Mesterséges méh -kutatási háttér a rendkívül alacsony születési súlyú újszülöttek túlélésének és kimenetelének javítására

Bevezetés

A becslések szerint évente 15 millió csecsemő születik koraszülöttként, a terhesség 37. befejezett hete előtt; egymillióan halnak meg komplikációkban, és jelentős mértékben hozzájárulnak a gyermekkori megbetegedésekhez, mindkettő ehhez az állapothoz kapcsolódik; sajnos, ezek az adatok biztosan növekedni fognak. A koraszülés a leggyakoribb halálozási ok a csecsemők körében világszerte, az Egészségügyi Világszervezet (WHO) meghatározása szerint a terhesség 37. hetének befejezése előtt történő szülés, és a tüdőgyulladás után a második vezető halálozási ok világszerte az öt év alatti gyermekek körében.

A terhességi kor alapján a koraszülötteknek három alkategóriája van: rendkívül koraszülött (28 hétnél rövidebb) (1. ábra) , nagyon koraszülött (28-32 hét), közepesen késői koraszülés (32-37 hét); ez a koraszülés leggyakrabban használt definíciója . Az újszülött intenzív osztályokon történő ellátás fejlődése, amelynek célja a nagy kockázatú terhesség jobb kezelése, a magzati/perinatális orvostudomány, jelentősen javította a koraszülött és rendkívül koraszülött újszülöttek kimenetelét, beleértve a bronchopulmonális diszplázia régi nemezisének új megközelítéseit, amely még mindig a 28 hetes terhesség előtt született csecsemők akár 50%-át érinti; továbbá a koraszülésnek mélyreható következményei vannak a kardiovaszkuláris, metabolikus, neurológiai és tüdőbetegségek egész életen át tartó lefolyására . A mesterséges orvostechnológiai tanulmányok célja az anyai méhen belüli körülmények utánzása, amely képes a koraszülött emberi magzatok inkubálására, és a rendkívül koraszülött csecsemőknél előforduló súlyos megbetegedések megelőzésére egy mesterséges anyaméh létrehozásával. Az elmúlt években jelentős előrelépések történtek egy olyan mesterséges méh létrehozásában, amely a terhesség 23-24. hete körül kezdődő koraszülött állati magzatok túlélését és növekedését segítette volna elő; etikai megfontolások alapján is ez a terhességi kor a “magzati életképesség” jelenlegi célja, vagyis az a pont, amikor a magzatnak esélye van a méhen kívüli túlélésre, bár a körülbelül 28. terhességi hét előtt született koraszülöttek morbiditása és mortalitása továbbra is magas. Elizabeth Chloe Romanis, a Manchesteri Egyetem jogásza, aki a mesterséges méh bioetikai kérdéseit vizsgálta, arra figyelmeztetett, hogy a technológia kérdéseket vetne fel, többek között azt, hogy mely csecsemőkön kellene tesztelni, valamint hogy milyen hosszú távú következményei lennének a mesterséges méhben történő terhességnek ( a jog másként kezelné a magzatokat és a csecsemőket ), hozzátéve, hogy az is kérdéses, hogy a társadalom hogyan tekinthetne egy ilyen terhességre, különösen, ha a “természetes” terhesség alternatívájává válna. Egyértelmű, hogy a technológiával kapcsolatban felmerülő jogi és etikai kérdésekről már most beszélni kell, még azelőtt, hogy a mesterséges méh valósággá válna. A mesterséges méh, mint orvosi segédeszköz, amely a hollandiai tudósok jelenlegi célkitűzése szerint a következő öt éven belül készen állhat az emberi kipróbálásra, innovatív projekt, mivel ahelyett, hogy sürgősségi életfenntartó eszköz lenne, a koraszülöttet születendő magzatként kezeli. Ez a hihetetlen terv, valakinek sci-fi, célja, hogy a méh fiziológiájához hasonló környezetet hozzon létre, mesterséges magzatvízzel körülvéve a rendkívül koraszülött csecsemőt, lehetővé téve az éretlen szervek fejlődését, mintha az anya testében maradnának. Siker esetén ez a technológia jelentősen javíthatná a csecsemők egészségi állapotát, és végső soron talán a korábbi egészségügyi állapotokból eredő vagy magával a terhességgel összefüggő súlyos szövődményekkel küzdő várandósok egészségének támogatására is elkötelezhetné magát. Ezt a technológiát aztán további ultrahangos értékelésekkel is integrálni lehetne, a jövőbeni személyre szabott protokollokkal, amelyek az új, már évtizedek óta ismert és alkalmazott érrendszeri ellenállásokon alapulnak, amelyek segíthetnek a klinikusoknak a mesterséges méhen belüli csecsemők ellenőrzésében, mind a növekedésben, mind a hemodinamikában, a különböző körzetekben, amelyeket általában figyelemmel kísérnek, az intenzív felügyeletet igénylő magzatnak az anya méhében való tartózkodása során.

1. ábra Extremely Low Birth Weigt (ELBW) ; copyright Prof. Stefano Enrico Martinelli , Niguarda Hospital Milano, Olaszország.

A méhen belüli magzat tanulmányozása Leonardo da Vinci által

A boncolási tanulmányoknak köszönhetően 1509 és 1512 között Milánóban készült “anatómiai füzetek” alapján Leonardo da Vinci elkezdte vizsgálni (1507-től, Marcantonio della Torre közreműködésével ) “a méhen belüli magzatot”, alapvető innovatív hozzájárulást nyújtva, amely több mint két évszázadon át nem változott : különösen a 18 lapon (2. ábra), a magzat helyes helyzetét a méhben, a méhartéria és a méhnyak-vagina érrendszerét, hihetetlen pontossággal rajzolta meg, először az orvostudomány történetében és a magzati fiziológiát ( a magzatvízbe merült magzat, amely nem lélegzik, mert megfulladna ), érintik a jegyzetek . Az első alkalommal, méh volt csak egy üreg, ellentétben a hét kamra, mint Guido da Vigevano illusztrálta, és ellentétben Hippokratész elméletével, amely megjósolta a két üreg; ehelyett a méhlepény volt egy tehén . Leonardo továbbá azt feltételezte, hogy a köldökzsinór a magzat vizeletét vitte ki a méhből, és az anyai vért vitte be a magzatba.

2. ábra ábra 18. sz. lap Leonardo da Vinci. Anatómiai jegyzetfüzetek.

Ektogenezis

A tudósok szerint az ektogenezis ( élet létrehozása a testen kívül ) nem áll messze, és sokan közülük azt állítják, hogy ez egy elkerülhetetlen technológia. 1924-ben John Burdon Sanderson Haldane brit tudós, aki fiziológiai, biológiai és genetikai munkáiról ismert, kitalálta az ektogenezist ( a görög ecto, “külső” és genezis, “nemzés” szóból ), amely egy szervezet testen kívüli, mesterséges anyaméhen keresztül történő növekedésére gondol. Az evolúciókutató úgy képzelte, hogy a mesterséges méh 2074-re népszerűvé válhat ( hogy csak egy kis kisebbség – az újszülöttek kevesebb, mint 30%-a – születik nőből) . Az ektogenezis ötletét már 1880-ban elkezdte Etienne Stephane Tarnier francia szülészorvos, aki a koraszülöttek halálozásának csökkentésére egy fadobozt épített, amelyben egy rekesz volt egy melegvizes doboz számára ; tervezete csak az 1950-es években vált technológiailag sokkal fejlettebbé. 1960-ra megnyílt az első Amenican újszülött intenzív osztály, amelyet Louis Gluck tervezett ; megkezdődtek a kísérletek az inkubátorokkal ( amelyek meleget és páratartalmat biztosítanak, de az újszülöttek növekedéséhez szükséges tápanyagokat nem ), és kísérletet tettek egy mesterséges méhlepény létrehozására is, amely egy összetett, speciális szerv, amely az életfenntartást hivatott biztosítani, amíg a magzat olyan szintre nem fejlődik, hogy képes legyen önállóan ellátni ezeket a funkciókat. A mesterséges méhnek a méhlepény összes funkcióját, a folyadékokat, baktériumokat és egyéb, az élet létrehozásához nélkülözhetetlen berendezéseket kell lemásolnia. Az emberi magzatok növekedéséhez szükség van egy mesterséges méhre, mint helyettesítő szervre, amely tápanyagot és oxigént ad, valamint egy olyan interfészre, mint a méhlepény; ehelyett természetesen az inkubátorban a koraszülött babának csöveket kell behelyezni a testébe, hogy közvetlenül a vénákba bevezetett tűszerű katétereken keresztül táplálékot juttassanak a szervezetébe; legalábbis egy bizonyos ideig nyugtatót is kapnak, hogy ne húzzák ki a behelyezett csöveket, és hogy csökkentsék vagy megelőzzék a kellemetlenségeket vagy fájdalmat.

Koraszülés

A koraszülést általában úgy határozzák meg, mint a terhesség 37. befejezett hete előtt történő születést; becslések szerint 15 millió csecsemő születik koraszülöttként, világszerte . Becslések szerint évente 15 millió csecsemő születik túl korán; ez több mint 10-ből 1 csecsemő. Évente körülbelül 1 millió gyermek hal meg a koraszülés szövődményei miatt, amely a csecsemők körében a leggyakoribb halálozási ok világszerte; a koraszülöttség november 17-i világnapja, amelyet 2011-ben kezdeményeztek, egy globális erőfeszítés a koraszülöttséggel kapcsolatos tudatosság növelésére. A legnagyobb kihívást a perinatális orvostudományi szakemberek számára a terhesség 37. hetének befejezése előtt született csecsemők jelentik, mivel a szervi éretlenség és az iatrogén sérülések kombinációja miatt rövid és hosszú távon egyaránt súlyos szövődmények lépnek fel. Rövid távú újszülöttkori komplikációkat figyeltek meg az elektív koraszülés (mind anyai, mind magzati indikációk miatt), agykárosodás vagy akár halálozás nélkül, súlyos anyai hipertónia vagy súlyos proteinuria és méhen belüli növekedési retardáció esetén a magzatok védőmechanizmusa miatt. A koraszülés, ismert kockázati tényezők : korábbi koraszülés; többszörös terhesség; hat hónapnál rövidebb időköz a terhességek között; in vitro megtermékenyítés; a méhlepény, a méh vagy a méhnyak problémái; dohányzás és kábítószerek; az alsó nemi szervek vagy a magzatvíz fertőzései; krónikus betegségek, például magas vérnyomás vagy cukorbetegség; terhességi magas vérnyomás; terhességi cukorbetegség; idő előtti korai membránrepedés ; túl- vagy alulsúly a terhesség előtt; stresszes életesemények; abortusz; sérülés vagy trauma ( a Mayo Clinic-től ); a terhességi korhoz képest kicsi és méhen belüli növekedéskorlátozott magzatok. Egy amerikai tanulmány 34 636 koraszülöttet értékelt, akik 22-28 hetes terhességi idővel, 401 és 1500 gramm közötti születési súllyal születtek, és 1993 és 2012 között 26 hálózati központban születtek; ez az NRN-központokban született extrém koraszülöttekről szóló tanulmány az első olyan átfogó áttekintés, amely tudomásunk szerint azt vizsgálja, hogyan alakultak az ellátási gyakorlatok, a főbb megbetegedések és a halálozás 20 év alatt. Az eredmények azt mutatták, hogy előrelépés történt, és a legéretlenebb csecsemők eredményei javulnak, a súlyos megbetegedések szerény csökkenése volt megfigyelhető, de a bronchopulmonális diszplázia nőtt; a koraszülöttek szenvednek a halálozás és a megbetegedések vezet a kutatást, hogy új megközelítési módokat hozzon létre ezen betegek .

Mesterséges méh

Az első szabadalmat , egy mesterséges méh ábrázolására , 1955-ben adták ki , Greenbergnek , aki elkezdte tanulmányozni és írni a lehetséges jövőbeni felhasználásáról . Greenberg tervezete (3. ábra) tartalmazott egy magzat elhelyezésére szolgáló, magzatvízzel töltött tartályt, a köldökzsinórhoz csatlakozó gépet, vérszivattyúkat, egy mesterséges vesét és egy vízmelegítőt. Cooper William, szintén megkapta az amerikai szabadalmát , 1993-ban, egy másik életfenntartó rendszerre a koraszülött csecsemő számára, amely a köldökzsinórján keresztül a méhlepényhez marad kötve: a rendszer felső és alsó kamrákat tartalmaz, amelyeket egy kupola-szerű válaszfal választ el egymástól. Az alsó kamra fiziológiai folyadékot tartalmaz, amelyben a csecsemő lebeg, a felső kamra pedig oxigéntartalmú légkört és tápanyagellátást tartalmaz a méhlepénnyel való érintkezéshez, amely a kupolaszerű válaszfal tetején nyugszik. Már korábban, 1987-ben Kuwabara Y, a tokiói Juntendo Egyetemen, és munkatársai , volt az első tudós, aki ilyen sokáig fenn tudta tartani egy mesterséges méhben; egy új méhen kívüli inkubációs rendszert fejlesztettek ki 14 kecske magzat felhasználásával. A kecske magzatot mesterséges magzatvíz veszi körül, és egy testen kívüli membránoxigenizátorhoz van csatlakoztatva . A vért a köldökartériákból elvezetik, és visszavezetik a köldökvénába. Kifejlesztettek egy Extra Uterine Fetal Incubation (EUFI) nevű technikát, amely sikeresen támogatott egy 17 hetes kecske magzatot három hétig; az EUFI-t egy téglalap alakú, átlátszó műanyag dobozként írják le, amely testhőmérsékletű mesterséges magzatvízzel van töltve, és a létfontosságú funkciókat biztosító eszközökhöz csatlakozik ; a vért a köldökzsinórhoz csatlakoztatott dializátorral tisztították; a következő lépést a magzat megfigyelésére javasolták az EUFI-ből való kiemelés után. 2017-ben a philadelphiai magzatkutató központ amerikai tudósai , kifejlesztettek egy mesterséges eszközt, más néven méhen kívüli életfenntartó rendszert, amely szorosan reprodukálja a méh környezetét; Flake igazgató, és csoportja, amely életben tartotta a rendkívül koraszülött bárány magzatok (4. ábra), biológiai kora megegyezik egy emberi magzat 24 hetes terhesség, négy hétig, létrehozva egy folyadék környezet egy polietilén zsák, Biobag, amely tartalmazott egy oxigén pumpless áramkör, amelyben a vér áramlását kizárólag a magzati szív hajtja nagyon alacsony ellenállással, szorosan utánozza a normális magzati-placentáris keringést, amelyben a bárányok fenntartották a stabil vér- és gázkeringést. Ez a vizsgálat négy hétre korlátozódott, célja a stabil körülmények fenntartása volt a terhesség 23. és 28. hete között ( a koraszülöttek számára akadályozó időszak ), és a koraszülött bárányok nagyobb túlélését jelezte, köszönhetően az anyai méh és a méhen kívüli élet közötti hídrendszernek. Az állatok négy hétig tudtak agyat és tüdőt fejleszteni; ez idő alatt képesek voltak mozogni, kinyitni a szemüket és nyelni. Technikai nehézségek merültek fel azonban a köldökzsinóron keresztüli összeköttetéssel és a megfelelő magzatvíz előállításával kapcsolatban. A kutatók célja ezért a rendszer tökéletesítése és az emberi újszülöttekhez való igazítása lesz, sőt, Flake igazgató szerint “a szülők számára barátságos”.

3. ábra Greenberg E M . Mesterséges méh. United States Patent (1. ábra).

4. ábra Egy 2017-es Nature Communications cikkből, amely egy méhen kívüli életfenntartó rendszert, vagy “biozsákot” ír le, amelyet báránymagzatok nevelésére használnak.

2018-ban Church J. T. , Mychaliska G. B. és munkatársai a Michigani Egyetemen szintén azt vizsgálták, hogy az agy és a tüdő fejlődése folytatódik-e és a sérülések megelőzhetők-e a koraszülött bárányok testen kívüli, szintén mesterséges placentával történő életfenntartása során , a jugularis drainage és a köldökvénás reinfúzió révén hét napon keresztül . Megállapították, hogy a tüdő és az agy érése normálisan folytatódik, és a mesterséges placentának köszönhetően a mechanikus lélegeztetéssel megfigyelt sérülések elkerülhetők. A 2018-as Holland Design Héten (5. ábra) bemutattak egy spekulatív tervezési javaslatot egy mesterséges méhre , ” egy második méh” koraszülöttek számára, szoros együttműködésben a Maxima Medical Centre és az Eindhoveni Műszaki Egyetem kutatóival, akik 2019-ben azt a feladatot kapták, hogy a következő évtizedben fejlesszenek ki egy mesterséges méhet . A Perinatal Life Support System (PLS) nevű, klinikai fordításra szánt eszköz tervezése 2019 októberében kezdődött, a koraszülöttek számára mesterséges légzést és természetes környezetet biztosítana az újszülött számára az új életbe való átmenethez, az emberi terhességhez hasonló biológiai feltételekkel; a csecsemők a köldökzsinóron keresztül kapnak majd oxigént. Az új technológia képes lesz növelni a 24-28 hetes terhességi időszakban a rendkívül koraszülöttek túlélési esélyeit, amelyek jelenleg nagyon alacsonyak (61% a 24. héten és 43% a 25. héten hal meg); ráadásul a túlélő csecsemők gyakran agykárosodástól, légzési és retinaproblémáktól szenvednek, és fennáll a vakság veszélye. A csoport azt tervezi, hogy öt éven belül megépíti a klinikákon használható prototípust, amely az első lehet a világon; a projekt koordinátorai, F. van de Vosse és G. Odei ( más csoportokkal együtt ) véleménye szerint ehhez különböző technológiák közreműködésére lesz szükség. Céljuk az lesz, hogy segítsenek a rendkívül koraszülött csecsemőknek átvészelni a 24-28 hetes kritikus időszakot.

5. ábra Copyright Bram Saeys Concept & design: Hendrik-Jan Grievink & Lisa Mandemaker (Next Nature Network).
Orvosi kutatás: Dr. Guid Oei (Máxima Medical Centre).

Következtetések

A humán magzati, perinatális és posztnatális felügyelet területén a mesterséges méh tanulmányozása javítani fogja a 28. terhességi hét előtt született, rendkívül alacsony születési súlyú magzatok eredményét és túlélési esélyeit; ha sikerül, áttörést jelenthet. Jelenleg, évtizedek óta, a tudósok világszerte, klinikai és műszeres ellenőrzési rendszerek, annak érdekében, hogy ellenőrizze a normális és a kockázatos terhesség, hogy ellenőrizze a magzati jólét; különösen a magzati és anyai ultrahang vizsgálatok, segít is irányításában a szülés időzítése egyre kifinomult és nagy diagnosztikai értékkel, és valószínűleg, lehetne integrálni a monitoring a koraszülött csecsemő inkubált egy PLS rendszerben (valószínűleg). Ez az eszköz több millió koraszülés miatt elhunyt csecsemőt menthetne meg; a PLS megoldással a mesterséges placentával összekapcsolt oxigén- és tápanyagellátás támogatja a magzat kardiorespiratorikus fiziológiáját, és elkerüli a levegő alapú lélegeztetés negatív hatásait. A mesterséges méh és a mesterséges placenta hasonló lesz a biológiai körülményekhez.