Metformin nem alkalmazható a prediabétesz kezelésére

A Diabetes Prevenciós Program (DPP) az intenzív életmódbeli beavatkozás és a metformin hatását vizsgálta a cukorbetegség kialakulására egy olyan kohorszban, amelynek tagjai fokozottan veszélyeztetettek a cukorbetegségre (prediabétesznek nevezik). Az átlagosan 2,8 éves követési idő után 31%-kal kevesebb metforminnal kezelt személynél alakult ki cukorbetegség, mint a kontrollcsoportban (1). A metformin- és a placebocsoport tagjainak 86 százaléka beleegyezett a követésbe, és részt vett a Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) vizsgálatban. A placebót abbahagyták, a metformint (850 mg b.i.d.) pedig feloldották és folytatták. A DPPOS metforminnal kezelt csoportjának 15 éves követési eredményei a közelmúltban azt mutatták, hogy a magasabb kiindulási éhomi plazma glükóz (FPG) koncentrációjú résztvevőknél (110-125 vs. 100-109 mg/dl ) (2), a 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) vs. <6,0% A1C-szintűeknél és a terhességi diabetes mellitusban szenvedő nőknél jelentősen kevesebb cukorbetegség alakult ki (2). A kísérő szerkesztőségi cikk (3) vitára hívta fel a figyelmet arról, hogy a prediabétesz kritériumainak megfelelő személyeket metforminnal kell-e kezelni. Mivel az Egyesült Államokban a 18 évesnél idősebb lakosság 33,9%-a, azaz 84,1 millió ember szenved prediabéteszben (4), a metformin alkalmazása kezelésükben jelentősen megnövelné a gyógyszerköltségeket a kifizetők és sok egyén számára is. Ez a Perspektíva ellene fog érvelni.

Tanulságos áttekinteni a prediabétesz diagnózisának történetét. 1979 előtt hat különböző kritérium létezett a cukorbetegség diagnosztizálására. Abban az évben a National Diabetes Data Group (NDDG) egyetlen kritériumrendszert tett közzé a diagnózis felállítására (FPG ≥140 mg/dl vagy 2 órás glükózkoncentráció az orális glükóz-tolerancia tesztben ≥200 mg/dl ), amely három prospektív vizsgálaton alap OGTT-t végző, és 3-8 évvel később diabéteszes retinopátiára vizsgált alanyokon végzett prospektív vizsgálatokon alapult (5). Úgy vélték továbbá, hogy azok a személyek, akiknek a 2 órás glükózértéke ≥140-199 mg/dl (7,8-11,0 mmol/l) volt, csökkent glükóztoleranciájúak (IGT), ami a cukorbetegség kialakulásának fokozott kockázatát jelzi. A prediabétesz diagnosztizálására nem kínáltak FPG-kritériumot.

A diabétesz diagnosztizálására szolgáló NDDG-kritériumok nem voltak egyformán érzékenyek. Bár az ≥140 mg/dl (7,8 mmol/l) FPG-koncentrációjú személyek 95%-ának volt ≥200 mg/dl (11,1 mmol/l) 2 órás glükózkoncentrációja is az OGTT-n, ez az egyezőségi szint nem volt megfigyelhető az összes olyan személy esetében, akiknek a 2 órás glükózkoncentrációja ≥200 mg/dl (11,1 mmol/l) volt. Ezeknek a személyeknek csak egynegyedének-felének volt ≥140 mg/dl (7,8 mmol/l) FPG-je is (6). Az Amerikai Diabétesz Szövetség (ADA) szakértői bizottságot hívott össze ennek az egyensúlyhiánynak a kezelésére (7). A harmadik Nemzeti Egészség- és Táplálkozásvizsgálati Felmérés (NHANES III) és számos más publikált tanulmány elemzése alapján a szakértői bizottság a cukorbetegség diagnosztizálásának új FPG-kritériumát ≥126 mg/dl (7,0 mmol/l) értékben határozta meg, ami ugyanolyan gyakoriságot eredményezett, mint az OGTT ≥200 mg/dl (11,1 mmol/l) 2 órás glükózértéke. Mivel nem ismertek a normális FPG-koncentrációt meghatározó tanulmányok, a klinikai laboratóriumok által gyakran használt <110 mg/dl (6,1 mmol/l) normál glükózértéket fogadták el. A 110-125 mg/dl (6,1-6,9 mmol/L) FPG-tartományt csökkent éhgyomri glükóznak (IFG) nevezték el, és az IGT mellé csatlakozott a prediabétesz diagnózisához.

Az egyensúly azonban ismét megbomlott. Az IFG-ben szenvedőknél sokkal kevesebb embernél alakult ki később cukorbetegség, mint az IGT-ben szenvedőknél. Az ADA összehívta a szakértői bizottság újabb ülését, hogy foglalkozzon ezzel a kérdéssel (8,9). Négy populációt elemeztek, és megállapították, hogy az IFG kritériumának 100-125 mg/dl-re (5,6-6,9 mmol/l) való csökkentése jelentősen csökkentené az IGT és az IFG közötti előrejelzési eltérést a későbbi cukorbetegség kialakulását illetően.

2008-ban egy meghívott szakértői bizottság (IEP) azt javasolta, hogy a cukorbetegséget ≥6,5%-os (48 mmol/mol) A1C-szinttel lehet diagnosztizálni, és azt is javasolta, hogy a 6,0-6,4%-os (42-46 mmol/mol) értékek szoros követést és vizsgálatot igényelnek (10). Válaszul az ADA, az Európai Diabétesz Tanulmányozó Társaság és a Nemzetközi Diabétesz Szövetség nemzetközi szakértői bizottságot nevezett ki, amely egyetértett a meghívott szakértői csoporttal a cukorbetegség diagnózisát illetően (ha az A1C-szintet megerősítik) (11). Ez a bizottság azonban úgy vélte, hogy mivel a cukorbetegség diagnosztikus szintje alatti növekvő glikémiának a cukorbetegség későbbi kialakulására vonatkozó kockázatának progresszív kontinuuma miatt nem helyénvaló egy specifikus prediabétesz kockázati csoport meghatározása. Az ADA később elfogadta a cukorbetegség diagnosztizálására ajánlott A1C-szintet, de a prediabéteszre vonatkozó 5,7-6,4%-os (39-46 mmol/mol) A1C-kritériumot is felvett (12). A prediabétesz kritériumának alsó határa a diabétesz és a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) kialakulásának becsült összetett kockázatának modellezésén alapult a 2005-2006-os NHANES keresztmetszeti adatainak felhasználásával (13). A prediabetes glikémiája azonban nem áll független kapcsolatban a CVD-vel (14-21). Továbbá az akut koszorúér-szindrómát átélők esetében a kimenetel (kórházi tartózkodás hossza, 28 napos újrafelvételi arány, akut tüdőödéma, 12 hónapos ismétlődő akut koszorúér-szindróma vagy halálozás) nem különbözik a prediabeteses (A1C 5,7-6,4% ) vagy a <5,7% (39 mmol/mol) A1C-szinttel rendelkezők között (22). A prediabetes és a CVD közötti összefüggés inkább a CVD egyéb kockázati tényezőinek köszönhető, amelyekkel a prediabetes glikémiás kritériumainak megfelelő személyek is rendelkeznek. A modellezésnek csak a cukorbetegség kialakulásának kockázatára való korlátozása befolyásolhatta a prediabetes A1C-kritériumát.

Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) elfogadta a prediabéteszre vonatkozó 1997-es ADA IFG-kritériumot, az FPG 110-125 mg/dl (6,1-6,9 mmol/l) értéket (23), de nem fogadta el a 2003-as ADA IFG-kritériumot, az FPG 100-125 mg/dl (5,6-6,9 mmol/l) értéket (24). Ami az A1C-kritériumokat illeti, a WHO elfogadta az ADA A1C-kritériumát (≥6,5% (48 mmol/mol)) a cukorbetegség diagnosztizálására (ha megerősítik), de kijelentette, hogy nincs elegendő bizonyíték a <6,5% (48 mmol/mol) A1C-értékekről való döntéshez (25).

A Diabetes Canada 2018-as klinikai gyakorlati útmutatója a prediabétesz kritériumaként 110-125 mg/dl (6,1-6,9 mmol/l) IFG-koncentrációt vagy 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) A1C-szintet ajánlott (26).

Noha számos tanulmány kimutatta, hogy a glikémia nem független kockázati tényezője a CVD-nek (14-21), a cukorbetegség kialakulásának mindenképpen az. Nincs azonban egyértelmű küszöbérték; a kockázat 82-87 mg/dl (4,6-4,8 mmol/l) FPG-koncentrációtól kezdődően kezd növekedni, és görbületesen halad előre (27-29). Például a WHO 110-125 mg/dl (6,1-6,9 mmol/l) IFG-kritérium esetén a kockázat 2,1- 11,3-szor nagyobb, mint az ADA IFG-kritérium 100-109 mg/dl (5,6-6,0 mmol/l) alsó határa esetén (14,30,31). Hasonlóképpen, a 6,0-6,4%-os (42-46 mmol/mol) A1C IEP-kritérium esetén a kockázat 2,0-6,5-szer nagyobb, mint az ADA A1C-kritérium 5,7-5,9%-os (39-41 mmol/mol) alsó határa esetén (14,31).

Azt állítják, hogy a prediabéteszben szenvedők antihiperglikémiás gyógyszerekkel (metformin, tiazolidindionok , α-glükozidáz gátlók, glükagonszerű peptid 1 agonisták, bazális inzulin) történő kezelése késleltette vagy akár meg is akadályozta a cukorbetegség kialakulását. Ez a helyzet félreértelmezése. Ezek a gyógyszerek egyszerűen a cukorbetegség diagnosztikai kritériumainál alacsonyabb glikémiaszintet kezeltek, késleltetve annak emelkedését arra a szintre, amelyen a cukorbetegség diagnózisa bekövetkezne. Miután ezeket a gyógyszereket abbahagyták, a cukorbetegség előfordulási gyakorisága a kezelt egyéneknél a placebocsoportéval megegyezett.

Azzal érveltek, hogy a DPP-ben a placebo- és metformincsoportok közötti különbség csak a metformin abbahagyása után 1-2 héttel (átlagosan 11 nappal) csökkent 31%-ról 25%-ra (ez az időtartam a gyógyszer több mint öt felezési idejét foglalta magában), ami arra utal, hogy a metformin hosszú távú, alapvető változást okozott a prediabetes patofiziológiájában (32). Egy gyógyszer időbeli hatása azonban sokkal inkább a szöveti biológiai hatásával függ össze, mint a vérben lévő koncentrációjának farmakokinetikájával. Jól ismert, hogy mind a metforminnak, mind a szulfonilureáknak 2-4 hétre van szükségük ahhoz, hogy megkezdésük után kifejtsék maximális hatásukat (33-35). Bár a szerző nem talált olyan tanulmányt, amely a metformin hatásának lecsengési idejét vizsgálta volna, egy szulfonilurea (tolazamid) hatásának teljes megszűnéséhez 2-4 hétre van szükség (33). Az a tény, hogy abban az 1-2 hetes időszakban, amikor a metformint abbahagyták, 64%-kal több metformint kapó alanynál alakult ki cukorbetegség, mint azoknál, akik placebót kaptak (32), és hogy a DPPOS-ban a cukorbetegség kialakulásának gyakorisága hasonló volt a DPP eredeti három csoportjában (36), erősen arra utal, hogy a metformin nem változtatja meg alapvetően a prediabetes

Troglitazon patofiziológiáját, egy TZD, amelyet májtoxicitás miatt kivontak a forgalomból, átlagosan 0.9 évig használták a DPP-ben (37). Ez alatt az időszak alatt a cukorbetegség előfordulása 75%-kal csökkent a placebóhoz képest, de a troglitazon abbahagyása után az incidencia megegyezett a placebóval. A DREAM (Diabetes Reduction Assessment With Ramipril and Rosiglitazone Medication) vizsgálatban, amelyben a rosiglitazon volt a TZD, 60%-kal kevesebb személynél alakult ki cukorbetegség a placebocsoporthoz képest (38). Azoknál, akiknél nem alakult ki cukorbetegség a beavatkozás ideje alatt, a cukorbetegség kialakulásának aránya mindkét csoportban azonos volt a rosiglitazon és a placebo abbahagyását követő 2-3 hónapos kimosási időszakban (39) és 1,6 évvel később (40). Az Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention (ORIGIN) vizsgálatban olyan CVD kockázati tényezőkkel rendelkező személyeket hasonlítottak össze, akiknek IFG, IGT vagy korai 2-es típusú cukorbetegségük is volt, és akik glargin inzulint vagy placebót kaptak (41). Azoknál, akiknek a kiinduláskor nem volt cukorbetegségük, a glargin-, illetve a placebocsoportban 30%-ban, illetve 35%-ban alakult ki cukorbetegség, körülbelül 3 hónappal a vizsgálat befejezése után. Az inzulinrezisztencia és a progresszív β-sejt diszfunkció patofiziológiai rendellenességeit, amelyek a prediabéteszt jellemzik, ezek a gyógyszeres kezelések nem változtatták meg alapvetően (42,43), ami megmagyarázza a hosszú távú hatások hiányát, amikor ezeket a gyógyszereket abbahagyták (44).

A metforminkezelést még így is fel kell ajánlani azoknak a személyeknek, akiknek a glikémiás paraméterei közel állnak a cukorbetegség diagnózisához, ill, azoknak, akiknek IGT-jük van, vagy akiknek az FPG megfelel a WHO IFG 110-125 mg/dl (6,1-6,9 mmol/l) vagy az IEP A1C 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) kritériumának? Három érv szól ez ellen. Először is, a prediabéteszben szenvedők körülbelül kétharmadánál nem alakul ki cukorbetegség, még sok év elteltével sem. A DPPOS placebo-karjában a résztvevők 65%-ánál nem alakult ki cukorbetegség 5,7 évvel a DPP befejezése után (45). A Framingham Offspring Study-ban a prediabéteszes kohorsz 69%-ánál 27-30 évvel később sem alakult ki cukorbetegség (46). A >60 éves prediabéteszes személyek közül, akiket 12 éven át követtek a Svéd Nemzeti Öregedési Tanulmányban (47), 23%-uk meghalt, és 13%-uknál alakult ki cukorbetegség. Még ha az összes meghalt személynél előbb kialakult volna a cukorbetegség (ami nagyon valószínűtlen), akkor is maradna 64%, akiknél nem alakult ki cukorbetegség.

Másrészt a prediabéteszben szenvedők körülbelül egyharmada visszatér a normál glükózszabályozáshoz (NGR). A DREAM vizsgálatban a placebo karban részt vevők 30%-a tért vissza az NGR-be a vizsgálat 3,0 éve alatt (38). A vizsgálat befejezése után 1,6 évvel később a placebókarban 38%, a rosiglitazon-karban 42% volt azoknak a résztvevőknek az aránya, akik visszatértek az NGR-be (40). A DPPOS-ban a placebókarban a személyek 24%-a tért vissza az NGR-be 5,7 évvel a DPP befejezése után (45). Egy koreai populációban a prediabéteszben szenvedők 36%-a tért vissza az NGR-be 10 éven belül (48). Még a svéd Nemzeti Öregedési Tanulmány idősebb populációjában is 23% tért vissza az NGR-be (47). Nem ismert, hogy a 23%-ból hányan térhettek vissza az NGR-be. A Whitehall II Cohort Study-ban (49), amelyben az ADA-kritériumokat használták a prediabétesz diagnosztizálására, az IFG-ben vagy IGT-ben szenvedők, illetve az A1C-szinttel diagnosztizáltak közül 5 év alatt 45%, 37%, illetve 17% tért vissza az NGR-be. Végül, a Cochrane Database 47, a prediabéteszre vonatkozó tanulmányt vizsgáló rendszerszintű áttekintésében az NGR-be való visszatérés 33% és 59% között mozgott 1-5 követési éven belül, és 17% és 42% között 6-11 követési éven belül (50).

Harmadszor, mint korábban leírtuk, a cukorbetegség diagnosztikus kritériumait azért választották ki, mert a mikrovaszkuláris szövődmények kockázata a glikémia ezen szintje felett megnőtt. A metformint, a cukorbetegek kezelésének előnyben részesített kezdeti gyógyszerét azért kezdték el, hogy a glikémiát olyan szintre csökkentse, amely nem jár ezzel a kockázattal. Öt tanulmány (51-55) kimutatta, hogy a retinopátia és a mikroalbuminuria kialakulása vagy progressziója 6-10 év alatt szinte nulla volt, ha az A1C-szintet 7,0% (53 mmol/mol) alatt tartották. Tekintettel tehát arra, hogy a prediabéteszben szenvedők kétharmadánál hosszú évek alatt nem alakul ki cukorbetegség (45-47), és körülbelül egyharmaduknál a vércukorszint normalizálódik (40,45,47-50), miért kell olyan embereket, akiket nem fenyegetnek a cukorbetegség mikrovaszkuláris szövődményei, a prediabétesz diagnosztizálásakor olyan gyógyszerrel kezelni (esetleg életük végéig), amelynek nincs más közvetlen előnye, mint a szubdiabéteszes vércukorszint még alacsonyabb szintre történő csökkentése? A Cochrane Database rendszerszintű áttekintésének szerzői (50) is arra a következtetésre jutottak, hogy “a szakembereknek óvatosnak kell lenniük bármilyen aktív beavatkozás lehetséges következményeivel kapcsolatban a .”

Ez a Perspektíva nem a cukorbetegség kialakulásának késleltetésének előnyei ellen érvel. Inkább arra mutat rá, hogy a gyógyszeres kezeléssel elért késleltetés előnyeit mérlegelni kell a gyógyszer lehetséges káros hatásaival, költségeivel és azzal a fontos ténnyel szemben, hogy a prediabétesz diagnózissal rendelkező emberek nagy részénél nem alakul ki cukorbetegség, és a metformin számukra nem lenne előnyös. Az érv az, hogy a gyógyszeres kezelés helyett inkább az életmódbeli beavatkozásokat, különösen a túlsúlyos és elhízott egyéneknél a testsúlycsökkentést kell alkalmazni.

Bölcsebbnek tűnik a cukorbetegség kialakulásának legnagyobb kockázatával rendelkező egyének azonosítása – azaz, azokat, akik megfelelnek a WHO 110-125 mg/dl (6,1-6,9 mmol/l) FPG-kritériumának, vagy azokat, akik megfelelnek a 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) IEP A1C-kritériumának, vagy a terhességi cukorbetegségben szenvedő nőket, hogy szorosan nyomon kövessük őket, és azonnal metformint vezessünk be, ha a vércukorszintjük megfelel a cukorbetegség kritériumainak (ha ez megerősítést nyer). Eközben ezeknek az egyéneknek intenzíven tanácsot kell adni az életmódbeli beavatkozásokról, hogy csökkentsék a cukorbetegség kialakulásának kockázatát, és agresszívan kell kezelni a CVD kockázati tényezőit. Bár az ADA (56) és az Endokrin Társaság (57) ajánlja a metformint a prediabétesz kezelésére, úgy tűnik, a legtöbb klinikus egyetért a fent leírt nézetekkel, mert jelenleg a prediabéteszben szenvedőknek csak 1-4%-a kap metformint (58,59).

• © 2020 by the American Diabetes Association