Buspirone HCl – Figyelmeztetések Buspiron-hidroklorid

A buspiron dopaminreceptorokhoz való kötődésével kapcsolatos lehetséges aggályok

Mivel a buspiron képes a központi dopaminreceptorokhoz kötődni, felmerült a kérdés, hogy a dopamin által közvetített neurológiai funkciókban akut és krónikus változásokat okozhat (pl., disztónia, álparkinsonizmus, akathisia és tardív diszkinézia). A kontrollált vizsgálatokban szerzett klinikai tapasztalatok nem mutattak ki jelentős neuroleptikum-szerű hatást; azonban a buspironnal kezelt betegek egy kis hányadánál a kezelés megkezdése után röviddel megjelenő nyugtalansági szindrómáról számoltak be. A szindróma többféleképpen magyarázható. Például a buspiron fokozhatja a központi noradrenerg aktivitást; alternatívaként a hatás dopaminerg hatásoknak tulajdonítható (azaz akathisiát képviselhet). Lásd: MELLÉKHATÁSOK: A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok.

A buspiron-hidroklorid tabletta biztonságos és hatékony alkalmazása érdekében a következő információkat és utasításokat kell adni a betegeknek:

• Ne szedjen monoamino-oxidáz-gátlót (MAOI). Kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét, ha nem biztos abban, hogy MAOI-t szed, beleértve a linezolid antibiotikumot is.

• A buspiron szedésének abbahagyását követő 2 héten belül ne szedjen MAOI-t, kivéve, ha kezelőorvosa erre utasítja

• Ne kezdje el a buspiron szedését, ha az elmúlt 2 hétben abbahagyta MAOI szedését, kivéve, ha kezelőorvosa erre utasítja.

• Tájékoztassa kezelőorvosát minden olyan vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszerről, alkoholról vagy kábítószerről, amelyet jelenleg szed vagy a buspiron-kezelés alatt szedni tervez.

• Tájékoztassa kezelőorvosát, ha terhes, vagy ha terhességet tervez, vagy ha a buspiron szedése alatt teherbe esik

• Tájékoztassa kezelőorvosát, ha csecsemőt szoptat.

• Míg nem tapasztalja, hogyan hat Önre ez a gyógyszer, ne vezessen autót és ne kezeljen potenciálisan veszélyes gépeket.

• A buspiron-hidrokloridot következetesen, vagy mindig étkezés közben, vagy mindig étkezés nélkül kell szednie.

• A buspiron-kezelés alatt kerülje a nagy mennyiségű grapefruitlé fogyasztását.

Specifikus laboratóriumi vizsgálatok nem javasoltak.

Pszichotróp szerek

MAO-gátlók: A depresszió kezelésére szánt monoamino-oxidáz-gátlók (MAOI-k) alkalmazása buspironnal együtt vagy a buspiron-kezelés abbahagyását követő 14 napon belül ellenjavallt a szerotonin-szindróma és/vagy az emelkedett vérnyomás fokozott kockázata miatt. A buspiron alkalmazása a depresszió kezelésére szánt MAOI abbahagyását követő 14 napon belül szintén ellenjavallt.

A buspiron alkalmazása olyan betegnél, akit reverzibilis MAOI-val, például linezoliddal vagy intravénás metilénkékkel kezelnek, szintén ellenjavallt a szerotonin-szindróma fokozott kockázata miatt. (lásd a Figyelmeztetések, az Adagolás és adagolás, valamint a KAPCSOLÓDÓ SZEREK)

Amitriptilin: A buspironnak az amitriptilin adagolási rendjéhez történő hozzáadása után az amitriptilin vagy metabolitja, a nortriptilin állandósult állapotú farmakokinetikai paramétereiben (Cmax, AUC és Cmin) nem észleltek statisztikailag szignifikáns különbséget.

Diazepám: A buspiron hozzáadása után a diazepám adagolási sémájához a diazepám esetében nem észleltek statisztikailag szignifikáns különbségeket az állandósult állapotú farmakokinetikai paraméterekben (Cmax, AUC és Cmin), de a nordiazepám esetében kb. 15%-os növekedést tapasztaltak, és kisebb klinikai mellékhatásokat (szédülés, fejfájás és hányinger) észleltek.

Haloperidol: Egy normál önkénteseken végzett vizsgálatban a buspiron és haloperidol egyidejű adása a haloperidol szérum haloperidol-koncentrációjának emelkedését eredményezte. Ennek az eredménynek a klinikai jelentősége nem egyértelmű.

Nefazodon: (lásd a citokróm P450 3A4 gátlói és induktorai ).

Trazodon: Egy jelentés szerint a trazodon-hidroklorid és a buspiron egyidejű alkalmazása néhány betegnél az SGPT (ALT) 3-szoros vagy 6-szoros emelkedését okozhatta. Egy hasonló vizsgálatban, amelyben megpróbálták megismételni ezt az eredményt, nem azonosítottak interaktív hatást a máj transzaminázokra.

Triazolam/Flurazepam: A buspiron együttes alkalmazása triazolammal vagy flurazepammal nem tűnt úgy, hogy meghosszabbítja vagy fokozza bármelyik benzodiazepin szedatív hatását.

Egyéb pszichotróp szerek: Mivel a buspiron és a legtöbb más pszichotróp gyógyszer egyidejű alkalmazásának hatásait nem vizsgálták, a buspiron és más CNS-aktív gyógyszerek egyidejű alkalmazását óvatosan kell megközelíteni.

gátlók & a citokróm p450 3a4 (cyp3a4) induktorai

A buspiron in vitro kimutatták, hogy a CYP3A4 által metabolizálódik. Ez a megállapítás összhangban van a buspiron és a következők között megfigyelt in vivo kölcsönhatásokkal:

Diltiazem és verapamil: Kilenc egészséges önkéntes bevonásával végzett vizsgálatban a buspiron (10 mg egyszeri adagban) verapamillal (80 mg t.i.d.) vagy diltiazemmel (60 mg t.i.d.) történő együttes adása (60 mg t.i.d.) növelte a buspiron plazmakoncentrációját (a verapamil 3,4-szeresére növelte a buspiron AUC és Cmax értékét, míg a diltiazem 5,5-szeresére, illetve 4-szeresére növelte az AUC és Cmax értékét.) A diltiazemmel vagy verapamillal való egyidejű alkalmazás során valószínűbbek lehetnek a buspironnak tulajdonítható mellékhatások. Az adag utólagos módosítása szükséges lehet, és annak klinikai értékelésen kell alapulnia.

Eritromicin: Egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a buspiron (10 mg egyszeri adagként) és eritromicin (1,5 g/nap 4 napon keresztül) együttes alkalmazása növelte a plazma buspiron-koncentrációját (a Cmax 5-szeresére és az AUC 6-szorosára emelkedett). Ezeket a farmakokinetikai kölcsönhatásokat a buspironnak tulajdonítható mellékhatások fokozott előfordulása kísérte. Ha a két gyógyszert kombinációban kell alkalmazni, a buspiron alacsony dózisa (pl. 2,5 mg b.i.d.) ajánlott. Bármelyik gyógyszer későbbi dózismódosításának klinikai értékelésen kell alapulnia.

Grapefruitlé: Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a buspiron (10 mg egyszeri adagként) és a grapefruitlé (200 ml kétszeres erősségű t.i.d. 2 napon keresztül) együttes alkalmazása növelte a plazma buspiron koncentrációját (4,3-szoros növekedés a Cmax-ban; 9,2-szeres növekedés az AUC-ban). A buspiront kapó betegeknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék az ilyen nagy mennyiségű grapefruitlé fogyasztását.

Itrakonazol: Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a buspiron (10 mg egyszeri adagként) és az itrakonazol (200 mg/nap 4 napon keresztül) együttes alkalmazása megnövelte a plazma buspiron koncentrációját (13-szoros növekedés a Cmax-ban és 19-szeres növekedés az AUC-ban). Ezeket a farmakokinetikai kölcsönhatásokat a buspironnak tulajdonítható mellékhatások fokozott előfordulása kísérte. Ha a két gyógyszert kombinációban kell alkalmazni, a buspiron alacsony dózisa (pl. napi 2,5 mg) ajánlott. Bármelyik gyógyszer későbbi dózismódosításának klinikai értékelésen kell alapulnia.

Nefazodon: Egy egészséges önkénteseken végzett, állandósult állapotú farmakokinetikai vizsgálatban a buspiron (2,5 vagy 5 mg b.i.d.) és nefazodon (250 mg b.i.d.) együttes alkalmazása a buspiron plazmakoncentrációjának jelentős növekedését (a Cmax akár 20-szoros és az AUC akár 50-szörös növekedését) és a buspiron 1-PP metabolit plazmakoncentrációjának statisztikailag jelentős csökkenését (kb. 50%) eredményezte. A buspiron 5 mg-os b.i.d. adagjaival a nefazodon (23%) és metabolitjai, a hidroxi-nefazodon (HO-NEF) (17%) és a meta-klórfenilpiperazin (9%) AUC-értékének enyhe növekedését figyelték meg. Enyhe Cmax-növekedést figyeltek meg a nefazodon (8%) és metabolitja, a HO-NEF (11%) esetében. A buspiron 5 mg b.i.d. és nefazodon 250 mg b.i.d. kezelésben részesülő alanyoknál szédülés, aszténia, szédülés és szomnolencia jelentkezett, olyan mellékhatások, amelyeket önmagában bármelyik gyógyszer esetében is megfigyeltek. Ha a két gyógyszert kombinációban kell alkalmazni, a buspiron alacsony dózisa (pl. 2,5 mg naponta) ajánlott. Bármelyik gyógyszer későbbi dózismódosításának a klinikai értékelésen kell alapulnia.

Rifampin: Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a buspiron (30 mg egyszeri adagként) és a rifampin (600 mg/nap 5 napon át) együttes alkalmazása csökkentette a buspiron plazmakoncentrációit (83,7%-os csökkenés a Cmax-ban; 89,6%-os csökkenés az AUC-ban) és farmakodinamikai hatásait. Ha a két gyógyszert kombinációban kell alkalmazni, a buspiron adagját esetleg módosítani kell az anxiolitikus hatás fenntartása érdekében

A CYP3A4 egyéb gátlói és induktorai: A CYP3A4-et gátló anyagok, mint például a ketokonazol vagy a ritonavir, gátolhatják a buspiron metabolizmusát és növelhetik a buspiron plazmakoncentrációját, míg a CYP3A4-et indukáló anyagok, mint például a dexametazon vagy bizonyos görcsoldók (fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin), növelhetik a buspiron metabolizmusának sebességét. Ha a beteget stabil adagra titrálták a buspironra, a buspiron adagjának módosítására lehet szükség a buspironnak tulajdonítható mellékhatások vagy a csökkent anxiolitikus hatás elkerülése érdekében. Következésképpen, ha a CYP3A4 erős gátlójával együtt adják, az óvatosan alkalmazott buspiron alacsony dózisa ajánlott. A CYP3A4 erős induktorával együtt alkalmazva a buspiron adagjának beállítására lehet szükség az anxiolitikus hatás fenntartása érdekében.

Cimetidin: A buspiron és cimetidin együttes alkalmazása a Cmax (40%) és a Tmax (2-szeresére) emelkedett, de minimális hatással volt a buspiron AUC-jára.

In vitro a buspiron nem szorítja ki a szérumfehérjékből a szorosan kötött gyógyszereket, mint a fenitoin, propranolol és warfarin. Egy esetben azonban beszámoltak a prothrombinidő meghosszabbodásáról, amikor buspiront adtak egy warfarinnal kezelt beteg kezeléséhez. A beteg krónikusan fenitoint, fenobarbitált, digoxint és levothyroxin-nátriumot is kapott. In vitro a buspiron kiszoríthatja a kevésbé szilárdan kötött gyógyszereket, például a digoxint. Ennek a tulajdonságnak a klinikai jelentősége nem ismert.

Aszpirin, desipramin, diazepám, flurazepám, ibuprofén, propranolol, tioridazin és tolbutamid terápiás szintje csak korlátozottan befolyásolta a buspiron plazmafehérjékhez való kötődésének mértékét (lásd KLINIKAI FARMAKOLÓGIA).

A buspiron-hidroklorid zavarhatja a vizelet metanephrin/katecholamin vizsgálatát. A feokromocitóma rutinvizsgálata során tévesen metanephrinként olvasták le, ami hamis pozitív laboratóriumi eredményt eredményezett. A buspiron-hidrokloridot ezért legalább 48 órával a katecholaminok vizeletvizsgálatát megelőzően abba kell hagyni.

Patkányokon egy 24 hónapos vizsgálat során a maximálisan ajánlott humán orális adag kb. 133-szorosával; illetve egereken egy 18 hónapos vizsgálat során a maximálisan ajánlott humán orális adag kb. 167-szeresével végzett vizsgálat során nem észleltek rákkeltő potenciált.

Metabolikus aktiválással vagy anélkül, a buspiron nem idézett elő pontmutációkat a Salmonella typhimurium öt törzsében (Ames-teszt) vagy egér limfóma L5178YTK+ sejtkultúrákban, és a Wi-38 emberi sejtekben sem figyeltek meg DNS-károsodást a buspironnal. A napi egy vagy öt adag buspiront kapott egerek csontvelősejtjeiben nem fordultak elő kromoszómaaberrációk vagy rendellenességek.

B kategóriájú terhesség: Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós vizsgálatokban a maximálisan ajánlott emberi adag kb. 30-szorosának megfelelő buspirondózisok mellett nem észleltek termékenységi károsodást vagy magzatkárosodást. Embereken azonban nem végeztek megfelelő és jól ellenőrzött vizsgálatokat terhesség alatt. Mivel az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok nem mindig jósolják meg az emberi reakciót, ez a gyógyszer terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha egyértelműen szükséges.

A buspiron-hidroklorid hatása a nőknél a vajúdásra és a szülésre nem ismert. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatok során nem észleltek káros hatásokat.

A buspiron vagy metabolitjai emberi tejbe történő kiválasztásának mértéke nem ismert. Patkányoknál azonban a buspiron és metabolitjai kiválasztódnak a tejben. A buspiron szoptató nőknek történő adását kerülni kell, ha klinikailag lehetséges.

A buspiron biztonságosságát és hatékonyságát két placebokontrollos, 6 hetes vizsgálatban értékelték összesen 559 gyermekbeteg (6 és 17 év közötti) GAD-ban szenvedő beteg bevonásával. A vizsgált dózisok 7,5 mg és 30 mg b.i.d. (15-60 mg/nap) között voltak. A buspiron és a placebo között nem volt szignifikáns különbség a GAD tünetei tekintetében a felnőtteknél a GAD kezelésére ajánlott adagokat követve. Farmakokinetikai vizsgálatok kimutatták, hogy azonos dózisok esetén a buspiron és aktív metabolitja, az 1-PP plazmaexpozíciója a gyermekbetegeknél azonos vagy magasabb, mint a felnőtteknél. Ezekben a vizsgálatokban a buspironnal kapcsolatban nem merültek fel váratlan biztonságossági megállapítások. Ebben a populációban nincsenek hosszú távú biztonságossági vagy hatékonysági adatok.

Egy vizsgálatban, amelyben 6632 beteg kapott buspiront szorongás kezelésére, 605 beteg ≥ 65 éves és 41 ≥ 75 éves volt; e 605 idős beteg (átlagéletkor = 70,8 év) biztonságossági és hatékonysági profilja hasonló volt a fiatalabb populációéhoz (átlagéletkor = 43,3 év). A spontán jelentett klinikai mellékhatások áttekintése nem mutatott ki különbségeket az idős és a fiatalabb betegek között, de nem zárható ki néhány idősebb beteg nagyobb érzékenysége.

A kornak nem volt hatása a buspiron farmakokinetikájára (lásd KLINIKAI FARMAKOLÓGIA: Speciális populációk).

A buspiron a májban metabolizálódik és a vesén keresztül ürül. A károsodott máj- vagy vesefunkciójú betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálat a buspiron megnövekedett plazmaszintjét és meghosszabbodott felezési idejét mutatta ki. Ezért a buspiron adása súlyos máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknek nem javasolható (lásd KLINIKAI FARMAKOLÓGIA).