Mechanizmusok, amelyek révén a dehidratáció krónikus vesebetegséghez vezethet

Abstract

A dehidratáció, amely a test túlzott vízvesztését jellemzi, köztudottan akut veseelégtelenséggel jár, azonban eddig nagyrészt reverzibilisnek tartották, és úgy vélték, hogy nem jár hosszú távú hatással a vesére. A közelmúltban Közép-Amerikában a krónikus vesebetegség járványa jelent meg, amelyben a fő kockázati tényezőnek a hőséggel összefüggő visszatérő dehidratáció tűnik. Ez olyan vizsgálatokhoz vezetett, amelyek azt vizsgálják, hogy a visszatérő kiszáradás vezethet-e maradandó vesekárosodáshoz. Három fő lehetséges mechanizmust azonosítottak, köztük a vazopresszin vesére gyakorolt hatását, az aldóz-reduktáz-fruktokináz útvonal aktiválódását és a krónikus hiperurikémia hatásait. Ezeknek az útvonalaknak a felfedezése vezetett annak felismeréséhez is, hogy az enyhe dehidratáció kockázati tényező lehet a krónikus vesebetegségek valamennyi típusának progressziójában. Továbbá van némi bizonyíték arra, hogy a hidratáltság növelése, különösen vízzel, valóban megelőzheti a CKD-t. Így egy teljesen új kutatási terület van kialakulóban, amely a víz és az ozmolaritás szerepére és a vesefunkcióra és egészségre gyakorolt hatásukra összpontosít.

© 2015 S. Karger AG, Basel

A dehidráció klasszikusan a test túlzott vízveszteségére utal, például hasmenés, izzadás vagy vizeletveszteség révén, de a laikusok körében a dehidráció a víz- és sóveszteségre is utalhat, ami hipovolémiás állapotot eredményez . A dehidratációnak többszörös hatása van a vesére, ami a testvízveszteség miatt a szérum ozmolaritásának növekedése következtében fellépő vazopresszin aktiválása miatt vizeletkoncentrációhoz vezet. Klasszikusan a dehidratáció “pre-renális állapotot” eredményez, amely intrarenalis vazokonstrikcióval jár, de a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) relatív fenntartásával. Ha a térfogatcsökkenés súlyos, a GFR csökken, de úgy vélték, hogy ez hidratálással teljesen reverzibilis, kivéve, ha az iszkémia akut vesekárosodást (AKI) eredményez. Mindazonáltal az AKI-t nagyrészt reverzibilisnek tartják. Ezért a dehidrációt klasszikusan nem tekintették a krónikus vesebetegség (CKD) kockázati tényezőjének.

Az utóbbi években megkérdőjelezték azt az elképzelést, hogy a dehidratáció nem okoz CKD-t. Erre rávilágítottak a CKD egy rejtélyes formáját vizsgáló közelmúltbeli tanulmányok, amelyek Közép-Amerikában járványszerűen jelentkeztek . A betegséget, amelyet mezoamerikai nefropátiának neveztek el, figyelemre méltó gyakorisággal figyelték meg a csendes-óceáni partvidék férfi mezőgazdasági munkásai körében, különösen Nicaraguában és El Salvadorban. Az állapot különbözik a CKD más fő okaitól, például a magas vérnyomástól és a cukorbetegségtől. A legtöbb alany sok órát dolgozik a cukornádföldeken nagyon meleg körülmények között, és a kiszáradás gyakori ebben a csoportban . Ha vese biopsziát végeznek, az krónikus tubulointerstitialis betegséget mutat, gyakran glomeruláris iszkémiára utaló bizonyítékokkal . Bár a betegség etiológiája továbbra is ismeretlen, az egyik legkedveltebb hipotézis szerint a visszatérő térfogatcsökkenéssel és dehidratációval állhat összefüggésben . Azt is feltételezik, hogy a dehidratáció és a térfogatcsökkenés jelentős szerepet játszik a peszticidek, agrokémiai anyagok, nehézfémek vagy más potenciális, még vizsgálat alatt álló expozíciók okozta vesekárosodás kockázatának növelésében .

A mi csoportunk és mások három fő lehetséges mechanizmust követtek, amelyek révén a dehidratáció és a térfogatcsökkenés CKD-t okozhat (1. ábra). Először is egyre több bizonyíték van arra, hogy a vazopresszin emelkedése szerepet játszhat a CKD kiváltásában vagy súlyosbításában . A vazopresszin megemelkedik térfogatcsökkenés esetén a hiperozmolaritás hatására, amely serkenti a vazopresszin felszabadulását a hátsó agyalapi mirigyből. A vazopresszin a CKD-ben szenvedő laboratóriumi állatokban is emelkedett. Ha nagyobb mennyiségű vizet adunk, a vazopresszinszint elnyomható, és a vesekárosodás progressziója lelassítható. Így a vazopresszin a vesekárosodás valószínű közvetítőjeként jelent meg .

Másrészt ismert, hogy a hiperozmolaritás számos útvonalat képes aktiválni, beleértve a vazopresszin, a központi szimpatikus idegrendszer és az aldóz reduktáz útvonal stimulációját. A közelmúltban csoportunk laboratóriumi patkányok segítségével kimutatta, hogy a dehidratációval összefüggő hiperozmolaritás aktiválhatja az aldóz-reduktáz útvonalat a vesekéregben, ami szorbit keletkezését eredményezi, amely aztán fruktózzá alakítható. A keletkező endogén fruktózt ezután a proximális tubulusban jelen lévő fruktokináz enzim metabolizálhatja . A fruktóz fruktóz-1-foszfáttá metabolizálódik, de a folyamat során jelentős intracelluláris ATP-fogyasztás következik be, ami intracelluláris foszfátcsökkenéshez, az AMP-deamináz aktiválásához, valamint húgysav, oxidatív stressz és kemokinek termelődéséhez vezet . A helyi oxidatív stressz tubuláris károsodást eredményez és serkenti a fibrózist . Valóban, a hő- és vízkorlátozásnak visszatérően kitett állatokban krónikus vesebetegség alakult ki, de ez nem volt megfigyelhető a fruktokinázt genetikailag hiányzó egereknél . Így az aldóz-reduktáz-fruktokináz útvonal aktiválása egy másik mechanizmus, amellyel a visszatérő dehidratáció CKD-hez vezethet.

Harmadszor, a hőséggel járó dehidratáció hiperurikémiát eredményezhet, mind a fokozott termelés (amely a megerőltető terhelésből eredő alacsony fokú, szubklinikus rabdomiolízishez kapcsolódik), mind a vese vazokonstrikcióval járó csökkent urátkiválasztás miatt . A hiperurikémia gyakori a mezoamerikai nefropátiában szenvedő személyeknél. A hiperurikaemiát viszont mind az akut, mind a krónikus vesekárosodás kockázati tényezőjeként ismerik el . A mechanizmus magában foglalhatja a húgysav által kiváltott vaszkulopátiát a glomeruláris hipertónia kialakulásával , valamint az epithelialis-mesenchymalis átmenetet eredményező közvetlen tubuláris hatásokat .

A mezoamerikai nefropátiával kapcsolatos kutatások a dehidráció mint a CKD lehetséges kiváltó tényezője iránti megújult érdeklődéshez vezettek. A közelmúltban más országokból, köztük Brazíliából, Srí Lankáról és Ausztráliából is jelentettek a mezoamerikai nefropátiához hasonlónak tűnő állapotokban szenvedő betegeket . Így lehetséges, hogy a visszatérő dehidratáció a CKD általános oka lehet, amelyet csak az utóbbi napokban ismernek fel.

Mellett provokatív epidemiológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy a folyadékbevitel növelése lassíthatja a CKD progresszióját. Valóban, egyes epidemiológiai vizsgálatok szerint a napi 3 liter vizeletürítés jelentős vesevédelmet nyújt a napi 1-1,5 litert kiválasztó alanyokhoz képest . Ha ez igaz, akkor ez azt sugallja, hogy bár a dehidratáció a CKD kockázati tényezője lehet, a vízfogyasztás normálisnak tekintett vízbevitelt meghaladó szintre történő növelése jobb védelmet nyújthat. Valóban folyamatban van egy klinikai vizsgálat ennek a lenyűgöző lehetőségnek a tesztelésére.

A figyelmeztetés az, hogy nem minden folyadékot kell egyformának tekinteni. Az üdítőitalok és a cukros italok például várhatóan rontják a vesebetegséget magas fruktóztartalmuk miatt, amely közvetlenül szubsztrátot szolgáltathat a fruktokináz útvonal számára. Kísérleti vizsgálatok valóban azt mutatják, hogy a fruktóz vesekárosodást okozhat és felgyorsíthatja a CKD-t laboratóriumi állatokban . Továbbá néhány klinikai vizsgálat arra is utal, hogy a cukros italok fogyasztása növelheti a vesebetegség kockázatát .

Összefoglalva, a vesebetegségek megelőzése és kezelése évtizedek óta elsősorban a jó vérnyomás-szabályozásra és a cukorbetegség szoros kontrolljára irányul. A mezoamerikai nefropátia kutatásából kiinduló új tanulmányok a dehidratáltságot egy másik valószínű kockázati tényezőként azonosították. Újabb tanulmányok azt vizsgálják, hogy a védelem nemcsak a dehidratáció megelőzésével, hanem a fokozott vízfogyasztás ösztönzésével is megvalósulhat. A klinikai vizsgálatok jelenleg folyamatban vannak, de ezek a felfedezések segíthetnek a vesebetegség megelőzésére és progressziójának lassítására irányuló új megközelítések pásztázásában.

Pénzügyi támogatás

A Danone Research által nyújtott támogatással.

Felvilágosítás

RJJ, CRJ és LGS a Danone Research-től kapott kutatási támogatást azon mechanizmusok feltárására, amelyek révén a dehidratáció CKD-t okozhat. RJJ, CRJ, LGL és MAL tagjai a Colorado Research Partners LLC-nek is, amely a fruktóz-anyagcsere gátlóit fejleszti. RJJ a XORT therapeutics részvényeivel rendelkezik és tagja a tudományos tanácsnak.

Author Contacts

A cikk / publikáció részletei

Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer

Open Access License: Ez egy nyílt hozzáférésű cikk, amely a Creative Commons Attribution-NonCommercial 3.0 Unported licenc (CC BY-NC) (www.karger.com/OA-license) feltételei szerint engedélyezett, és csak a cikk online változatára vonatkozik. A terjesztés csak nem kereskedelmi célokra engedélyezett.
A gyógyszerek adagolása: A szerzők és a kiadó minden erőfeszítést megtettek annak érdekében, hogy a szövegben szereplő gyógyszerválasztás és adagolás megfeleljen a megjelenés időpontjában érvényes ajánlásoknak és gyakorlatnak. Tekintettel azonban a folyamatos kutatásokra, a kormányzati előírások változásaira, valamint a gyógyszerterápiával és a gyógyszerreakciókkal kapcsolatos információk folyamatos áramlására, az olvasót arra kérik, hogy ellenőrizze az egyes gyógyszerek betegtájékoztatóját az indikációk és az adagolás esetleges változásai, valamint a hozzáadott figyelmeztetések és óvintézkedések tekintetében. Ez különösen fontos, ha az ajánlott szer új és/vagy ritkán alkalmazott gyógyszer.
Kizáró nyilatkozat: A jelen kiadványban szereplő kijelentések, vélemények és adatok kizárólag az egyes szerzők és közreműködők, nem pedig a kiadók és a szerkesztő(k) sajátjai. A reklámok és/vagy termékreferenciák megjelenése a kiadványban nem jelent garanciát, jóváhagyást vagy jóváhagyást a reklámozott termékekre vagy szolgáltatásokra, illetve azok hatékonyságára, minőségére vagy biztonságosságára vonatkozóan. A kiadó és a szerkesztő(k) kizárják a felelősséget a tartalomban vagy a hirdetésekben hivatkozott ötletekből, módszerekből, utasításokból vagy termékekből eredő bármilyen személyi vagy vagyoni kárért.