Pembrolizumab

A pembrolizumabot Gregory Carven, Hans van Eenennaam és John Dulos tudósok találták fel az Organonnál, majd 2006-tól kezdve a Medical Research Council Technology-val (amelyből LifeArc lett) dolgoztak az antitest humanizálásán. 2007-ben a Schering-Plough felvásárolta az Organont, majd két évvel később a Merck & Co. felvásárolta a Schering-Plough-t. A Schering-Plough-t a Schering-Plough vette meg. Carven, van Eenennaam és Dulos 2016-ban a Szellemi Tulajdon Tulajdonosok Oktatási Alapítványa az év feltalálójaként ismerték el.

A pembrolizumab fejlesztési programját az Organonnál magas prioritásúnak, a Scheringnél és később a Mercknél viszont alacsony prioritásúnak tekintették. A Merck 2010 elején befejezte a fejlesztést, és megkezdte a kivonási engedélyezés előkészítését. Később, 2010-ben a Bristol Myers Squibb tudósai a The New England Journal of Medicine című folyóiratban publikáltak egy tanulmányt, amelyben kimutatták, hogy ellenőrzőpont-gátlójuk, az ipilimumab (Yervoy) igen ígéretesnek bizonyult az áttétes melanoma kezelésében, és hogy a Bristol-Myers Squibb másik ellenőrzőpont-gátlója, a nivolumab (Opdivo) szintén ígéretes. A Merck abban az időben kevés elkötelezettséggel vagy szakértelemmel rendelkezett sem az onkológia, sem az immunterápia területén, de megértette a lehetőséget, és határozottan reagált: 2010 végére újraindította a programot, és benyújtotta az indikációs engedélyt. Martin Huber például egyike volt a Merck azon kevés vezető beosztású munkatársának, aki komoly tapasztalattal rendelkezett a tüdőrák elleni gyógyszerfejlesztésben, de időközben előléptették a felső vezetésbe, és már nem vett részt a termékfejlesztésben. Lemondott tisztségéről, hogy a tüdőrák kezelésére szolgáló pembrolizumab klinikai fejlesztését vezesse.

A vállalat tudósai amellett érveltek, hogy fejlesszenek ki kísérő diagnosztikát, és csak olyan betegekre korlátozzák a gyógyszer tesztelését, akiknél a biomarkerek azt mutatják, hogy valószínűleg reagálnak, és a vezetőség beleegyezését is megkapták. Egyesek, köztük a részvényesek és az elemzők kritizálták ezt a döntést, mivel korlátozta a gyógyszer potenciális piaci méretét, míg mások szerint növelte a gyógyszer hatásosságának bizonyítási esélyeit, és gyorsabbá tette a klinikai vizsgálatokat. (A vizsgálatokhoz kevesebb betegre lenne szükség, mert a nagyobb hatásméret valószínűsége miatt kevesebb betegre lenne szükség). A gyors mozgás és a kudarc kockázatának csökkentése elengedhetetlen volt ahhoz, hogy felzárkózzanak a Bristol-Myers Squibbhez, amelynek körülbelül ötéves előnye volt a Merck előtt. Az I. fázisú vizsgálat 2011 elején kezdődött, és Eric Rubin, aki a melanoma vizsgálatot vezette, érvelt a vizsgálat kiterjesztése mellett, és el is tudta érni, hogy a vizsgálat mintegy 1300 emberre terjedjen ki. Ez volt az onkológiában valaha lefolytatott legnagyobb I. fázisú vizsgálat, a betegek nagyjából megoszlottak a melanoma és a tüdőrák között.

2013-ban a Merck csendben kérvényezte és elnyerte a gyógyszer áttörést jelentő terápiává minősítését. Ez a szabályozási útvonal akkoriban új volt, és nem volt jól ismert. Egyik előnye, hogy az amerikai FDA gyakrabban tart megbeszéléseket a gyógyszerfejlesztőkkel, csökkentve a fejlesztők hibáinak vagy a szabályozói elvárások és a fejlesztők szándékai között felmerülő félreértéseknek a kockázatát. Ez volt a Merck első alkalmazása az elnevezéssel, és a szabályozási kockázat csökkentése volt az egyik oka annak, hogy a menedzsment hajlandó volt a vállalat erőforrásait a fejlesztésbe fektetni.

2013-ban az Egyesült Államokban elfogadott név (USAN) neve lambrolizumabról pembrolizumabra változott. Abban az évben a The New England Journal of Medicine című orvosi folyóiratban megjelentek az előrehaladott melanomában végzett klinikai vizsgálatok eredményei. Ez az NCT01295827 számú, nagyszabású I. fázisú vizsgálat része volt.

2014. szeptember 4-én az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) a gyorsított fejlesztési program keretében engedélyezte a pembrolizumabot. Az ipilimumabbal történő kezelést követően, vagy ipilimumabbal és BRAF-gátlóval történő kezelést követően BRAF-mutációt hordozó előrehaladott melanomás betegeknél történő alkalmazásra engedélyezték.

2015-ben a PD-1/PD-L1 célzottan ható gyógyszerek közül csak a pembrolizumab és a nivolumab volt forgalomban, és a gyógyszercsoport klinikai fejlesztéseiről a The New York Times is beszámolt.

2016 áprilisában a Merck engedélyt kért a gyógyszer Japánban történő forgalmazására, és megállapodást kötött a Taiho Pharmaceutical céggel az ottani társforgalmazásról.

2015 júliusában a pembrolizumab megkapta a forgalomba hozatali engedélyt Európában.

2015. október 2-án az amerikai FDA engedélyezte a pembrolizumabot az áttétes nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) kezelésére olyan betegek esetében, akiknek daganata PD-L1-et expresszál, és akiknél a más kemoterápiás szerekkel végzett kezelés sikertelen volt.

2016 júliusában az amerikai FDA elsőbbségi felülvizsgálatra elfogadta a platinaalapú kemoterápiát követően kiújuló vagy áttétes fej-nyaki laphámsejtes karcinóma (HNSCC) kezelésére vonatkozó kérelmet. Ugyanezen év augusztusában az Ib fázisú KEYNOTE-012 vizsgálatban elért objektív válaszarányok (ORR) alapján gyorsított jóváhagyást adtak a pembrolizumabnak a platinaalapú kemoterápia progresszióját követő recidiváló vagy metasztatikus (HNSCC) betegek kezelésére (“függetlenül a PD-L1 festődéstől”). A teljes jóváhagyás a 2017 januárjáig tartó III. fázisú KEYNOTE-040 vizsgálat (NCT02252042) eredményeitől függött.

2017 májusában a pembrolizumab gyorsított jóváhagyást kapott az amerikai FDA-tól bármely olyan nem reszekálható vagy metasztatikus szolid tumorban való alkalmazásra, amely DNS-hiba javítási hiányosságokkal vagy magas mikroszatellita instabilitású állapottal (vagy vastagbélrák esetében a kemoterápiát követően progresszív tumorral) rendelkezik. Ez a jóváhagyás volt az első olyan eset, amikor az FDA kizárólag a genetikai mutáció jelenléte alapján engedélyezte egy gyógyszer forgalomba hozatalát, a rák helyére vagy a kiindulási szövetre vonatkozó korlátozás nélkül. A jóváhagyás egy klinikai vizsgálaton alapult, amelyben 149, mikroszatellita-instabilitással járó magas vagy mismatch repair deficites rákos beteg vett részt, akik az öt egykarú vizsgálat egyikébe jelentkeztek. Kilencven betegnek vastagbélrákja volt, 59 betegnek pedig 14 egyéb ráktípus valamelyike. Az összes beteg objektív válaszadási aránya 39,6% volt. A válaszadási arányok az összes ráktípusban hasonlóak voltak, a vastagbélrák esetében 36%, a többi daganattípusban pedig 46%. Figyelemre méltó, hogy 11 teljes válasz volt, a többi részleges válasz. A válaszreakciók a válaszadók 78%-ánál legalább hat hónapig tartottak. Mivel a klinikai vizsgálat meglehetősen kicsi volt, a Merck köteles további, forgalomba hozatalt követő vizsgálatokat végezni, hogy biztosítsa az eredmények érvényességét. A pembrolizumab 2017 októberében megkapta a ritka betegségek gyógyszereinek minősítését az SCLC-re.

2018 júniusában az amerikai FDA engedélyezte a pembrolizumab alkalmazását mind a PD-L1-pozitív betegek előrehaladott méhnyakrákjában, mind pedig a refrakter primer mediastinalis nagy B-sejtes limfómában (PMBCL) szenvedő, vagy két vagy több korábbi terápiás sort követően visszaesett felnőtt és gyermek betegek kezelésére.

2018 augusztusában az amerikai FDA frissítette a pembrolizumab atezolizumab felírási tájékoztatóját, hogy előírja egy FDA által jóváhagyott kísérő diagnosztikai teszt használatát a PD-L1 szintjének meghatározásához a ciszplatinra nem jogosult, lokálisan előrehaladott vagy áttétes urothelialis rákban szenvedő betegek tumorszövetében. 2018. augusztus 16-án az FDA jóváhagyta a Dako PD-L1 IHC 22C3 PharmDx Assay-t (Dako North America, Inc.) kísérő diagnosztikai eszközként a ciszplatinra nem jogosult, lokálisan előrehaladott vagy áttétes urothelialis karcinómában szenvedő betegek kiválasztására a pembrolizumabbal történő kezelésre. A 22C3 assay a PD-L1 expresszióját egy kombinált pozitív pontszám (CPS) segítségével határozza meg, amely a PD-L1 festődést értékeli a tumor- és immunsejtekben. 2018 augusztusától a pembrolizumab javallt a helyileg előrehaladott vagy áttétes urothelialis karcinómában szenvedők kezelésére, akik nem jogosultak ciszplatin-tartalmú kemoterápiára, és akiknek a tumora az FDA által jóváhagyott teszt alapján PD-L1-et expresszál, vagy olyan betegeknél, akik a PD-L1-státusztól függetlenül nem jogosultak semmilyen platina-tartalmú kemoterápiára.

2018 novemberében az amerikai FDA gyorsított jóváhagyást adott a pembrolizumabnak a korábban szorafenillel kezelt hepatocelluláris karcinómában (HCC) szenvedő betegek számára.

2019 februárjában az amerikai FDA jóváhagyta a pembrolizumabot a teljes reszekciót követően a nyirokcsomó(k) érintettségével járó melanomás betegek adjuváns kezelésére. Az FDA megadta a kérelemnek a ritka betegségek gyógyszereinek minősítését.

2019 júniusában az amerikai FDA gyorsított jóváhagyást adott a pembrolizumabnak az áttétes kissejtes tüdőrákban (SCLC) szenvedő betegek számára, akiknél a betegség platinaalapú kemoterápia és legalább egy másik korábbi terápiás vonal mellett vagy azt követően progresszió következett be, és az FDA jóváhagyta a pembrolizumabot az áttétes vagy nem reszekálható recidiváló fej- és nyaki laphámsejtes karcinómában (HNSCC) szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére. A pembrolizumabot platinával és fluorouracillal (FU) kombinálva valamennyi beteg esetében, valamint egyedüli hatóanyagként olyan betegek esetében engedélyezték, akiknek a daganata PD-L1-et expresszál (Combined Positive Score ≥1) az FDA által jóváhagyott teszt alapján. Az FDA a PD-L1 IHC 22C3 pharmDx kit tervezett felhasználási területét is kiterjesztette a HNSCC-ben szenvedő HNSCC-s betegek pembrolizumabbal mint egyedüli szerrel történő kezelésre történő kiválasztására szolgáló kísérő diagnosztikai eszközként való használatra.

2019 júliusában az FDA engedélyezte a pembrolizumabot a nyelőcső recidiváló, lokálisan előrehaladott vagy áttétes, laphámrákos nyelőcsőrákban (ESCC) szenvedő betegek számára, akiknek tumora az FDA által jóváhagyott teszt szerint PD-L1-et expresszál (Combined Positive Score ≥10), és a betegségük egy vagy több korábbi szisztémás terápiás sort követően progresszióban szenved. Az FDA emellett jóváhagyta a PD-L1 IHC 22C3 pharmDx kit új felhasználását kísérő diagnosztikai eszközként a betegek kiválasztására a fenti indikációban.

Az amerikai FDA 2020 júniusában engedélyezte a pembrolizumabot monoterápiaként olyan felnőtt és gyermek betegek kezelésére, akiknek az FDA által jóváhagyott teszt szerint rezekábilis vagy metasztatikus, magas tumormutációs terhelésű (TMB-H) szilárd daganatuk van, amely a korábbi kezelést követően progresszióra került, és nincs kielégítő alternatív kezelési lehetőségük.