High-sensitivity Cardiac Troponin: From Theory to Clinical Practice | Revista Española de Cardiología (English Edition)
On november 29, 2021 by adminBEVEZETÉS
2000 óta a kardiális troponin (cTn) az ajánlott biomarker az akut szívinfarktus (AMI) lehetséges diagnózisával rendelkező betegek értékelésére.1 A jelenleg használatos cTn-immunpróbák többsége nem rendelkezik a felső referenciahatár (URL), azaz a 99. percentilis referenciaérték pontos méréséhez szükséges analitikai érzékenységgel, amely az irányelvek által előírt határérték a szívizomkárosodásra vonatkozóan. Következésképpen a jelenlegi módszerek nem mutatnak ki néhány, a 99. percentilisnél kissé magasabb cTn-értéket, amelyek a nem ST-szegment emelkedéses szívinfarktus korábbi szakaszaiban előfordulhatnak, és néhány kisebb infarktust is kihagynak. Ez a hiányosság vezetett az úgynevezett nagy érzékenységű cTn-próbák (hs-cTn) kifejlesztéséhez, amelyek a jelenlegi próbáknál 5-10-szer alacsonyabb cTn-koncentrációt képesek mérni, és mindezt jobb analitikai pontatlansággal teszik. Ezekkel az assay-kkel az AMI diagnózisa továbbra is specifikus marad, de gyakorisága növekedni fog. Emellett valószínű, hogy az iszkémiás szívbetegségre visszavezethető emelkedések aránya csökkenni fog, mivel a szívkárosodás egyéb, rejtettebb okai sokkal gyakoribbak lesznek, mint azt korábban gondolták. 2010 óta a kardiális troponin T (cTnT) az egyetlen rendelkezésre álló nagy érzékenységű vizsgálat (hs-cTnT). A közelmúltban megjelent a troponin I nagy érzékenységű vizsgálata (hs-cTnI), amelyet Európában és Ázsiában használnak, és a közeljövőben más vizsgálatok is elérhetővé válnak. Ez a szerkesztőségi cikk megpróbál tisztázni néhány ellentmondásos kérdést, amelyek e fejlődő területhez tartoznak, és megvitatja a hs-cTn hasznosságát különböző klinikai forgatókönyvekben. Felhívja az olvasók figyelmét az ismereteinkben meglévő hiányosságokra is, amelyek közül néhányat egy fontos spanyol tanulmány nemrégiben tárt fel.2
NAGYSZENZITIVITÁSÚ Vizsgálat meghatározása
Most több szerző is támogatta azt az elképzelést, hogy a hs-cTn-próbáknak a legtöbb egészséges referencia résztvevőnél ki kell mutatniuk a cTn-t. A hs-cTn-tesztek három szintjét javasolták, köztük olyan kategóriákat, amelyek a referencia résztvevők 50-75%-ában, 75-95%-ában, illetve több mint 95%-ában detektálják a cTn-t. Egy későbbi elemzés során, amely a 19 cTn-próbával mért kimutatható cTn-értékek százalékos arányát értékelte ugyanabban a referencia résztvevői populációban, csak 2 próba (amelyek közül 1 vizsgálati próba volt) mért troponin I-t (cTnI) a résztvevők több mint 95%-ában, és további 2 próba a résztvevők több mint 80%-ában3 . A hs-cTnT érték csak az egyének 34,7%-ánál volt mérhető (1. ábra).
A körökben a 99. percentilis referenciaértékek láthatóak a legtöbb rendelkezésre álló kereskedelmi teszt esetében, beleértve a nagy érzékenységűnek jelölteket is. Az ebben a vizsgálatban kimutatott (mérhető) egészséges résztvevők aránya a dobozokban látható. cTnI és TnI, szívtroponin I; hs-cTnI, nagy érzékenységű szívtroponin I; hs-cTnT, nagy érzékenységű szívtroponin T. Az Apple és munkatársai engedélyével adaptálva3.
Az irányelveinkben az évek során hangsúlyt kapott1 hs-cTn-próbák ma már a 99. percentilis URL-t mérik ≤10%-os analitikai pontatlansággal, ami megbízhatóbbá teszi a változások kimutatását. Ez ellentétben áll a Nemzetközi Klinikai Kémiai Szövetség szívtroponin I szabványosításával foglalkozó munkacsoportja által felsorolt legtöbb vizsgálattal. Ebben a 2012. decemberi bejegyzésben a cTnT (5 teszt) és a cTnI (27 teszt) különböző műszerekkel történő mérésére szolgáló 32 módszer közül4 csak 11 teszt (1 a cTnT és 10 a cTnI esetében) mérte a 99. percentilt ≤10%-os pontatlansággal.
A klinikusoknak tehát meg kell érteniük, hogy a jelenlegi gyakorlattal ellentétben a hs-cTn-tesztek használatakor sok, egyébként egészségesnek vélt résztvevőnél kimutatható cTn-értékek, sőt emelkedések lesznek jelen. A kimutatható cTn-t tartalmazó egyének százalékos aránya tesztről tesztre és populációról populációra változik.
KI A NORMÁLIS REFERENCIA RÉSZVEVŐ?
Az AMI diagnózisa a klinikai tünetek, az elektrokardiográfiás változások és egy biomarker emelkedett értékeinek kombinációján alapul. A cTn esetében a szívinfarktus diagnózisának ajánlott határértéke a 99. percentilis URL. Tekintettel a diagnózis szempontjából való jelentőségére, a 99. percentilt maximális pontossággal kell meghatározni. E meghatározás pontossága a referenciapopuláció jellemzőitől függ. Jelenleg nincsenek általános érvényű ajánlások arra vonatkozóan, hogyan kell kiválasztani a referenciaszemélyeket.
A legtöbb referenciapopuláció fiatalabb, egészséges egyénekből, például véradókból álló “kényelmi” mintákat tartalmaz. Egyes szerzők a sürgősségi osztályra jelentkező populációval életkor és nem szerint megegyező egyének bevonását javasolják. Jól ismert, hogy az idősebb egyéneknél magasabbak a cTn-értékek, és hogy az ilyen emelkedések a nagy érzékenységű teszteknél sokkal nyilvánvalóbbak.5 Így minél fiatalabbak a referencia résztvevők, annál alacsonyabb a 99. percentilis URL és fordítva. Ugyanez a tendencia volt megfigyelhető a nem hatására is. A férfiaknak magasabb hs-cTn-értékei vannak, mint a nőknek.6 Így a férfiaknál kapott 99. percentilis URL nem mutathat ki néhány AMI-t a nőknél.
A Nemzetközi Klinikai Kémiai Szövetségnek a szívbiomarkerek klinikai alkalmazásával foglalkozó munkacsoportja 3 lépésből álló megközelítést javasolt a referenciapopuláció kiválasztására. Az első lépés a különböző korú, látszólag egészséges résztvevők toborzása a kiértékelendő betegpopulációkkal azonos arányban. A második lépés az, hogy a résztvevőknek ki kell tölteniük egy klinikai kérdőívet, hogy a kutatók kizárhassák az alapbetegségeket, és kizárhassák a szív- és érrendszeri kockázati tényezőkkel rendelkezőket, valamint azokat, akik kardiovaszkuláris gyógyszereket szednek. A harmadik lépés egy olyan biomarker (pl. egy natriuretikus peptid) mérése, amely a szubklinikai szívbetegségek kizárására használható a populációban. Ezt a szekvenciális megközelítést alkalmazva és echokardiográfiával kiegészítve Collinson a hs-cTnT 99. percentilisét 29,9 ng/L-ben találta egy 545 középkorú résztvevőből álló, háziorvosi intézményekben toborzott populációban. A 99. percentilis értéke 14 ng/L-re csökkent, miután ezek a kutatók kizárták azokat a résztvevőket, akiknél a következő tényezők bármelyike fennállt: korábbi érbetegség, cukorbetegség vagy magas vérnyomás; bármilyen kardioaktív gyógyszer felírása; elektrokardiográfiás változások vagy a bal kamrai ejekciós frakció echokardiográfiás változásai; valamint a glomeruláris szűrési ráta≤60ml/min/1,73m2 vagy a probrainatriuretikus peptid aminoterminális frakciójának megváltozott koncentrációja. Miután ezeket a résztvevőket kizárták, a populáció 545-ről 200 főre csökkent (2. ábra)7 . Egy nemrégiben végzett elemzésben hasonló választ tapasztaltak a hs-cTnI-méréssel. A becslések pontosításában különösen fontos volt a bármilyen rendellenességgel – beleértve az echokardiográfiás enyhe diasztolés diszfunkciót is – rendelkező egyének kizárása.
Felső referenciahatár (azaz a 99. percentilis referenciaérték). A Roche nagy érzékenységű troponin T referenciaértékeinek változása a valóban egészséges résztvevők meghatározására végzett szűrés típusa szerint. Megjegyzendő, hogy amikor a normalitás meghatározásának kritériumai egyre szigorúbbá válnak, a megfelelő résztvevők száma jelentősen csökken, és a 99. percentilis referenciaértékek csökkennek. A normális troponin T-szintekkel rendelkező csoportra vonatkozó megfigyelések száma nem volt optimális a 99. percentilis felső referenciahatár meghatározásához. aAzoknak a betegeknek, akiknek a kórtörténetében nem szerepel érbetegség vagy cukorbetegség, és nem szednek kardiovaszkuláris gyógyszereket. bBetegek, akiknek a kórtörténetében nem szerepelt érrendszeri vagy kardiovaszkuláris betegség, cukorbetegség, magas vérnyomás, erős alkoholfogyasztás vagy szívgyógyszerek, és akiknek a vérnyomása≤140/90 mmHg, éhomi glükózszintje ≤110 mg/dl, becsült glomeruláris szűrési ráta≤60 ml/perc, bal kamrai ejekciós frakció, bal kamrai ejekciós frakció>50%, normális tüdőfunkció és az echokardiográfián nem volt jelentős eltérés. Collinson és munkatársai engedélyével adaptálva.7
A fent jelzett kiesési arány és az a tény, hogy a Clinical and Laboratory Standards Institute legalább 120 beteg bevonását ajánlja minden vizsgált nem és életkor szerinti réteg esetében, érthető, hogy milyen kihívást jelent a 99. percentilis kiszámításához megfelelő statisztikai erővel rendelkező minta toborzása. Jelenleg a klinikusok egyértelműen olyan referenciapopulációkból származó 99. percentilis URL-értékeket használnak, amelyek nem felelnek meg a fenti követelményeknek; ezek az értékek ezért valószínűleg túl magasak az optimális klinikai használathoz. A klinikusoknak és a laboratóriumi szakembereknek tisztában kell lenniük ezzel a problémával. Egy szilárdabb megoldás, esetleg vállalatok és szervezetek konzorciumai révén, ideális megoldás lehet a probléma kezelésére.
Az e hs-cTn-tesztek által mért alacsony tartomány miatt az egész számok használata javasolt, hogy elkerüljék az értékek jelentésével vagy értelmezésével kapcsolatos hibákat az esetlegesen szükséges nagyszámú nulla miatt. Ezenkívül különböző nemspecifikus 99. percentilis URL-eket kell használni.
ANALITIKAI FELTÉTELEK
A minden immunpróbánál előforduló kisebb analitikai problémák sokkal kritikusabbak lesznek ezeknél a nagyon nagy érzékenységű próbáknál, amelyekben apró változtatások jelentős különbségeket okozhatnak. Például a cTnT-t a hemolízis8 csökkenti, és néhány cTnI vizsgálati érték megemelkedik. Tekintettel arra, hogy a kritikus állapotú betegektől származó minták többsége vonalból származik, a minták kinyeréséhez használt fontos preanalitikai folyamatok gondos vizsgálata kritikus fontosságú lesz. Ezenkívül a hs-cTnT kalibrátorral nemrégiben felmerült probléma, amely a kimutatható értékek százalékos arányának a kezdeti vizsgálati tételek több mint 50%-áról 25%-ra történő csökkenésével járt, azt mutatja, hogy a 99. percentilis URL-hez közeli értékek bizonyos fokú helyi minőségbiztosítása alapvető fontosságú lesz.
NAGYSZENZITIVITÁSÚ KARDIÁLIS TROPONIN HASZNÁLATA AZ AKUT MYOCARDIALIS INFARCCIÓ DIAGNÁLÁSÁBAN
Mivel a nagy érzékenységű vizsgálatok a látszólag egészséges, szubklinikus szívbetegségben szenvedő résztvevőkben is kimutatják az értékeket, a lehetséges AMI-vel jelentkező betegek jelentős hányadának hs-cTn-értékei a 99. percentilis URL felett lesznek. Ezért valamennyi AMI-irányelv javasolja a sorozatos cTn-mintavételt az értékek emelkedésének és/vagy csökkenésének klinikai körülmények közötti megfigyelésére, ami az akut koronária-szindróma jelentős gyanúját kelti. Sajnos hiányzik a sorozatosan elemzett cTn-koncentrációk optimális szignifikáns emelkedésének/esésének adatokon alapuló, egyértelmű meghatározása.
A probléma egyik megközelítése az úgynevezett biológiai variáció mérése volt, amely az analitikus és biológiai variáció egyidejűségéből adódó esetleges változás, és egy olyan érték (a referencia-változási érték ) kidolgozása, amely felett biztosak lehetünk abban, hogy a spontán variációt túlléptük. Mivel a kortárs cTn-mérések olyan kevés egészséges egyént mérnek, ezt az értéket korábban nem lehetett kiszámítani. A jelenlegi hs-cTn-mérések orvosolják ezt a problémát.
A betegben bekövetkező sorozatos cTn-változások kóros okokra vezethetők vissza, ha az érték magasabb, mint az egészséges személyeknél számított RCV; hasonlóképpen, a krónikus, stabil állapotban lévő személyeknél megfigyelt, a RCV-nél magasabb sorozatos változás egy folyamatban lévő akut eseményre utal. Az RCV értelmezésekor óvatosságra van szükség. Először is, az RCV-értékek a cTn mérésére használt módszertől függnek, másodszor, az emelkedő cTn-mintázat értékelésére használt RCV eltérhet a csökkenő mintázat értékelésére használt értéktől. Egy nemrégiben készült jelentés összefoglalta a jelenleg használatban lévő vagy a piacra kerüléshez közel álló hs-cTn-tesztek esetében megfigyelt RCV-t. A hs-cTn esetében a rövid távú (órákig tartó) emelkedő minták értékelésére vonatkozó RCV 26% és 90% között változott, míg a csökkenő mintákra vonatkozó adatok -21% és -47% között változtak. A különböző hs-cTnI-mérések esetében a jelentett értékek 46% és 69% között voltak a növekvő kinetikára és -16% és -41% között a csökkenő kinetikára. Az összes értékelt hs-cTn-teszt esetében nagyobb változásokra van szükség az emelkedő értékeknél, mint a csökkenő értékeknél. A klinikai adatokból azonban mára világossá vált, hogy a hs-cTn érzékenységének optimalizálásához az RCV-nél alacsonyabb értékekre lesz szükség, és hogy sok akut esemény nélküli betegnél az RCV-t meghaladó értékek is előfordulhatnak. Így az érzékenység és a specificitás között kompromisszumot kell kötni a klinikai használatra megfelelő deltaérték meghatározása tekintetében.9
A klinikai használatra optimális deltaérték meghatározása összetett. Sajnos csak néhány olyan cikk van, amelyből végleges adatokkal lehetne kiindulni ezen a területen. Egyes csoportok az RCV figyelembevételén alapuló relatív változási kritériumok, például 50%-os értékváltozás alkalmazása mellett érveltek.10 Mások amellett érveltek, hogy az abszolút változások robusztusabban teljesítenek.11 Ezen erőfeszítések átgondolása több fontos alapelvet eredményez:
-
A különböző mérőszámok teljesítményének összehasonlításához kötelező a konzisztens időzítés.
-
Minden vizsgálatot külön kell értékelni.
-
A 6 órás értékelésen alapuló adatok nem vezethetők le 1 vagy 2 órás működésre az időintervallummal való osztás alapján. Az ilyen megközelítés azt sugallja, hogy a cTn-felszabadulás folyamatos, ami sok esetben nem így van. Ráadásul az a kis mértékű változás, amelyet egy ilyen megközelítés a vizsgálatoktól megkövetel, nem megvalósítható, tekintettel a megközelítés eredendő pontatlanságára.
-
A megfelelő arany standard a megfelelő használat kulcsa. Ha az AMI diagnózisa kevésbé érzékeny teszteken alapul, a változás mértéke nagyobb lesz, mintha a hs-cTn-tesztet saját arany standardként használnák, mivel most már a kisebb infarktusok is bekerülnek a vizsgálatba.2
-
Az apró változások nagy különbségeket okozhatnak, ezért, mint fentebb jeleztük, a próbák minőségellenőrzése alapvető fontosságú.
-
Mivel a cTn-felszabadulás perfúziófüggő, a klinikusoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy a “nyitott artériás” AMI-k más jelet adhatnak, mint a teljes elzáródás mögött bekövetkező AMI-k.
-
Már egyértelmű, hogy abszolút változásokra vagy a várható százalékos változás12 csökkentésére lesz szükség, ha a kezdeti hs-cTn-érték jelentősen emelkedett (lásd a 3. ábrán látható algoritmust).
3. ábra.A European Society of Cardiology Working Group on Biomarkers in Cardiology akut szívgyógyászati munkacsoportjának ajánlása a nagy érzékenységű szívtroponin-tesztek használatára vonatkozóan. hs-cTn, nagy érzékenységű szívtroponin; URL, felső referenciahatár (azaz a 99. referencia percentilis). *Az iszkémia bizonyítása tünetekkel és/vagy új elektrokardiogram változásokkal és/vagy új képalkotó eljárásokkal alátámasztva. A Thygesen et al.12
(0.27MB) engedélyével adaptálva.A sürgősségi osztályoknak és a kardiológiai szolgálatoknak meg kell fontolniuk, hogy az érzékenység vagy a specificitás növelése érdekében kívánnak-e kritériumokat meghatározni.
A növekvő és/vagy csökkenő mintázat nem specifikus az AMI-re; csak az akut eseményekre. Így a szepszis és a tüdőembólia stb. is okozhat ilyen emelkedési mintázatot.
Az AKUT MYOCARDIALIS INFARCCIÓ DIAGNOSISÁNAK IDEJE
Sok tanulmány szerint a hs-cTn-próbák alkalmazásakor a legtöbb – ha nem is minden – betegnél 2-3 órán belül emelkedés jelentkezik. Azonban, akárcsak a delta esetében, a csak hs-cTn-tesztekkel kimutatható új események bevonása megnöveli az összes beteg kizárásához szükséges időt. Egy nemrégiben végzett elemzésben a szükséges idő 5 óra volt.2
Az új kizárási stratégiák azonban lehetségesek. A hs-cTnT-vel kapcsolatban már javasolt egyik stratégia szerint az AMI nagyon valószínűtlen, ha a cTnT-érték a megjelenéskor nem kimutatható. Nemrégiben alacsony kockázatú betegeknél (Thrombolysis In Myocardial Infarction score 0 és 1) a hs-cTnI 2 változatlan értéke az Abbott Diagnostics assay-vel az AMI alacsony kockázatához társult13. Így valószínűnek tűnik, hogy a jövőben a lehetséges akut koszorúér-szindrómával jelentkező betegek nagy részénél az AMI-t az első néhány órában kizárják.
Az AKUT MIOKARDIÁLIS INFARCCIÓ TÍPUSAI
Az AMI globális definíciója az AMI több típusát ismeri.1 A standard vagy vad típusú AMI-t plakk okoztanak tartják. Úgy gondolják, hogy ezek az AMI-k nagyobb cTn-választ adnak, mint azok, amelyek a kínálat-ellátás rendellenességei miatt alakulnak ki, koszorúér-betegséggel vagy anélkül, vagy amelyek vasospasmushoz vagy endotheldiszfunkcióhoz társulnak. Az 1-es típusú betegek egyértelműen profitálnak az agresszív antikoagulációs kezelésből és a korai invazív stratégiából. A tachycardia, hipertónia vagy hipotenzió esetén azonban a hs-cTn emelkedhet, és 2. típusú AMI-t diagnosztizálhatnak. Úgy gondolják, hogy a 2. típusú AMI gyakran műtét után következik be. E kritikus állapotú betegek egy részének nagyon kedvezőtlen prognózisa lehet, míg másoknak sokkal jóindulatúbb lefolyása lehet, de ezeknek a betegeknek a kezelése heterogénebb lesz. Így a hs-cTn-sel diagnosztizált AMI-k keveredése olyan mértékű lehet, hogy nem biztos, hogy helytálló az az automatikus feltételezés, miszerint minden ilyen akut, nem ST-szegment emelkedéssel járó myocardialis infarktusban szenvedő beteg agresszív ellátást igényel. Ezen a kritikus területen egyértelműen több adatra van szükség, de amíg ilyen adatok nem állnak rendelkezésre, a kérdés klinikai értékelésen alapuló gondos mérlegelése kötelező lesz.
A MAGAS érzékenységű kardiális TROPONIN ASZTÁLYOK JAVÍTÁSA A KRÓNIKUS KARDIOVASKULÁRIS BETEGSÉGEK KEZELÉSÉBEN
A krónikus kardiovaszkuláris betegségek kezelése a betegellátás fejlesztésének egyik fő területe lesz. Ma már egyértelmű, hogy a hs-cTn kisebb mértékű emelkedése gyakori, és szinte mindig kardiovaszkuláris társbetegségekhez társul.14 E társbetegségek némelyike annyira finom, hogy klinikailag vagy akár képalkotó vizsgálatokkal sem mutatható ki. Számos közösségi alapú vizsgálatban azonban kimutatták, hogy ezek a társbetegségek idővel a káros kardiológiai események fokozott kockázatával járnak együtt. Így a jövőben a hs-cTn mérésével a kardiovaszkuláris társbetegségek finom kialakulását is felismerhetjük; ez a felismerés segíthet olyan stratégiák kidolgozásában, amelyeket korai stádiumban lehet alkalmazni a kardiovaszkuláris események kialakulásának megelőzése reményében. DeFillippi és munkatársai15 példát szolgáltattak erre egy felügyeleti vizsgálatban, amely a hs-cTnT-t a szívelégtelenség kialakulásának kockázatának kitett idősebb egyének kimutatására használta. Nem meglepő módon az emelkedettebb értékeket mutató egyének nagyobb kockázatnak voltak kitéve, de emellett azok is nagyobb kockázatnak voltak kitéve, akik egy időközi vérvételen emelkedést mutattak ki. Megelőzhették volna a beavatkozások a betegséget? A mi feladatunk, hogy kiderítsük a választ erre a kérdésre.
Ugyanez az elv vonatkozik a pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegekre is, akiknél a hs-cTn erős prognosztikai hatását mind az akut, mind a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél kimutatták. A közösségi kohorszokhoz hasonlóan itt is az értékek idővel emelkedő mintázata fokozott kockázattal járt együtt. Mivel a hs-cTn-ben sokkal kisebb a szórás, mint az agyi natriuretikus peptidben, egyes szerzők még azt is felvetették, hogy talán jobb marker lehet a terápia titrálására.
A fenti megfontolások csupán példák az e fontos területen felhalmozódott adatok közül. Új adatok merültek fel a hipertrófiás kardiomiopátiában és a posztoperatív AMI előrejelzésében. Az új adatok megjelenése valószínűleg olyan új kutatási területeknek is hasznára válik majd, mint például a hs-cTn alkalmazása a gyógyszer-toxicitás monitorozására.
KÖVETKEZTETÉSEK
A nagy érzékenységű vizsgálatok jelenleg rendelkezésre állnak. Ha ezeket a próbákat optimálisan használjuk, jelentős előrelépést jelentenek. Ha nem értjük meg, hogyan használjuk őket, akkor zűrzavar forrásává és az orvosi hibák gyakori okává válnak. Remélhetőleg ez a cikk segít azoknak, akik készen állnak és hajlandóak továbblépni.
ÉRINTÉZETI KONFLIKTUSOK
Dr. Ordonez-Llanos elismeri, hogy jelenleg vagy korábban tiszteletdíjban részesül az Abbott Diagnostics, Alere, BioRad, Roche Diagnostics, Siemens Medical Solutions, STAT Diagnostics és Thermo Fisher Scientific cégektől előadásért, konzultációért és kutatási támogatásért. Dr. Jaffe elismeri, hogy a legtöbb nagy diagnosztikai vállalatnak korábban és jelenleg is tanácsadóként dolgozik.
Vélemény, hozzászólás?