Balkamrai szisztolés diszfunkció és az iszkémiás stroke kockázata multietnikus populációban

Az iszkémiás stroke a megbetegedések és a halálozás egyik fő oka az Egyesült Államokban, éves incidenciája 700 000 stroke évente.1 A beszámolók szerint a pangásos szívelégtelenség (CHF) mintegy 4,5 millió amerikait érint, és a stroke relatív kockázatának 2-3-szoros növekedésével jár.2-5 Számos tanulmány kimutatta, hogy a tünetmentes bal kamrai (LV) szisztolés diszfunkció legalább kétszer olyan gyakori, mint a nyílt CHF, a tüneti szívelégtelenség előfutára lehet, és fokozott halálozással jár.6-9 A csökkent LV ejekciós frakció (EF) és az ischaemiás stroke közötti összefüggést elsősorban a szívinfarktust túlélő betegeknél mutatták ki, és a stroke előfordulása nem tartozott az elsődleges végpontok közé.10 Nem készült olyan nagy vizsgálat, amely az LV szisztolés diszfunkció és a stroke közötti összefüggést vizsgálta volna az általános populációban. Ezért nem ismert, hogy a tünetmentes LV szisztolés diszfunkció a stroke független kockázati tényezője lehet-e a stroke kialakulása előtt, mielőtt klinikailag nyilvánvaló CHF-é alakulna. Továbbá kevés ismeret áll rendelkezésre az LV-diszfunkció jellemzéséről a különböző faji-etnikai csoportok között.

A jelen eset-kontroll vizsgálat célja az volt, hogy felmérje a bal kamrai diszfunkciónak mint az ischaemiás stroke független kockázati tényezőjének szerepét a Northern Manhattan Study (NOMAS) multietnikus populációjában.

Anyagok és módszerek

A jelen vizsgálat betegpopulációja a NOMAS epidemiológiai vizsgálat része volt, amely a stroke előfordulását, kockázati tényezőit és klinikai kimenetelét vizsgálta Észak-Manhattan multietnikus populációjában. A stroke-os eseteket prospektív megfigyeléssel állapították meg, amely a New York Presbyterian Kórház – a közösség egyetlen kórháza, ahol Észak-Manhattanben a stroke-os betegek ≈80%-a kórházba kerül – összes felvételének, elbocsátásának és fej CT-vizsgálati naplójának napi szűréséből állt.

A közösségi kontrollok akkor voltak jogosultak, ha (1) soha nem diagnosztizáltak náluk stroke-ot, (2) 39 évesnél idősebbek voltak, és (3) legalább 3 hónapja Észak-Manhattanben, telefonos háztartásban laktak (1995-ben az összes háztartás 95%-a). A stroke-mentes alanyokat véletlenszerű tárcsázással azonosították, kettős keretes mintavételezéssel, hogy mind a közzétett, mind a nem közzétett telefonszámokat azonosítsák. A megkeresett alanyok 90%-a beleegyezett a személyes vizsgálatba; 75%-uk elfogadta, hogy részt vegyen a vizsgálatban.

1994. január 1. és 1997. december 31. között 1170 alany (505 stroke-beteg, 665 kontrollszemély) vett részt transthoracalis echokardiográfián a NOMAS keretében. A jelen jelentés 558 alanyból álló alcsoporton alapul (270 első alkalommal ischaemiás stroke-ot kapott beteg és 288 korban, nemben és faji/etnikai hovatartozásban illeszkedő kontrollszemély), akiknél az LVEF-et félkvantitatív módon határozták meg. A vizsgálatot a Columbia University Medical Center intézményi felülvizsgálati bizottsága hagyta jóvá.

Diagnosztikai értékelés

Az adatok gyűjtése az esetek és a kontrollok megkérdezésével, a kórlapok áttekintésével, a vizsgálati orvosok által végzett fizikai és neurológiai vizsgálattal, személyes mérésekkel és éhgyomri vérvételekkel történt. Az eseteket a lehető leghamarabb a stroke után kérdezték ki, a medián idő 4 nap volt a stroke kezdetétől számítva. Ha egy beteg halál, afázia, kóma, demencia vagy egyéb állapot miatt nem tudott válaszolni a kérdésekre, akkor a beteg kórtörténetét ismerő meghatalmazottat kérdeztek ki. A kontrollszemélyeket személyesen kérdezték ki, és ugyanúgy értékelték, mint a stroke-betegeket.

A rutin laboratóriumi vizsgálatok közé tartozott a teljes vérkép, a véralvadási vizsgálatok, a szérumelektrolitok, a májfunkciós vizsgálatok, a glükóz- és koleszterinszint meghatározása. Az artériás hipertóniát úgy definiálták, mint pozitív anamnézis vagy antihipertenzív kezelés jelenlétét, vagy a beszélgetés során mért >140/90 mm Hg vérnyomásértékeket. A hiperkoleszterinémiát >240 mg/dl teljes szérumkoleszterinszintként vagy megfelelő gyógyszeres kezelés jelenléteként határozták meg. A cukorbetegséget >125 mg/dl kóros éhgyomri vércukorszint, pozitív kórtörténet vagy orális vagy inzulinkezelés jelenléte alapján határozták meg. A koszorúér-betegség magában foglalta a kórelőzményben szereplő szívinfarktust vagy tipikus anginát, illetve azt, hogy a beteg pozitív diagnosztikai vizsgálatról (terheléses vizsgálat, koszorúér-angiográfia) vagy gyógyszeres kezelésről számolt be. A klinikai CHF-et anamnézis, klinikai vizsgálat vagy gyógyszeres kezelés alapján diagnosztizálták. A pitvarfibrillációt a kórelőzmény (jelenlegi vagy korábbi EKG vagy Holter-monitorozás) és a felvételkor készült EKG eredményei alapján osztályozták. A stroke-betegek neurológiai kivizsgálása magában foglalta a fej CT- vagy MRI-vizsgálatát, a nyaki és a vertebralis artéria duplex Doppler ultrahangvizsgálatát, valamint a középső és elülső agyi artéria vagy az arteria basilaris transzkraniális Doppler-vizsgálatát. Agyi angiográfiát végeztek, ha klinikailag indokolt volt.

Az infarktus altípusának diagnózisát neurológus határozta meg. A stroke-ok ok-okozati mechanizmus szerinti osztályozása során elfogadott kritériumokat korábban részletesen leírták11. A cardioembóliás infarktus kritériumai közé tartozott a pitvarfibrilláció, a bakteriális endocarditis, a megelőző 6 héten belül bekövetkezett myocardialis infarktus, az intracardialis trombus, a jelentős aorta- vagy mitrális billentyűbetegség, a pitvari myxoma vagy a tüdővénás trombózis.

Echokardiográfiás értékelés

Transztorakális kétdimenziós echokardiográfiát végeztek minden alanyon, a stroke kezdetétől számított 3 napon belül a stroke-betegeknél, illetve a felvételkor a kontrollszemélyeknél. Az LVEF-et a Weyman12 által javasolt egyszerűsített henger-hemiellipszoid képlettel mértük:

ahol az EDD a diasztolés végátmérőt, az ESD a szisztolés végátmérőt, a K pedig egy adott érték: +10% normális apex esetén, +5% hipokinézis esetén, 0 akinézis esetén és -5% diszkinézis esetén.

A LVEF-et ezután normál (>50%), enyhén (41%-50%), mérsékelten (31%-40%) vagy súlyosan (≤30%) csökkentnek minősítették. Az ezzel a képlettel számított értékek jól korreláltak az LVEF Simpson-korongos összegzési módszerrel történő becslésével 25 véletlenszerűen kiválasztott betegnél, az ejekciós frakció értékek széles tartományában (r=0,88; regressziós egyenlet y=1,06×-1,3, sy-x=2,9, P<0.0001, és nem különbözött szignifikánsan az azonossági vonaltól).

A LV tömeget az American Society of Echocardiography korrigált módszerével13 számoltuk:

melyben az LVDD az LV diasztolés átmérőt, az IVS az interventricularis septum vastagságát, a PWT a hátsó fal vastagságát jelöli. Az LV tömeget ezután korrigáltuk a testfelszínnel, hogy megkapjuk a többváltozós elemzésekhez használt LV tömegindexet.

Statisztikai elemzés

Az adatokat folyamatos változók esetében átlagértékként ±1 SD, kategorikus változók esetében pedig arányszámként adjuk meg. A bal kamrai diszfunkció (LVD) és a stroke esélyhányadosát (OR) logisztikus regressziós analízissel számították ki az egyéb stroke-kockázati tényezők (magas vérnyomás, cukorbetegség, hiperkoleszterinémia, cigarettázás, pitvarfibrilláció, koszorúér-betegség, CHF és LV tömegindex) figyelembevétele után. Az életkor (≥ versus <70 év), a nem és a faji-etnikai hovatartozás LVD és a stroke közötti összefüggésre gyakorolt hatásának vizsgálatához külön változókat illesztettek a modellbe, hogy az LVD hatását az egyes alcsoportok esetében függetlenül számszerűsítsék. Az alcsoportok közötti különbségeket interakciós kifejezésekkel teszteltük. A β együtthatókból és a standard hibákból korrigált OR-t és 95%-os CI-t számoltunk. A <0,05 valószínűségi értéket minden elemzésnél szignifikánsnak tekintettük.

Eredmények

Betegek jellemzői

A stroke-betegek és a kontrollok jellemzőit az 1. táblázat mutatja. A populáció 32%-a fekete, 48%-a spanyolajkú és 18%-a fehér volt. A stroke kockázati tényezőinek megoszlását az 1. táblázat tartalmazza. A pitvarfibrilláció szignifikánsan gyakoribb volt a stroke-betegeknél, mint a kontrolloknál a fehérek (17,4% versus 1,8%; P=0,006) és a spanyolajkúak (9,9% versus 2,9%; P=0,02) körében, de a feketéknél nem (8,1% versus 2,2%; P=0,08); az artériás hipertónia szignifikánsan gyakoribb volt a stroke-betegeknél, mint a kontrolloknál a spanyolajkúak körében (84.2% versus 68,4%; P=0,002), de nem a fehérek (63,0% versus 60,7%; P=0,8) vagy a feketék (77,0% versus 68,1%; P=0,2) körében; a cigarettázás szignifikánsan gyakoribb volt a stroke-betegeknél, mint a kontrolloknál a feketék (38,8% versus 22,8%; P=0,02), de nem a fehérek (9,3% versus 13%; P=0,6) vagy a spanyolajkúak (17,7% versus 14,7%; P=0,5) körében. A diabetes mellitus mindhárom faji-etnikai csoportban szignifikánsan gyakoribb volt a stroke-betegeknél, mint a kontrolloknál (fehér: 39,1% versus 14,3%, P=0,004; fekete: 42,5% versus 23,1%, P=0,006; spanyolajkú: 50,8% versus 24,3%, P<0,0001).

A stroke-ok 16 százalékát atheroszklerotikus vagy atheroembóliás, 20 százalékát cardioembóliás, 21 százalékát kisér lacunaris, 3 százalékát pedig egyéb okból származónak tekintették. A stroke fennmaradó 40%-át kriptogénnek tekintették.

LVD és az iszkémiás stroke kockázata

A bármilyen fokú LVD gyakoribb volt a stroke-betegeknél (24,1%), mint a kontrolloknál (4,9%; P<0,0001), akárcsak a közepes/súlyos LVD (13,3% versus 2,4%; P<0,001) és az enyhe LVD (10,7% versus 2,4%; P<0,001; 2. táblázat). Az LVD összefüggésbe hozható volt az ischaemiás stroke-kal mind az egyváltozós elemzés, mind az egyéb stroke-kockázati tényezőkre való korrekció után. A stroke korrigált OR értéke a teljes csoportban 3,92 volt bármilyen fokú LVD esetén (95% CI, 1,93-7,97) és 3,88 közepes/súlyos LVD esetén (95% CI, 1,45-10,39). Az enyhe LVD szintén független kapcsolatban állt az ischaemiás stroke-kal, az OR 3,96 volt (95% CI, 1,56-10,01). A stroke-betegek körében az LVD erősen összefüggött az embóliás altípussal, összehasonlítva a többi stroke altípussal együtt (OR=7,98, 95% CI, 4,13-15,40).

A kor, a nem és a faji hovatartozás hatása

A LVD és a stroke között mind a férfiak, mind a nők esetében szignifikáns összefüggést figyeltek meg. A bármilyen fokú LVD és a stroke korrigált OR értéke 3,53 (95% CI, 1,51-8,25) volt férfiaknál és 4,90 (95% CI, 1,37-17,49) nőknél (3. táblázat). Az LVD hatása a stroke kockázatára nem különbözött szignifikánsan a nemek között (P=0,65).

A bármilyen fokú LVD szignifikánsan társult az ischaemiás stroke-hoz mind a fiatalabb, mind a 70 évnél idősebb alanyok esetében (3. táblázat). A 70 év alatti betegeknél az LVD és a stroke korrigált OR értéke 3,17 (95% CI, 1,21-8,29), míg az idősebbeknél az OR értéke 4,83 (95% CI, 1,81-12,92; 3. táblázat) volt. A 2 életkori alcsoport között nem volt szignifikáns különbség (P=0,57).

A LVD bármely foka és a stroke között mindhárom faji-etnikai alcsoportban összefüggés volt megfigyelhető (3. táblázat).

A többváltozós alcsoport-elemzésekben a mérsékelt/súlyos LVD független összefüggést mutatott az ischaemiás stroke-kal a férfiak és a 70 évnél idősebb alanyok esetében. Egyik faji-etnikai alcsoportban sem sikerült független szignifikanciát elérni, valószínűleg a kisebb mintanagyság miatt.

A stroke altípusa, LV funkció és a stroke súlyossága

A National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) 0-5 pontszám a betegek 53,7%-ában, 6-13 pontszám 32,5%-ban, ≥14 pontszám 13,8%-ban volt jelen. Az ≥6-os pontszámok szignifikánsan gyakoribbak voltak az embolikus stroke-ban szenvedő betegeknél, mint a többi altípusban együttvéve (66,0% versus 41,6%; P=0,001) és a bármilyen fokú LVD-vel rendelkező betegeknél, mint a normál LV-funkcióval rendelkezőknél (63,1% versus 40,9%; P=0.001).

Diszkusszió

LVD és iszkémiás stroke

A jelen tanulmány arra utal, hogy a csökkent LV-funkció a közösségben a stroke fokozott kockázatával jár együtt, miután korrigálták a megállapított stroke-kockázati tényezőket. Ennél is fontosabb, hogy a stroke fokozott kockázatával való összefüggés az LVD súlyosságának széles skáláján megfigyelhető volt, és ugyanolyan erős volt az enyhe fokú diszfunkció, mint a közepes vagy súlyos fokú diszfunkció esetében. Ez a megfigyelés ellentmondani látszik annak a közhiedelemnek, hogy a stroke kockázata az LVD súlyosságával párhuzamos, és azt jelzi, hogy a stroke jelentősen megnövekedett kockázatát még az enyhén csökkent LVEF-fel rendelkező betegek sokkal nagyobb hányadában is jelenlévőnek kell tekinteni.

A csökkent LVEF és az ischaemiás stroke kockázata közötti összefüggést elsősorban másodlagos megállapításként vizsgálták a szívinfarktust túlélő betegeken végzett vizsgálatokban. A Study of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) retrospektív elemzése az alacsony LVEF-hez, különösen a súlyosan csökkent LVEF-hez kapcsolódó tromboembóliás események fokozott kockázatát találta, de csak nők esetében.14 A vizsgálatban a stroke és a tranziens ischaemiás attak nem volt elsődleges végpont. A Survival And Ventricular Enlargement vizsgálatban az LVEF minden 5 százalékpontos csökkenése a stroke kockázatának 18%-os növekedésével járt a szívinfarktust követő első 5 évben. A 28%-os vagy annál kisebb LVEF-fel rendelkező betegeknél a stroke relatív kockázata 1,86 volt a >35%-os LVEF-fel rendelkező betegekhez képest (P=0,01).15 Az általános populációban végzett vizsgálatok ritkák. Kelly és munkatársai egy esettanulmányt tettek közzé, amelyben 522 olyan beteget vizsgáltak, akiknél először fordult elő nem kardiális érrendszeri esemény, amelyet stroke, tranziens ischaemiás attak vagy perifériás érbetegségként definiáltak.16 Az LVD (amelyet LVEF <40%-ban definiáltak) ötször gyakoribb volt a nem kardiális érrendszeri eseményt mutató betegek körében, mint a korban és nemben megegyező kontrolloknál. Ugyanakkor kevés stroke-beteget vontak be, és a vizsgált populáció túlnyomórészt fehér és férfi volt.

Az általános populáció jelentős részében (3%-6%),5-7,8,17,18 jelen van a leggyakrabban enyhe fokú, tünetmentes LVD, amely >4-szeresére növeli a nyílt CHF kialakulásának kockázatát,19 és 60%-kal növeli a halálozás kockázatát.19 Az LV szisztolés funkció enyhe károsodása esetén is megnövekedett stroke-kockázatra vonatkozó eredményünk azt sugallja, hogy ezt az aluldiagnosztizált állapotot figyelembe kell venni az egyéni stroke-kockázat felmérésekor.

A LVD és a stroke közötti kapcsolat hátterében álló mechanizmus nem egyértelmű azonnal. Az egyik lehetőség, hogy az LVD elősegíti a vér fokozott pangását mind az LV-ben, mind a bal pitvarban, ami növeli a trombusképződés esélyét és az embóliás stroke kockázatát. Vizsgálatunkban a csökkent LVEF valójában erősebben társult az embolikus stroke altípusához, mint más altípusokhoz, ami embolikus mechanizmusra utal, mint az LVD és a stroke kockázata közötti lehetséges kapcsolatra. Az embolikus stroke és az LVD között az NIHSS által értékelt nagyobb stroke súlyossága is közös volt. Az átmeneti ritmuszavarok, különösen a pitvarfibrilláció azonban szintén szerepet játszhat a stroke mechanizmusában. Alternatívaként az LVD a súlyos és diffúz érrendszeri rendellenességek markere lehet, esetleg az agyi ereket érintve. Végül, az akut stroke önmagában is társulhat átmeneti LVD-vel, amely így inkább követné a stroke-ot, mint megelőzné azt. Az LVEF-re gyakorolt negatív hatás azonban sokkal ritkábbnak tűnik ischaemiás stroke esetén, mint intracranialis vérzés esetén.20

LVD és stroke életkor, nem és faji-etnikai alcsoportokban

A bármilyen fokú LVD és az ischaemiás stroke közötti összefüggést a nem, az életkor és a faji-etnikai alcsoportok mindegyikében kimutatták. A fehérek, feketék és spanyolajkúak körében összefüggés mutatkozott, annak ellenére, hogy a hagyományos stroke-kockázati tényezők gyakoriságában jelentős fajközi különbségeket figyeltek meg. Az LVD-nek a stroke kockázatára gyakorolt hatásának ez az összhangja tovább erősíti az LVD-nek az ischaemiás stroke kockázatában betöltött független szerepének koncepcióját.

Erősségek és korlátozások

Ez a vizsgálat az LVD és a stroke közötti kapcsolatot mutatja be egy multietnikus populációban. Az anyavizsgálatot (NOMAS) kifejezetten az ischaemiás stroke kockázati tényezőinek felmérésére tervezték, nem pedig a stroke-ot a kardiális kockázatot felmérő vizsgálat járulékos eseményének tekintették, ezért a bevont stroke-betegek száma az egyik legnagyobb az ilyen típusú vizsgálatok közül.

Az egyik korlátozás az eset-kontroll elrendezés. Az esetek és a kontrollok között olyan különbségek lehetnek, amelyeket nem vettek figyelembe az elemzés során. A szelekciós torzítás minimalizálása érdekében az eseteket és a kontrollokat életkor, faj és nem szerint párosították, és mindannyian ugyanarról a földrajzi helyről és társadalmi-gazdasági háttérről származtak. Vizsgálatunkban 39 évesnél idősebb alanyok vettek részt; ezért az LVD és a stroke közötti összefüggést fiatalabb alanyok esetében nem vizsgáltuk. A stroke azonban rendkívül ritka a fiatalokban. Bár nem alkalmaztunk felső korhatárt a felvételhez, a mi stroke-populációnk a vártnál kissé fiatalabb lehet, ami valószínűleg a nagyon idős betegek alulreprezentáltságát vagy a fekete és spanyolajkú alanyok fiatalabb stroke-korát tükrözi, akik a kohorszunk nagy részét alkották. Az alanyok száma nem volt elegendő ahhoz, hogy a mérsékelten vagy súlyosan csökkent LVEF-fel rendelkező betegek stroke-kockázatában a fajok közötti különbségeket kimutassuk.

Végezetül, egy korlátozás kapcsolódhat az LVEF meghatározására használt módszerhez. Az alkalmazott egyszerűsített hengeres hemiellipszoid módszer nehezen alkalmazható, ha az echokardiogram technikai minősége rossz, vagy ha az LV geometriailag torz, és regionális falmozgás-rendellenességek vannak jelen. Ezek a korlátok azonban gyakorlatilag az LVEF meghatározására szolgáló bármely echokardiográfiás módszerre érvényesek. Az alkalmazott módszer jól korrelált a széles körben használt Simpson-módszerrel. Ezenkívül eredményeink inkább utalnak a stroke és a bármilyen mértékű LVD közötti erős összefüggésre, mintsem a megnövekedett kockázat specifikus határpontjainak meghatározására, ami érzékenyebb lehet a technikai különbségekre. Az LVEF általunk használt kategorizálása értékes szűrőeszköz lehet a stroke kockázatának gyors felméréséhez az echokardiográfián átesett alanyoknál.

Implikációk

A bármilyen fokú LVD és a stroke kockázata közötti összefüggésnek klinikai vonatkozásai vannak. A szívinfarktust követő LVD rossz hosszú távú prognózissal korrelál.15 Az olyan farmakológiai szerek, mint az angiotenzin-konvertáló enzim gátlók vagy β-blokkolók bizonyítottan idővel javítják a szívinfarktust követő LVEF-et.21-24 További vizsgálatokra van szükség annak felmérésére, hogy a gyógyszeres kezelés csökkentheti-e az LV szisztolés diszfunkcióval járó stroke kockázatát.

Footnotes