Modafinil

Modafinil

A modafinilt (Provigil) először az 1990-es évek elején fejlesztették ki, és 1998-ban engedélyezték az Egyesült Államokban. Azóta ez lett a legtöbbet felírt gyógyszer a túlzott nappali álmosság kezelésére. Az armodafinil (Nuvigil) a modafinil hosszabb felezési idejű enantiomerje. A modafinil sikerének egyik oka, hogy nincsenek negatív mellékhatásai, amelyek a túlzott álmosság kezelésére használt más gyógyszereknél gyakoriak. Például az amfetaminokkal ellentétben a modafinil nem vált ki szimpatomimetikus hatásokat, nem okoz alvás-visszaesést, és alacsony a visszaélési hajlama. Bár kimutatták, hogy a modafinil képes volt befolyásolni az emberek hangulatát, úgy tűnik, hogy naiv egyéneknél nem rendelkezik függőségi potenciállal. Állatmodelleken végzett vizsgálatok alapján feltételezték, hogy a modafinil esetleg erősítő hatást fejthet ki a kokainban jártas egyéneknél. Mindazonáltal a modafinil megerősítő és diszkriminatív ingerhatásaihoz nagyon nagy dózisokra volt szükség (patkányokban akár 256 mg kg-1 intraperitoneálisan patkányokban), és a modafinil több mint 200-szor kevésbé volt hatásos, mint a d-amfetamin.

Ezért a modafinil az ébredést elősegítő első vonalbeli gyógyszerré vált, és hasznos terápiás alternatívája a pszichostimuláns gyógyszereknek a túlzott nappali álmosság esetén. A narkolepszia kezelésére végzett számos vizsgálatban a modafinil csökkentette a nappali álmosságot anélkül, hogy befolyásolta volna az éjszakai álmosságot, és amikor a műszakos alvászavar kezelésére tesztelték, növelte az éjszakai műszakok alatti alvási latenciát. A modafinilt jól tolerálják azok a betegek is, akik más állapotok vagy betegségek miatt másodlagos álmosságot tapasztalnak. A modafinil szokásos alkalmazási és felírási tartományában (napi 200 mg-1) nem észleltek nyilvánvaló mellékhatásokat, ami több szerzőt arra késztetett, hogy javasolja a betegek modafinilra való átállását pszichostimulánsokról, például metilfenidátról.

Kimutatták, hogy a modafinil több fajban meghosszabbította az ébrenlétet, nyilvánvalóan társuló viselkedési izgalom nélkül, és az ébresztő hatását macskákban nem követte nyilvánvaló alvás-visszaesés. Emberekben a modafinil hatékony és jól tolerálható, a 40 hetes kezelés során nem volt nyoma tolerancia kialakulásának. Mindazonáltal kimutatták, hogy a modafinil alvásmegvonás során a koffeinhez hasonló mértékben fokozza a teljesítményt és az éberséget, ami arra a következtetésre vezet, hogy a modafinil nem tűnik előnyösnek a koffeinnel szemben (amely könnyebben hozzáférhető és olcsóbb) a teljesítmény és az éberség javítására alvásmegvonás során egyébként normális, egészséges felnőtteknél. Ezenkívül bizonyíték van a végrehajtó funkciók különböző aspektusainak javulására a modafinilkezelést követően. Ezek az eredmények vagy a gyógyszer specifikus prokognitív hatásaihoz kapcsolódhatnak, vagy másodlagosak lehetnek az éberség javulásához.

A modafinil ébredést elősegítő hatásmechanizmusa továbbra is bizonytalan, annak ellenére, hogy számos jelentés szól neurofarmakológiai hatásáról az agyban. A modafinil által közvetített ébredés elősegítéséről kezdetben azt jelentették, hogy az a központi α1-adrenoceptorok stimulációjának eredménye, de későbbi vizsgálatok az alvás és ébrenlét fiziológiai szabályozásában részt vevő hipotalamusz-agykérgi pályák szelektív aktiválásához kapcsolták stimuláló hatását. A modafinil nem közvetlen vagy közvetett dopaminreceptor-agonista. A korai jelentések hangsúlyozták a dopamin visszavételi helyekhez való alacsony affinitását és a dopamin rendszerrel való kölcsönhatások hiányát. Kimutatták például, hogy a dopamin D1/D2 antagonista haloperidol nem blokkolta a modafinil arousal hatását, míg az amfetamin által kiváltott ébrenlét növekedését következetesen csökkentette. Mivel a modafinil által kiváltott arousal-t α1- és β-adrenerg receptor antagonisták blokkolták, és mivel a modafinil befolyásolta a locus coeruleus noradrenerg neuronok tüzelését, azt feltételezték, hogy a modafinil arousal hatása a fokozott noradrenerg neurotranszmisszióhoz kapcsolódhat, valószínűleg a noradrenalin transzporterhez való kötődés révén. Fontos, hogy míg az amfetamin és a metilfenidát elsősorban a kéregben és a striatumban lévő neuronokat aktiválja, a modafinil által kiváltott ébredés elsősorban az elülső hipotalamuszban lévő c-fos immunreaktivitáshoz kapcsolódik, ami megerősíti, hogy a modafinil valószínűleg az amfetamin és a metilfenidát mechanizmusaitól eltérő mechanizmusokon keresztül váltja ki az ébredést. Egy másik vizsgálat, amely c-fos jelölést alkalmazott modafinillal kezelt patkányokon, kiemelte a Fos aktivációt a tuberomammilláris magban és a perifornikus terület hipokretin/orexin neuronjaiban (és kisebb mértékben az amygdala központi magjában, a striatumban és a cinguláris kéregben). Ez a megfigyelés arra utal, hogy a modafinil stimuláló hatását e két, a normál ébrenlét elősegítésében szerepet játszó régió aktiválásán keresztül fejtheti ki. Nehéznek tűnik azonban megvédeni azt a hipotézist, hogy a modafinil kizárólag a hipokretin/orexin rendszer aktiválásán keresztül hatékonyan elősegíti az ébrenlétet, mivel narkolepsziás betegeknél drasztikusan csökken az agy-gerincvelői folyadék (CSF) hipokretin-1 és a hipokretin neuronok száma. A modafinil hatásmechanizmusával kapcsolatos legmegdöbbentőbb megfigyelést DAT knockout egerekkel végezték. A közelmúltban valóban arról számoltak be, hogy mind az amfetaminszerű vegyületek, mind a modafinil igénylik a DAT-ot az ébredést elősegítő hatásuk kifejtéséhez. Ez a döntő fontosságú megfigyelés kritikus kérdéseket vet fel a modafinil és a dopaminrendszer közötti kölcsönhatások régóta állított hiányával kapcsolatban, és arra utal, hogy a modafinil nem biztos, hogy az amfetaminétól jelentősen eltérő mechanizmusok révén váltja ki az ébrenlétet.

Végeredményben a modafinil egyre népszerűbb ébredést elősegítő gyógyszer, amelyet a narkolepszia kezelésére használnak, köszönhetően biztonsági profiljának és annak, hogy nem jelentettek nyilvánvaló mellékhatásokat. A modafinil legfőbb előnye az amfetaminszerű stimulánsokkal szemben, hogy a vegyület nem rendelkezik függőségi potenciállal, bár egyre több bizonyíték utal arra, hogy az agyban kifejtett hatásmechanizmusa inkább a dopaminerg rendszer valamely komponensével való kölcsönhatáson alapulhat, mint azt az elmúlt évtizedben gondolták.