Killing Cancer Through the Immune System

A rák egyik zavaró jellemzője már régóta az, hogy a szervezet vírusok elleni, általában aktív őrjárata hajlamos békén hagyni a halálos rákos sejteket, hogy elgennyesedjenek, mutálódjanak és terjedjenek.

Az immunrendszernek eleve megvan ez a vakfoltja – az önmagát megtámadni képes immunrendszer autoimmun betegségekhez vezet, így védekezésként kiszűri saját szöveteit.

A tudósok évtizedekig azt feltételezték, hogy a rák a szervezet természetes védekezésének hatókörén kívül esik. De miután évtizedekig kételkedtek abban, hogy az immunrendszert be lehet tanítani arra, hogy gyökerestül kiirtja és megsemmisítse ezeket a rosszindulatú sejteket, a gyógyszerek új generációja ennek ellenkezőjét bizonyítja.

A kezelés olyan antitestek infúziójából áll, amelyek fokozzák az immunrendszert, hogy felismerje a rákos sejteket és megtámadja azokat. Ráadásul, mivel az immunrendszernek beépített memóriája van, továbbra is a rákos sejtek után megy, így a válasz hosszabb ideig tartó és teljesebb lehet.

A trükk az, hogy ez a kezelés nem mindenkinél működik, és a kutatók még nem értik, miért. De amikor működik, az eredmények különösen lenyűgözőek.

“Bár már 30 éve próbálkoznak emberek és intézmények a rák immunterápiás megközelítéseinek kifejlesztésével, csak az elmúlt 10 évben sikerült áttörni és hatást gyakorolni a rákra az immunterápiával” – mondta Jeffrey Bluestone, PhD, a San Franciscó-i UC San Francisco ügyvezető rektorhelyettese és provosztora.

“Úgy gondolom, hogy az immunterápiával fordulóponthoz érkeztünk” – tette hozzá. “Ez forradalmi lesz, és hatással lesz arra, hogyan közelítjük meg a rákot az elkövetkező években.”

Az utolsó remény

Három műtéten esett át gyors egymásutánban szülővárosában, a kolumbiai Grand Junctionben, amelyek eltávolították a daganatokat a fejéből, de nem akadályozták meg, hogy azok visszatérjenek, és gyorsan átterjedjenek a nyakára és a nyirokcsomókra.

Azon a napon, amikor júniusban, a harmadik műtét után hazatért a kórházból, férje súlyos agyvérzést kapott, és egy héttel később meghalt.

“Az volt a nyár a pokolból, olyan volt, mintha mindennek vége lenne” – emlékezett vissza. “Amikor a férjem meghalt, és a rákom visszatért, olyan volt, mintha vége lett volna a világnak, az én világomnak. Teljes pusztulás volt.”

Hollowellnek nem ez volt az első rákos megbetegedése, hiszen 30 évvel ezelőtt túlélte a mell- és vastagbélrákot. Ezúttal, a sikertelen műtétek után és mivel a rák gyorsan terjedt, úgy gondolta, hogy a szerencséje elfogyott.

Az orvosai azt javasolták, hogy az egyetlen reménye az lehet, ha csatlakozik egy új rákellenes immunterápiás gyógyszerekkel végzett klinikai kísérlethez.

Hollowell a kaliforniai San Rafaelbe költözött, hogy a lányával lehessen, és felvették az UCSF klinikai kísérletébe, amelyet Dr. Adil Daud, az UCSF Helen Diller Comprehensive Cancer Center melanoma klinikai kutatásának igazgatója irányított. 2013 júniusában kezdte el kéthetente intravénásan kapni a PD-1 nevű immungátló ellenanyagot.

“Egy hónapon belül az orvosaim látták a különbséget, és most már tumormentes vagyok” – mondta. “Számomra ez egy abszolút csoda volt.”

Daud szerint a PD-1 antitest alkalmazása “változást hozott a melanoma terápiájában”. Néhány évvel ezelőtt betegei körülbelül 10 százalékánál zsugorodott a daganat az immunterápiás kezelés hatására; ma már 30-50 százalékra javult a válaszadási arány. Ezt összehasonlítva a kemoterápiás kezeléssel, amely 10 százalékos válaszaránnyal rendelkezik, és rövid életű megoldás lehet.”

Az immunterápia “még most sem biztos, de a PD-1-gyel sokkal valószínűbbé válik a pozitív válasz” – mondta Daud. “Remélhetőleg ez egy építőelemmé válik, és az elkövetkező években kiegészítjük, és túllépjük az 50 százalékos válaszadási arányt.”

Hollowell számára a kezelésre való havi kétszeri UCSF-be járás hamarosan véget érhet, ha a február végi PET-vizsgálat nem mutat jelenlévő daganatot.

“Nagyon jól érzem magam” – mondta. “Az egyetlen rossz rész az, hogy egy kicsit fáradt vagyok, ezért napközben pihenek, de a jó rész az, hogy élek.”

A beteg kezelése a betegség helyett

“A leghosszabb ideig az emberek nem hitték, hogy ez lehetséges” – mondta Dr. Lawrence Fong, az UCSF orvosprofesszora és az egyetem egyik vezető kutatója az immunterápia egyre szélesebb körű alkalmazásában.

“Most már úgy tudjuk kezelni a rákot, hogy a betegség helyett a beteget kezeljük” – mondta. “Ez a legnagyobb változás. Kezelhetjük a rákot anélkül, hogy kemoterápiát vagy sugárkezelést alkalmaznánk a rák elpusztítására, vagy műtétet végeznénk a daganat eltávolítására.”

A UCSF és máshol dolgozó kutatók olyan sejtreceptorokat azonosítottak, mint a CTLA-4 és a PD-1, amelyek fékként hatnak az immunrendszerre, korlátozva annak válaszát.

Az antitestek alkalmazásával, amelyek gátolják ezeket a blokkoló receptorokat, lehetővé téve egy aktívabb és éberebb immunrendszer működését, az orvosok kiemelkedő válaszokat tapasztaltak az áttétes melanómában és tüdőrákban szenvedő betegeknél, amelyek a hagyományos kezelésekkel szinte mindig halálosak. Az immunterápia a hólyag-, a prosztata-, a vese- és a csontvelőrák esetében is sikeres volt.

“Ez egy radikális elképzelés volt: hogy a szervezet már rendelkezik a rák legyőzésének képességével, és az orvostudomány feladata az, hogy megtalálja a módját annak, hogy lehetővé tegye a szervezet számára, hogy a gyógyító munkát, amelyre természetes módon képes, bevethesse” – mondta Fong. “Mindannyian hittünk abban, hogy ez működhet, de nagyon kevesen jósolták volna meg azt a 180 fokos változást, amit az elmúlt két évben láttunk.”

Amióta James Allison, PhD kifejlesztette az első olyan gyógyszert, amely növelte az áttétes melanomában szenvedő betegek túlélését, még a UC Berkeley-n dolgozva – egy CTLA-4 elleni antitestet, az ipilimumabot, amelyet az Egyesült Államokban engedélyeztek. Food and Drug Administration 2011-ben – olyan volt, mintha egy ajtó kinyílt volna.

Decemberben Allison – aki jelenleg a Texasi Egyetem MD Anderson Rákközpont Immunológiai Tanszékének vezetője – elnyerte a 2014-es Breakthrough Prize in Life Sciences egyik díját úttörő felfedezéséért. Max Krummel, PhD, aki társfejlesztője volt az ipilimumabnak, amikor Allison laboratóriumában végzett hallgató volt, most az UCSF patológiaprofesszora.

A kezelés valóban forró téma volt a legutóbbi rákkonferenciákon, és az összes vezető gyógyszercég immunterápiás gyógyszerprogramot fejleszt. A Science magazin az immunterápiát 2013 legjobb áttörésének nyilvánította.

Bluestone UCSF laboratóriuma volt az első, amely kimutatta, hogy a CTLA-4 képes kikapcsolni az immunrendszer T-sejtes támadását, amikor a szervátültetéseknél és autoimmun betegségekben való alkalmazását tanulmányozta, ez a felfedezés segített megnyitni az utat Allison rákban való alkalmazása előtt.

Kiemelte az egyetem folyamatos szerepét a terület előremozdításában, beleértve a közelmúltban végzett munkát a sejtterápiában, amely egy betegből vett őssejteket használ, kijavítja a betegséget okozó génmutációt, és a “génkorrigált” sejteket terápiára visszaküldi a betegnek.

Ez a munka része az UCSF precíziós orvoslás iránti elkötelezettségének, amelynek célja a betegek genomikai, klinikai és környezeti adatainak gazdagságának hasznosítása az emberi betegségek hatékonyabb, sőt megelőző terápiáinak kifejlesztése érdekében.

“Ez egy tengernyi változás volt, amely átalakító hatással volt” – mondta Bluestone – “nemcsak a beteg szempontjából, hanem a rák és az immunrendszer közötti kapcsolat megértése, valamint a betegség kezelésének módja szempontjából is.”

Az immunterápia megválaszolatlan kérdései

Minden sikere és ígérete ellenére a kutatók még mindig tanácstalanok, hogy miért működik az immunterápia egyes rákbetegeknél, másoknál viszont nem.”

“Vannak olyan immunterápiás betegeink, akik sokáig élnek, és most már kezdhetünk rájönni, miért” – tette hozzá. “Pontosan erre összpontosítunk most a laboratóriumban.”

Fong laboratóriumában, ahol gyakran dolgozik Dr. Eric Smallal, az UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center igazgatóhelyettesével, csapata a prosztatarákos betegek immunrendszerének aktivitását tanulmányozza, megpróbálva meghatározni, hogy mely esetekben aktiválódik az immunválasz, és hogy a T-sejtek megtámadják-e a rákot és miért.

Az egyik legígéretesebb út az immunterápiás kezelések kombinálása. Fong laboratóriuma jelenleg több, immunterápiás gyógyszerekkel kapcsolatos vizsgálaton dolgozik, köztük a sipueleucel-T és az ipilimumab kombinációs vizsgálatán, amely a tervek szerint a következő néhány évben folytatódik.

Sok agresszív, késői stádiumú rákos megbetegedés esetén az immunterápia nem fogja helyettesíteni a hagyományos rákkezeléseket, mint a kemoterápia, a sugárkezelés és a műtét, de kiegészítő megközelítés lehet, mondta Lewis Lanier, PhD, az UCSF Mikrobiológiai és Immunológiai Tanszékének elnöke, aki Fonggal együttműködik annak vizsgálatában, hogy a rák hogyan befolyásolja az immunrendszer természetes válaszait.

“A kemoterápiával 95 százalékkal csökkenthető a daganat, de ha csak egy sejt marad, az visszatérhet. Tehát használhatjuk arra, hogy időt nyerjünk, hogy valóban zsugorítsuk a daganatot, ha már előrehaladott állapotban van, és aztán használjuk az immungyógyszereket” – mondta Lanier.”

Amikor a kaliforniai El Dorado Hillsben élő Robert Bruce-t 2011 márciusában IV. stádiumú melanomával diagnosztizálták, már daganatok voltak a tüdején, bordáin és nyirokcsomóin.”

Bruce szerint a rákja nem arról szólt, hogy a teste elárulta őt, hanem éppen ellenkezőleg: “Én árultam el a saját testemet.”

“A-típusú személyiség voltam, mindig stresszes, és a stressz – mint most már mindannyian tudjuk – az egészséges immunrendszer egyik legnagyobb gátlója” – mondta. “És mindig is olyan voltam, aki kimegy a napra és lebarnul. A lányom azt mondta: ‘Apa, kend be magad naptejjel’, én pedig azt mondtam: ‘Nem, ez csak bőrrák. Ha valami történik, egyszerűen kivághatják.’ Idióta voltam.”

Mire a felesége észrevett egy csúnya kinézetű anyajegyet a hátán, és rábeszélte, hogy mutassa meg az orvosának, a rák már áttéteket adott az egész testében.

Bruce egy brutális biokémoterápiás kezelésen esett át, amely a hagyományos kemoterápia és az immunterápia kombinációja. Úgy tűnt, a kezelés nem hozott változást, és a legtöbb IV. stádiumú beteg prognózisa hat-kilenc hónap.”

Az ígéretes immunválasz-gyógyszerek új generációjáról kezdett el olvasni, és felvették Daud PD-1 antitestjének az UCSF-en végzett vizsgálatára.

“Nyolc hét múlva megkaptam az első vizsgálatot, és az 20-30 százalékos csökkenést mutatott a tumorterhelésemben” – mondta Bruce. “Majdnem egy évnyi rossz, rossz dolog után, ahol soha nem volt jó hír, hirtelen zsugorodtak.”

Az izmai és a csontjai fájnak és fájnak a kezeléstől, de a legyengítő biokémiai kezeléshez képest Bruce azt mondta, “ez egy gyerekjáték volt.”

Kéthetente figyeli, ahogy a daganatai csökkennek, és most már gyakorlatilag nincsenek is.

“Úgy érzem magam, mint egy gyerek karácsony reggelén” – mondta. “60 éves vagyok, és már azt néztem, hogy mit fogok kihagyni – az unokákat, minden ilyesmit.”

“Imádkoztam ezért, és kezdetben nem csak a gyógyulásért, hanem békét és reményt kértem. Amit minden rákos beteg kér, az valójában a remény, hogy ha ez a gyógyszer nem is segít, talán elég sokáig itt tart, hogy megtaláljuk a következő gyógyszert, ami segít.”