasonló szövettani jellemzői vannak. A leggyakoribb szövettani lelet a noduláris glomeruloszklerózis, amelyet nem lehet megkülönböztetni a klasszikus diabéteszes noduláris glomeruloszklerózistól21,22,23 (7A7A ábra).). Néhány finom fénymikroszkópos jellemző, mint például a szklerotikus gócok szabályos eloszlása egy adott glomerulusban, a PAS-festés pozitivitása és a szklerotikus gócok metenamin-ezüstfestésének negatív volta (33. táblázat),), némi segítséget nyújthat a MIDD fénymikroszkópos megkülönböztetésében a diabéteszes glomeruloszklerózistól. Ezenkívül a TBM megvastagodott, jellegzetes szalagszerű, fénytörő, eozinofil PAS-pozitív anyag jellegzetes lerakódásával.22 A MIDD végleges diagnózisához elengedhetetlen az immunfluoreszcencia; a MIDD altípusától függően a GBM és a TBM monoklonális immunglobulin könnyű vagy nehéz (vagy vegyes) láncokkal való diffúz, lineáris festődése látható (7B7B ábra)). A legtöbb esetben a könnyűláncos lerakódásos betegségben a lerakódások κ könnyűláncból állnak (κ:λ arány 9:1),20 a nehézláncos lerakódásos betegségben pedig az IgG γ-súlyos lánc dominál.24,25 A MIDD ultrastrukturális vizsgálata a GBM belső részén (7C7C ábra),), a mesangialis csomókban, és különösen a könnyűláncos lerakódási betegség eseteiben a TBM külső részén elektrondenzitású granuláris-púderes lerakódások folyamatos sávját mutatja. A GBM változó mértékű szabálytalan megvastagodása és ráncosodása, valamint a lábnyúlvány kiürülése általában jelen van.

A krioglobulinok olyan keringő immunglobulinok, amelyek a szérum <37°C-on történő inkubálásakor kicsapódnak, és melegítéskor újra feloldódnak. A krioglobulinémiát három típusba sorolják. Az I. típusú krioglobulinémiát tiszta monoklonális immunglobulin jelenléte jellemzi, jellemzően IgM vagy ritkábban IgG, és általában myeloma multiplexhez, Waldenström-kórhoz és más lymphoproliferatív betegségekhez társul. A kevert krioglobulinémiát (II. és III. típus) az immunglobulinok egynél több osztályának jelenléte jellemzi. A II. típusú krioglobulinémia a leggyakoribb típus, és olyan immunkomplexek jelenléte jellemzi, amelyek monoklonális IgM reumafaktor-aktivitással rendelkező komplexeket és poliklonális IgG-t tartalmaznak. A III. típusú krioglobulinémiát egynél több poliklonális immunglobulin (általában poliklonális IgM reumatoid faktor aktivitással és poliklonális IgG) által alkotott immunkomplexek jelenléte jellemzi.26 Mind a II. mind a III. típusú krioglobulinémiához számos klinikai rendellenesség, elsősorban hepatitis C vírusfertőzés és autoimmun betegségek társulnak. A krioglobulinémiás glomerulonephritis a krioglobulinémiás betegek 25-35%-ánál fordul elő.20,27 A vesekárosodás leggyakoribb szövettani mintázata a membranoproliferatív glomerulonephritis, krónikus esetekben lobuláris akcentussal és noduláris glomeruloszklerózissal.28 Az intrakapilláris proliferáció, a markáns intrakapilláris monocita gyulladásos sejtinfiltrátum, a homogén PAS-pozitív krioglobulinlerakódások és a GBM kettős kontúrja (tram-track megjelenése) hasznos morfológiai jellemzők a krioglobulinaemiás glomerulonephritis és a diabéteszes noduláris glomeruloszklerózis megkülönböztetésében. Az immunfluoreszcens mikroszkópia kimutatja az IgM, IgG immunglobulinok és a C3 jelenlétét a krioglobulinlerakódásokon belül. Az elektronmikroszkópia mezangialis és szubendothelialis lerakódások, valamint kapilláris luminális krioglobulin-trombusok és markáns leukocitás infiltrátumok jelenlétét mutatja.

A fibrilláris glomerulonephritis és az immuntaktoid glomerulonephritis két, egymással szorosan rokon entitás, melyeket Kongó-vörös-negatív fibrilláris lerakódások jellemeznek. Mindkét betegségnek változatos morfológiai mintázata van, és megjelenhet diffúz proliferatív vagy membranoproliferatív glomerulonephritis, valamint kifejezett mezangialis expanzió lobuláris kiemelkedéssel és noduláris glomeruloszklerózissal, amely hasonlít a noduláris diabéteszes nefropátiára (8A8A ábra).). Az immunfluoreszcencia és az elektronmikroszkópia fontos a pontos diagnózis felállításához és ezen entitások elkülönítéséhez a noduláris szklerózis egyéb okaitól. A fibrilláris glomerulonefritisz ultrastrukturálisan a 16-24 nm átmérőjű, véletlenszerűen orientált, nem elágazó fibrilláris lerakódások mezangiumos és GBM lerakódása jellemzi. Immunfluoreszcens mikroszkópián ezek a lerakódások túlnyomórészt poliklonális IgG-ből, γ-1 és γ-4 izotípusú restrikcióval, valamint C3-ból állnak.29 Immuntaktoid glomerulonephritisben a fibrilláris lerakódások lehetnek intramembranosus, subepithelialis, subendothelialis és a mesangiumban nagyobb, üreges központú mikrotubuláris struktúrákat tartalmaznak, amelyek mérete jellemzően 20 és 50 nm között mozog,29,30 és szervezett, párhuzamos tömbökben helyezkednek el (8B8B ábra)). Az immunfluoreszcens értékelés a mezangiumban és a glomeruláris kapilláris hurkok mentén a κ vagy λ könnyűlánc-korlátozással rendelkező monoklonális IgG túlsúlyos lerakódását mutatja.31 A fibronectin glomerulopathia egy ritka autoszomális domináns betegség, amelyet a fibronectin masszív lerakódása miatti kifejezett mezangialis expanzió és a glomeruláris tufák markáns hipocelluláris lobuláris kiemelkedése jellemez (9A9A ábra).). A glomeruláris csomók PAS-pozitívak, de az ezüst- és kongóvörös festékek negatívak (9B9B. ábra).). Ultraszerkezetileg a fibronektin glomerulopátiát nagy mezangialis és szubendothelialis elektronsűrű lerakódások jellemzik (9C9C. ábra);); a lerakódások granulárisak, fibrilláris szubstruktúrával vagy anélkül. A fibronectin glomeruláris immunoperoxidáz expressziója elengedhetetlen a diagnózis felállításához (9D9D ábra).32,33

Az indiopátiás noduláris glomeruloszklerózis (ING) egy szokatlan, különálló klinikopatológiai entitás, amelynek fénymikroszkópos és ultrastrukturális jellemzői hasonlóak a noduláris diabéteszes glomeruloszkleróziséhoz, de nem utalnak kóros glükózanyagcserére.34,35 Erősen társul a dohányzáshoz és a régóta fennálló magas vérnyomáshoz.36 Fénymikroszkópos vizsgálattal az ING-t glomerulomegalia, noduláris mezangialis glomeruloszklerózis (1010. ábra),), hialinos afferens és efferens arterioloszklerózis, artériaszklerózis, valamint változó mértékű intersticiális fibrózis és tubuláris atrófia jellemzi. Kapszuláris cseppek, egy korábban a diabéteszes nefropátiára specifikusnak tartott elváltozás is látható. Az immunfluoreszcencia a GBM és a TBM IgG és albumin lineáris festődését, valamint immunlerakódások hiányát mutatja. Ultraszerkezetileg mesangialis mátrix kiterjedés, diffúz GBM megvastagodás és viszcerális epithelialis lábszárfolyamat kiürülés látható. Elektrondenzitású vagy fibrilláris lerakódások nincsenek. Az endoteliális antigénekre vonatkozó immunoperoxidáz az ING-ben eltérő mezangialis vaszkularizációs mintázatot mutat, amely diabéteszes nefropátiában nem látható. A részletes klinikai anamnézis és vizsgálatok után a diabetes mellitus hiánya, valamint a noduláris glomeruloszklerózis egyéb okainak kizárása előfeltétele az ING diagnózisának, mivel a morfológiai leletek megegyeznek a diabéteszes nefropátiában észleltekkel.