Mi teszi a szájüregi candidiasis visszatérő fertőzést? A Clinical View

Abstract

A klinikai orális Candida-fertőzés (candidiasis) az egyik leggyakoribb szájnyálkahártya-fertőzés, és kezelése általában frusztráló, vagy a kezelés sikertelensége vagy a kiújulás miatt. Történelmileg a szájüregi candidiasist a betegek betegségének bélyegezték. A szájüregi candidiasis sikertelen kezelése vagy a helytelen diagnózis, a mögöttes hajlamosító tényező(k) azonosításának (vagy korrigálásának) elmulasztása, vagy a gombaellenes szerek pontatlan felírása miatt történhet. A szájüregi candidiasis nem megfelelő kezelése a gombasejtek perzisztenciájához vezet a szájüregben, és így a fertőzés kiújulásához. A szájüregi egészségügyi szolgáltatónak tisztában kell lennie ezekkel a buktatókkal a szájüregi candidiasis sikeres kezelése érdekében.

1. Bevezetés

A szájüregi candidakolonizáció és a candidiasis az utóbbi időben fokozott figyelmet kapott az egészségügyi szolgáltatók és a kutatók részéről egyaránt, különösen a humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés megjelenése és a széles spektrumú antibiotikumok és az immunszuppresszív terápia széles körű alkalmazása után . A Candida nemzetség több mint 150 fajból áll, amelyek széles körben elterjedtek a környezetben. Annak ismerete, hogy a fajok többsége nem képes az emberi testhőmérsékleten élni, megmagyarázza, hogy a szájüreg miért csak korlátozott számú Candida fajjal kolonizálódik.

A Candida fajok az általános populáció mintegy 2-70%-ában a szájüregi ártalmatlan komensális flóra részét képezik, de fertőzés okozásáért felelősek, ha a gazdaszervezet immunbarrierjét akár helyi, akár szisztémás szinten megsértik . A Candida albicans főként a szájüregi candidiasisért felelős faj, amely a leggyakoribb emberi gombás fertőzés, különösen gyermekkorban és időseknél. Nem ritka, hogy a szájüregi candidás fertőzés kiújul a gombaellenes kezelés megkezdése után, ami mind a klinikus, mind a beteg számára frusztrációt és csalódást jelent. Egy tanulmány becslése szerint a szájüregi candidiasisban szenvedő betegek mintegy 20%-ánál fordul elő a fertőzés kiújulása, és a kiújulások mintegy 30%-ánál a második izolátum különbözik az első fertőzésért felelős izolátumtól. Ez felveti a kérdést, hogy a “kiújulás” egy második fertőzés vagy a “perzisztens” Candida-sejtek miatt következik-e be.

Ha a felületes orális candidafertőzést súlyos immunszuppresszióban nem kezelték megfelelően, a beteg fogékonnyá válhat a fertőzés nyelőcsőre terjedésére vagy a potenciálisan halálos szisztémás candidára . Ezért elengedhetetlen a szájüregi candidafertőzés pontos diagnózisa és megfelelő kezelése a kiújulás vagy a szisztémás terjedés elkerülése érdekében. Ez a cikk a szájüregi candidiasis kiújulását vagy kezelésének sikertelenségét elősegítő különböző okokat tárgyalja.

2. Orális Candida “hordozás” kontra “fertőzés”

A Candida-fajok bármelyikének puszta izolálását egy alany szájüregéből a fertőzés klinikai jeleinek és tüneteinek jelenléte nélkül “Candida hordozásnak” nevezzük. Az epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy korlátozott számú Candida faj képes volt kolonizálni az ember száját (és más testfelületeket, például a bőrt, a hüvelyt és a gyomor-bélrendszer nyálkahártyáját). Az általánosan izolált fajok a Candida albicans, C. glabrata, C. tropicalis és C. krusei, valamint kisebb mértékben a C. lusitaniae, C. dubliniensis, C. kefyr, C. guilliermondii, C. parapsilosis és C. lipolytica . Csak az első hármat izolálják gyakran szájüregi klinikai fertőzésekből. A Candida albicans a leggyakrabban előforduló faj az egészségügyi alanyok és fertőzések során. A Candida nemzetség az élesztőszerű gombák rendkívül heterogén csoportja, amelyek biokémiai, morfológiai és genetikai összetételükben jelentősen különböznek egymástól. Ez magyarázza a fertőzés kiváltására való képességükben mutatkozó különbségeket . Az azonban még mindig nem világos, hogy miért csak egyes egyének válnak “hordozóvá”, és miért csak igen változó számú kolóniával, annak ellenére, hogy a Candida fajok mindenütt elterjedtek a természetben. Hasonlóképpen, hogy mi határozza meg, hogy bizonyos fajok előnyben részesítik a szájüreg kolonizációját, még nincs pontosan meghatározva.

A Candida fajok szájnyálkahártyához való tapadását régóta felismerték, mint a kolonizáció és a fertőzés folyamatának alapvető lépését. Ez az adhéziós folyamat összetett és multifaktoriális. Az a tény, hogy mind a Candida, mind a hámsejtek felszíne negatív töltésű, azt jelenti, hogy az adhéziójukat taszító erők hátráltatják. Mindazonáltal léteznek más vonzó erők is, mint például a Lifshitz-van der Waals-erők, a hidrofób kölcsönhatások és a Brown-féle mozgási erők. Ezeknek a nemspecifikus erőknek az összege határozza meg, hogy létrejön-e a kezdeti nemspecifikus adhézió a gomba és a hámsejtek között. A taszító erők legyőzése után a candidasejteknek a hámsejtekhez való tapadása a gombasejtek felszínén lévő specifikus “adhéziók” és a hámsejtek felszínén lévő “ligandumok” között jön létre . A Candida-sejtek tapadási képessége azonban általában koncentráció- és faj-/törzsfüggő. Ezenkívül bizonyos környezeti tényezők, mint például a nyál és a más mikrobiális flórával való kölcsönhatás, befolyásolhatják ezt az adhéziót . Ezeknek a tényezőknek az egyének közötti változékonysága részben meghatározhatja, hogy kik válnak Candida-hordozóvá. Ha a szájüregi Candida megtapadása a szájnyálkahártyán már létrejött, akkor a kolonizáció és a növekedés kötelező a szervezet perzisztenciájához a felszínen. Ezt követően a klinikai fertőzés akkor válik nyilvánvalóvá, amikor az immunrendszer integritása sérül akár helyi, akár szisztémás szinten, ami az orális candidiasis kockázati tényezőit (prediszponáló tényezőit) jelenti. Bár a C. albicans a legtöbb orális candidiasis kórokozója, a C. krusei okozhat fertőzést súlyosan immunhiányos betegeknél, a C. glabrata pedig sugárkezelésben részesülő betegeknél. HIV-fertőzött betegeknél új fajokat ismertek fel, mint például a C. dubliniensis és a C. inconspicua .

A klinikai gyakorlatban két vizsgálat elengedhetetlen a szájüregi candidiasis diagnosztizálásához. Az elváltozásból nyert szájüregi kenetet általában szelektív táptalajon, például Sabouraud-agaron tenyésztik, és körülbelül 48 órán át aerob módon inkubálják. Ezt kombinálják a szájkenetvizsgálattal és a gyors festést követő közvetlen mikroszkópos vizsgálattal. A Candida fajok rosszul festődnek hematoxilinnal és eozinnal; ezért a periodikus savas-Schiff (PAS), Gridley-festés vagy Gomori-meténamin-ezüst (GMS) festés használatos . Klinikailag széles körben elfogadott, hogy az orális candidiasisra utaló klinikai tünetek és a tampon- és kenetvizsgálat pozitív eredményeinek kombinációja megerősíti a klinikai candidafertőzést.

3. Az orális candidiasis kiújulásával vagy recalcitrációjával kapcsolatos tényezők

3.1. Az orális candidiasis kiújulásával vagy recalcitrációjával összefüggő tényezők

3.1. A hajlamosító tényező(k) azonosításának elmulasztása

Az ártalmatlan kommenzális Candida kórokozóvá válása összefüggésbe hozható a szervezet virulenciajellemzőivel, mint például a C. albicans esetében nyilvánvaló . Mindazonáltal általánosan elfogadott, hogy a gazdafaktorok (1. táblázat) nagyobb kritikus jelentőséggel bírnak a betegségállapot kialakulásában. Történelmileg ezt már az ókori görög orvos, Hippokrátész (Kr. e. 460-370) is észrevette, aki a szájüregi candidiasis-t “a betegek betegségeként” írta le.”

Egy vizsgálat kimutatta, hogy az orvosok mintegy 30%-a elismerte, hogy csecsemők szájpenészének kezelésére nystatint ír fel az ápoló személyzet kérésére anélkül, hogy megvizsgálta volna a beteg szájüregét vagy azonosította volna a kockázati tényezőket . Feltéve, hogy a kezdeti klinikai diagnózis helyes volt, a kockázati tényezők kezelésének elmulasztása a fertőzés kiújulásához vezethet. Ebben a tekintetben Gibson és munkatársai 10 olyan betegről számoltak be, akik recalcitráns vagy visszatérő orális candidiasisban szenvedtek, akiknél nem diagnosztizálták a diabetes mellitust.

A krónikus hyperplasticus candidiasis jellemzően homogén vagy pettyes fehér elváltozásként jelentkezik, általában a bukkális nyálkahártyán vagy a nyelv oldalsó határán. Az egyéb jól ismert rizikófaktorok mellett szoros összefüggést mutat a dohányzással. Úgy tűnik, hogy a teljes gyógyulás az egyéb terápiás intézkedések mellett a dohányzás abbahagyásától is függ.

Néhány betegnél egyszerre több hajlamosító tényező is előfordulhat. Ezért a hajlamosító tényezők összességét kell figyelembe venni az orális candidiasisban szenvedő beteg edzésénél. Gyakori műhiba, hogy miután egy hajlamosító tényezőt azonosítottak, a kezelő fogorvos esetleg nem követi nyomon a többi tényezőt, ami nem kielégítő kezeléshez és a fertőzés fennmaradásához vezethet. Néhány hajlamosító tényezőt azonban még messze nem sikerült ellenőrizni, például a HIV-fertőzést, a rosszindulatú daganatos betegségeket és az immunszuppresszív szerek folyamatos alkalmazását, például szervátültetésben részesülőknél vagy autoimmun betegségben szenvedő betegeknél. Az orális candidiasis kezelése ezekben a helyzetekben szisztémás gombaellenes szerek (fluconazol vagy clotrimazol) alkalmazását teszi szükségessé, amelyet profilaktikus gombaellenes kezelés követ .

3.2. Téves diagnózis

Az orális candidiasis figyelmen kívül hagyható. A fájdalommal és égő érzéssel járó atrófiás erythemás nyelv (atrófiás glossitis) lehet hematin- vagy tápanyaghiány, például B12-vitamin-, folsav- vagy vashiány megnyilvánulása , és néha így is kezelhető. Ezek a jelek és tünetek nagy valószínűséggel Candida által kiváltott elváltozás (azaz akut erythemás candidiasis) is lehetnek . Ebben az esetben a hiányállapot kezelése mellett a teljes gyógyulás nem várható a gombaellenes terápia beindítása nélkül.

Másrészt néhány, tévesen orális candidiasisnak diagnosztizált orális elváltozást sikertelenül kezelnek gombaellenes szerekkel. Kiat-Amnuay és Bouquot egy szoptatott csecsemő szájüregi súrlódásos keratózisának (szoptatós keratózis) esetéről számolt be, amelyet tévesen szájpenésznek diagnosztizáltak, és ezért nem reagált az ismételt gombaellenes kezelésre. A szerzők tapasztalata, hogy egyes fogorvosok orális gombaellenes szereket írnak fel a nem kandidiázisos elváltozások, például a földrajzi nyelv vagy a visszatérő aphthous stomatitis kezelésére.

3.3. A Candida-sejtek hiányos kiirtása

A kezelés lényeges része a kórokozó Candida teljes kiirtása nemcsak az elváltozásból, hanem a fertőzés rezervoárjából is. Például a Candida-asszociált angularis cheilitisben a kórokozók forrása általában a száj belseje . Ezért a klinikai elváltozásból a gomba kiirtása csak a szájszögletre helyileg alkalmazott gombaellenes szerekkel nem megfelelő kezelés.

Bebizonyosodott, hogy Candida-asszociált műfogsor stomatitisben a műfogsor illeszkedő felülete képezi a fertőzés rezervoárját, ahol az élesztősejtek a műfogsor-alap vagy a műfogsorhoz kapcsolódó anyagok egyenetlenségeiben rekednek . Ezért az élesztőgombák kiirtása a gyulladt szájnyálkahártyáról a műfogsor fertőtlenítése nélkül a fertőzés kiújulásához vezet. Ebben a tekintetben figyelembe kell venni a diétát és a műfogsorral kapcsolatos egyéb tényezőket, mint például a jó műfogsor-higiéniát és a műfogsor nappali és éjszakai viselésének mellőzését . Ha a beteget nem oktatják a műfogsor higiéniájáról és viseléséről, és nem tartják fenn a műfogsor megfelelő illesztését, akkor a gombaellenes kezelés abbahagyásakor a szájgyulladás kiújul .

3.4. Elégtelen betegoktatás a gombaellenes terápiáról

A nisztatin és az amfotericin B, a polién gombaellenes szerek, amelyeket először az 1950-es évek végén fejlesztettek ki, még mindig a szájüregi candidiasis kezelésének fő támaszai. Különböző formulákban, például pasztillák, pasztillák, szuszpenziók, trochok, kúpok és bevont tabletták formájában kerülnek forgalomba. A gyógyszerhasználatra vonatkozó betegoktatás hiánya szuboptimális eredményekhez vezethet. Például a nisztatin és az amfotericin B szájon át szedve nem szívódik fel a gyomor-bélrendszerből, de helyileg hatnak . A tabletták vagy pasztillák lenyelése, ahelyett, hogy szopogatnák vagy feloldanák őket a szájban, hatástalan a szájüregi candidiasis kezelésében.

A helyi gombaellenes szereket rendszeresen és hosszabb ideig kell alkalmazni a gomba teljes eltávolításának és a betegség megszűnésének biztosításához. Széles körben klinikailag elfogadott szabály, hogy a betegnek a nisztatint vagy a helyi amfotericin B-t kétszer annyi ideig kell alkalmaznia, amennyi a fertőzés klinikai tüneteinek megszűnéséhez szükséges. A nisztatinnal és az amfotericin B-vel szembeni ízintolerancia és a viszonylag hosszú kezelési időszak miatt a betegnek a helyi gombaellenes szerekkel szembeni megfelelősége veszélyeztetett lehet . Ha a beteget nem tájékoztatják a kezelés időtartamáról, az a terápia idő előtti abbahagyásához és a fertőzés későbbi kiújulásához vezethet.

3.5 . Candida biofilm

A Candida két különböző formában van jelen a szájüregben, lebegő planktonikus sejtek (blastopórák, blastoconidia) és/vagy szervezett biofilm formájában. A biofilmet olyan strukturált mikrobiális közösségként határozzák meg, amely egy felülethez kötődik és saját maga által előállított extracelluláris mátrix veszi körül . A biofilmek élő szövetekhez, például nyálkahártya-felületekhez vagy abiotikus felületekhez, például beültetett orvosi eszközökhöz, intravaszkuláris katéterekhez és szájprotézisekhez tapadva találhatók. Általában a C. albicans abiotikus felületű biofilmjei a planktonikus sejtekhez képest fokozott gyógyszerrezisztenciával járnak . A klinikailag használt gombaellenes szerek, például az amfotericin B és a flukonazol alacsonyabb toxicitása a biofilmsejtekre a gyógyszerek extracelluláris mátrix adszorpciójának és a “perziszter” sejtek kialakulásának köszönhető. Az extracelluláris mátrix két összetevője, nevezetesen a β-glükán és az extracelluláris DNS elősegíti a biofilm rezisztenciáját több gombaellenes szerrel szemben . A táplálkozási szokások befolyásolhatják a biofilmekben élő gombák gombaellenes szerekkel szembeni rezisztenciáját, mivel a cukroknak kitett akrilfelületeken lévő biofilmek magasabb Candida-számot, foszfolipáz-aktivitást és az extracelluláris mátrixanyag (metabolikus aktivitás) fokozott termelését mutatták . In vivo és ex vivo vizsgálatok kimutatták, hogy a planktonikus Candida sejtek a biofilmben lévő sejtekhez képest változó érzékenységet mutatnak a gombaellenes szerekkel szemben. Bár a C. albicans in vitro vizsgálat során általában érzékeny az összes általánosan használt gombaellenes szerre, biofilm formája a legtöbb gombaellenes szerrel szemben igen rezisztens .

Az azolos gombaellenes szereket ajánlott kerülni a visszatérő orális élesztőgomba-fertőzésben szenvedő betegek esetében, mivel fennáll a rezisztens törzsek biofilmben történő szelekciójának és feldúsulásának kockázata. Ezzel szemben a lipidformulációjú amfotericinek és az echinocandinok egyedülálló módon mutatnak aktivitást az érett biofilmekkel szemben .

Az orrgarati candidiasis biofilmje összetettebb, mint az abiotikus felületeken kialakuló biofilmek. Az előbbi extracelluláris mátrixrétege komensális baktériumflórát és olyan gazdaszervezeti komponenseket tartalmaz, mint a neutrofilek és a deszkamáló hámsejtekből származó keratin. Ezenkívül az extracelluláris mátrixréteg bőséges a biofilm bazális végén lévő, a nyálkahártya szövetéhez közeli sejteken és a szubmucosális kompartmentbe behatoló sejteken; ezért hosszú távú gombaellenes kezelésre van szükség.

3.6. Candida rezisztencia a gombaellenes szerekkel szemben

A nem-albicans fajok, különösen a C. glabrata és a C. parapsilosis által okozott candidiasisok közelmúltban megfigyelt növekedése elsősorban a gombaellenes szerek profilaxisban és terápiában való széles körű alkalmazását követő rezisztencia kialakulásának tulajdonítható . Ilyen típusú szerzett rezisztenciáról számoltak be az ismételt azolkezelésben részesülő HIV-pozitív betegek orális fertőzéseiért felelős C. albicans törzseknél. Mindazonáltal egyes gombák, például a C. Krusei és a C. glabrata genetikailag rezisztensek a flukonazollal szemben, ezért az e fajok által okozott fertőzéseknél ma már modernebb azolokat, például itrakonazolt használnak. A poliének és azolok alternatívájaként a közelmúltban megjelent az ekinokandin gombaellenes szerek osztálya . Ezért a kórokozó Candida faj pontos azonosítása tenyésztéssel és érzékenységi vizsgálatokkal fontos a gombaellenes terápia megfelelő kiválasztásához.

4. Következtetések

A sikeres kezeléshez elengedhetetlen az alapos anamnézis felvétele és a megfelelő kivizsgálás elvégzése az orális candidiasis eseteiben. A kezelő fogorvosnak ismernie kell a gombaellenes szerek hatását, indikációit és dózisát. Bizonyos hajlamosító tényezőket nehezebb, ha nem lehetetlen felszámolni, ami szükségessé teszi a profilaktikus gombaellenes terápiát. Emellett a betegek felvilágosítása a gombaellenes terápia alkalmazásáról is elengedhetetlen.

Felvilágosítás

Azmi M. G. Darwazeh a Jordan University of Science & Technology Fogorvostudományi Kar Szájgyógyászati & Sebészeti Tanszékének professzora. Tamer A. Darwazeh állcsont- és arcsebész.

Érdekütközések összeférhetetlensége

A szerzők kijelentik, hogy e cikk publikálásával kapcsolatban nem áll fenn érdekellentét.