Mi a GRADE?

A GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations) egy átlátható keretrendszer a bizonyítékok összefoglalóinak kidolgozására és bemutatására, és szisztematikus megközelítést biztosít a klinikai gyakorlatra vonatkozó ajánlások elkészítéséhez. Ez a legszélesebb körben elfogadott eszköz a bizonyítékok minőségének osztályozására és ajánlások készítésére, világszerte több mint 100 szervezet támogatja hivatalosan a GRADE-et.

Hogyan működik?

Először a szerzők eldöntik, hogy mi a klinikai kérdés, beleértve a populációt, amelyre a kérdés vonatkozik, a két vagy több alternatívát és a döntés előtt állók számára legfontosabb eredményeket. Egy tanulmány – ideális esetben egy szisztematikus áttekintés – megadja a legjobb becslést az egyes kimenetelek hatásméretére, abszolút értékben (pl. kockázati különbség).

A szerzők ezután értékelik a bizonyítékok minőségét, amelyet a legjobb az egyes kimenetekre alkalmazni, mivel a bizonyítékok minősége gyakran változik az egyes kimenetek között. Egy átfogó GRADE-minőségi minősítés alkalmazható a bizonyítékok összességére a kimenetelek között, általában úgy, hogy a döntéshozatal szempontjából kritikus kimenetelek közül a legalacsonyabb minőségű bizonyítékot veszik ki.

A GRADE-nek négy bizonyossági szintje van – más néven a bizonyítékok bizonyossága vagy a bizonyítékok minősége: nagyon alacsony, alacsony, közepes és magas (1. táblázat). A randomizált, kontrollált vizsgálatokból származó bizonyítékok magas minőséggel kezdődnek, és a maradék zavaró tényezők miatt a megfigyelési adatokat tartalmazó bizonyítékok alacsony minőséggel kezdődnek. A bizonyítékok bizonyossága több, alább részletesebben ismertetett okból növekszik vagy csökken.

A GRADE szubjektív

A GRADE nem alkalmazható mechanikusan – szükségszerűen jelentős mennyiségű szubjektivitás van minden döntésben. Két személy, akik ugyanazt a bizonyítékhalmazt értékelik, ésszerűen eltérő következtetésekre juthatnak annak bizonyosságát illetően. Amit a GRADE biztosít, az egy reprodukálható és átlátható keretrendszer a bizonyítékok bizonyosságának osztályozására.

Mi teszi a bizonyítékot kevésbé bizonyossá?

A torzítás, a pontatlanság, az ellentmondásosság, a közvetlenség és a publikációs torzítás kockázatának mindegyikére vonatkozóan a szerzőknek lehetőségük van arra, hogy a bizonyosság szintjét egy vagy két fokozattal csökkentsék (pl. magasról mérsékeltre).

A GRADE tartományai a leminősítéshez

1. Az elfogultság kockázata

Elfogultságról akkor beszélünk, ha egy vizsgálat eredményei nem a valóságot képviselik a vizsgálat tervezésében vagy lefolytatásában rejlő korlátok miatt. A gyakorlatban nehéz tudni, hogy a potenciális torzítások milyen mértékben befolyásolják az eredményeket, és ezért a becsült hatásban kisebb a bizonyosság, ha a becsült hatást megalapozó tanulmányok torzítottak lehetnek.

Számos eszköz áll rendelkezésre az egyes randomizált vizsgálatok és megfigyeléses tanulmányok torzítási kockázatának értékelésére.

AGRADE-t a bizonyítékok értékelésére nem a vizsgálatok szintjén, hanem a kimenetek szintjén használják. A szerzőknek ezért meg kell ítélniük, hogy az egyes vizsgálatokban az elfogultság kockázata elég nagy-e ahhoz, hogy a becsült kezelési hatásba vetett bizalmuk csökkenjen. Az elfogultsági kockázattal kapcsolatos fő megfontolásokat és a vizsgálati szintű elfogultsági kockázatról a bizonyítékok összességére vonatkozó elfogultsági kockázatra való áttérés folyamatának részletes leírását a GRADE-irányelvek 4. sorozatában részletesen ismertetjük: A bizonyítékok minőségének értékelése – vizsgálati korlátok (elfogultsági kockázat).

2. Pontatlanság

A pontatlanság értékelésének GRADE megközelítése az abszolút hatás legjobb becslése körüli 95%-os konfidenciaintervallumra összpontosít. A bizonyosság alacsonyabb, ha a klinikai döntés valószínűleg más lenne, ha a valódi hatás a konfidenciaintervallum felső vagy alsó végén lenne. A szerzők dönthetnek úgy is, hogy a pontatlanságot lefelé értékelik, ha a hatásbecslés csak egy vagy két kis vizsgálatból származik, vagy ha kevés esemény történt. A pontatlanság részletes leírása a GRADE-irányelvek 6. sorozatában található: A bizonyítékok minőségének értékelése – pontatlanság.

3. Inkonzisztencia

A bizonyosság egy bizonyítékhalmazban akkor a legnagyobb, ha több olyan vizsgálat van, amely következetes hatást mutat. Annak mérlegelésekor, hogy a bizonyosságot lefelé kell-e értékelni következetlenség miatt, a szerzőknek meg kell vizsgálniuk a pontbecslések hasonlóságát és a konfidenciaintervallumuk átfedését, valamint a heterogenitás statisztikai kritériumait (pl. az I2 és a chi-négyzet teszt). Az inkonzisztencia teljes körű tárgyalása a GRADE-irányelvek 7. sorozatában olvasható: A bizonyítékok minőségének értékelése – inkonzisztencia.

4. Közvetlenség

A bizonyítékok akkor a legbiztosabbak, ha a tanulmányok közvetlenül összehasonlítják az érdeklődésre számot tartó beavatkozásokat az érdeklődő populációban, és a döntéshozatal szempontjából kritikus kimenetel(ek)ről számolnak be. A bizonyosságot lefelé lehet értékelni, ha a vizsgált betegek eltérnek azoktól, akikre az ajánlás vonatkozik. Közvetettség akkor is előfordulhat, ha a vizsgált beavatkozások eltérnek a valós kimenetektől (például egy magasan specializált központban végzett új sebészeti eljárásról szóló tanulmány csak közvetve vonatkozik a kevésbé tapasztalt központokra). Közvetettség akkor is előfordul, ha a vizsgált eredmény egy másik – jellemzően a betegek számára fontosabb – eredmény helyettesítője. A közvetlenség teljes körű tárgyalása a GRADE-irányelvek 8. sorozatában olvasható: A bizonyítékok minőségének értékelése – közvetlenség.

5. A publikációs torzítás

A publikációs torzítás talán a GRADE-tartományok közül a legnehezebb, mivel a hiányzó bizonyítékokból következtetéseket kell levonni. Számos statisztikai és vizuális módszer segít a publikációs torzítás kimutatásában, annak ellenére, hogy komoly korlátaik vannak. A publikációs torzítás gyakoribb a megfigyelési adatok esetében, valamint akkor, ha a publikált tanulmányok többségét az ipar finanszírozza. A publikációs torzítás teljes körű tárgyalása a GRADE-irányelvek 5. sorozatában olvasható: A bizonyítékok minőségének értékelése – publikációs torzítás.

Mi növeli a bizonyítékokba vetett bizalmat?

Ritkán előfordulhat, hogy a bizonyítékokba vetett bizonyosságot felfelé lehet értékelni (lásd a 2. táblázatot). Először is, ha a hatás nagyságrendje nagyon nagy, akkor biztosabbak lehetünk abban, hogy legalább kis hatásról van szó. Másodszor, amikor egyértelmű dózis-válasz gradiens van. Harmadszor, amikor a reziduális zavaró tényezők valószínűleg inkább csökkentik, mint növelik a hatás nagyságát (olyan helyzetekben, ahol van hatás). A bizalomnövelő értékelés okainak részletesebb tárgyalása a GRADE-irányelvek sorozat #9: A bizonyítékok minőségének értékelése.

A bizonyítékok minőségétől az ajánlásokig

A GRADE-ben, Az ajánlások lehetnek erősek vagy gyengék, egy beavatkozás mellett vagy ellen szólóak. Az erős ajánlások azt sugallják, hogy minden vagy majdnem minden személy az adott beavatkozást választaná. A gyenge ajánlások azt jelentik, hogy valószínűleg jelentős eltérés van abban a döntésben, amelyet a tájékozott személyek valószínűleg meghoznának. Az ajánlások erőssége cselekvőképes: a gyenge ajánlás azt jelzi, hogy a közös döntéshozatali folyamatban való részvétel elengedhetetlen, míg az erős ajánlás azt sugallja, hogy általában nem szükséges mindkét lehetőséget bemutatni.

Az ajánlások inkább gyengék, mint erősek, ha a bizonyítékok bizonyossága alacsony, ha a kívánatos és nem kívánatos következmények között szoros egyensúly áll fenn, ha a betegek értékeiben és preferenciáiban jelentős eltérés vagy bizonytalanság van, és ha a beavatkozások jelentős erőforrásokat igényelnek. A teljes vita a BMJ sorozatban a GRADE Evidence to Decision keretrendszerről szóló sorozatban és az eredeti sorozatban olvasható.

Autors: Reed Siemieniuk és Gordon Guyatt

1. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Vist GE, Falck-Ytter Y, Schunemann HJ. Mi az a “bizonyítékok minősége” és miért fontos a klinikusok számára? BMJ (Klinikai kutatás szerk.). 2008;336(7651):995-8.
2. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ (Clinical research ed). 2008;336(7650):924-6.
3. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, Kunz R, Vist G, Brozek J, et al. GRADE guidelines: 1. Bevezetés-GRADE bizonyítékprofilok és a megállapítások összefoglaló táblázatai. Journal of clinical epidemiology. 2011;64(4):383-94.
4. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Atkins D, Brozek J, Vist G, et al. GRADE guidelines: 2. A kérdés megfogalmazása és a fontos eredmények eldöntése. Journal of clinical epidemiology. 2011;64(4):395-400.
5. Balshem H, Helfand M, Schunemann HJ, Oxman AD, Kunz R, Brozek J, et al. GRADE guidelines: 3. A bizonyítékok minőségének értékelése. Journal of clinical epidemiology. 2011;64(4):401-6.
6. Guyatt G, Oxman AD, Sultan S, Brozek J, Glasziou P, Alonso-Coello P, et al. GRADE guidelines: 11. A hatásbecslésekbe vetett bizalom általános értékelésének elkészítése egyetlen kimenetelre és az összes kimenetelre vonatkozóan. Journal of clinical epidemiology. 2013;66(2):151-7.
7. Mustafa RA, Santesso N, Brozek J, Akl EA, Walter SD, Norman G, et al. The GRADE approach is reproducible in assessing the quality of evidence of quantitative evidence syntheses. Journal of clinical epidemiology. 2013;66(7):736-42; quiz 42.e1-5.
8. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Brozek J, Alonso-Coello P, et al. GRADE guidelines: 4. A bizonyítékok minőségének értékelése-tanulmányok korlátai (elfogultsági kockázat). Journal of clinical epidemiology. 2011;64(4):407-15.
9. Higgins JP, Altman DG, Gøtzsche PC, Jüni P, Moher D, Oxman AD, et al. The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomized trials. BMJ (Clinical research ed). 2011;343:d5928.
10. Wells G, Shea B, O’connell D, Peterson J, Welch V, Losos M, et al. The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality of nonrandomised studies in meta-analyses. Ottawa: Ottawa Hospital Research Institute; 2011. oxford. asp; 2011.
11. Sterne JA, Hernan MA, Reeves BC, Savovic J, Berkman ND, Viswanathan M, et al. ROBINS-I: a tool for assessing risk of bias in non-randomised studies of interventions. BMJ (Clinical research ed). 2016;355:i4919.
12. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Brozek J, Alonso-Coello P, Rind D, et al. GRADE iránymutatások 6. A bizonyítékok minőségének értékelése-pontosság. Journal of clinical epidemiology. 2011;64(12):1283-93.
13. Walsh M, Srinathan SK, McAuley DF, Mrkobrada M, Levine O, Ribic C, et al. The statistical significance of randomized controlled trial results is frequently fragile: a case for a Fragility Index. Journal of clinical epidemiology. 2014;67(6):622-8.
14. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Woodcock J, Brozek J, Helfand M, et al. GRADE guidelines: 7. A bizonyíték-inkonzisztencia minőségének értékelése. Journal of clinical epidemiology. 2011;64(12):1294-302.
15. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Woodcock J, Brozek J, Helfand M, et al. GRADE guidelines: 8. A bizonyíték-közvetlenség minőségének értékelése. Journal of clinical epidemiology. 2011;64(12):1303-10.
16. Guyatt GH, Oxman AD, Montori V, Vist G, Kunz R, Brozek J, et al. GRADE guidelines: 5. A bizonyíték-közzétételi torzítás minőségének értékelése. Journal of clinical epidemiology. 2011;64(12):1277-82.
17. Guyatt GH, Oxman AD, Sultan S, Glasziou P, Akl EA, Alonso-Coello P, et al. GRADE guidelines: 9. Rating up the quality of evidence. Journal of clinical epidemiology. 2011;64(12):1311-6.
18. Alonso-Coello P, Schunemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, et al. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Bevezetés. BMJ (Clinical research ed). 2016;353:i2016.
19. Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, et al. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Klinikai gyakorlati iránymutatások. BMJ (Clinical research ed). 2016;353:i2089.
20. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Falck-Ytter Y, Vist GE, Liberati A, et al. Going from evidence to recommendations. BMJ (Clinical research ed). 2008;336(7652):1049-51.