Balancing Benefits and Risks of Antibiotic Use

(.)

A modern orvostudományban a legnagyobb téttel bíró közegészségügyi kérdések közé tartoznak az antibiotikum-használati irányelvek. Az antibiotikumok továbbra is a potenciálisan halálos kimenetelű bakteriális betegségekre adott fő kezelési válaszunk, évente több millió halálesetet megelőzve, és egyre több bizonyíték van a megelőző antibiotikum-kezelés előnyeire. Például a magas gyermekhalandósági rátával rendelkező régiókban az egészséges gyermekeknél az azitromicin megelőző alkalmazása jóval nagyobb túlélést biztosíthat, mint a legtöbb más célzott beavatkozás. Ezzel szemben meggyőző bizonyítékok szólnak amellett, hogy az antibiotikum-használat az antibiotikum-rezisztencia gyakoribbá válásához vezet a közösségben , a többszörösen rezisztens, már nem kezelhető fertőzések növekvő arányához, és végül az antimikrobiális arzenálunk tompulásához. A megfelelő antibiotikum-használat tehát kompromisszumot jelent a betegek eredményeinek javítását célzó legjobb orvosi gyakorlat és az antibiotikum-használat szélesebb körű közegészségügyi hatásai között közösségi szinten. Ennek a kompromisszumnak az egyensúlyozása különösen nagy kihívást jelent azokban az esetekben, amikor az antibiotikum-használat jelentős növekedése a közösségben némileg marginális egészségügyi előnyökkel jár, mint például a középfülgyulladás azonnali kezelése, szemben a “reaktív” felírási stratégiával, amelyet csak a tünetek súlyosbodása vált ki. E kérdésre bizonyítékokon alapuló megoldást javasolva meg kell érteni és számszerűsíteni kell a baktériumok hordozását alátámasztó mechanizmusokat és a nem fogékony törzsek bevezetését és fenntartását szabályozó szelekciós nyomást.

E mechanizmusok megvilágítására Lewnard és munkatársai a The Journal of Infectious Diseases e számában megvizsgálták az antibiotikum-felírás egyéni szintű hatását a penicillinre nem fogékony pneumococcusok hordozására . Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat másodlagos elemzésében a szerzők az amoxicillin-clavulanát-terápia azonnali versus reaktív adagolásának hatását vizsgálták az akut középfülgyulladás miatt alapellátásban kezelt gyermekeknél, 2 hónapos követési időszak alatt. Mivel a magas jövedelmű környezetben a középfülgyulladás a gyermekeknél az antibiotikumok felírásának fő oka, és jelentősen hozzájárul a teljes antibiotikum-felhasználáshoz , a középfülgyulladásra történő antibiotikum-felírás klinikai hatásának és szelektív nyomásának megértése kulcsfontosságú az antibiotikum-felírási stratégiák optimalizálásában.

Ez az újraelemzés egyértelmű bizonyítékot mutat arra, hogy a diagnózist követő azonnali felírási stratégia fitneszelőnyhöz juttatja a nem érzékeny törzseket: az amoxicillin-clavulanát alapú kezelés jelentősen csökkenti a penicillinre érzékeny pneumococcusok hordozási prevalenciáját, de a nem érzékeny társaikét nem. A legnagyobb hatás, a fogékony törzsek hordozásának 88%-os csökkenése a placebokarmhoz képest az első utánkövetéskor volt megfigyelhető, amely egy héttel a beiratkozás és a kezelés vége után történt. Ezen túlmenően, 2 hónappal a felvétel után a penicillinre érzékeny pneumococcus hordozás gyakorisága a kezelési karban visszaesett, de sokkal alacsonyabb szintre, mint a kezelés előtt volt (52% vs. 30%), és valamivel alacsonyabb szintre, mint a kontrollkarban (41% vs. 30%). A tanulmány továbbá bizonyítékot szolgáltat arra, hogy ez a fitneszelőny két mechanizmus révén jön létre. Először is, a kezelés előnyben részesíti a rezidens, fogékony törzsek eltávolítását az orrgaratból (7% vs. 61%-os hordozási gyakoriság közvetlenül a kezelés után), és hét héttel a kezelés befejezése után a penicillinre fogékony törzsek alacsonyabb hordozási gyakorisága figyelhető meg (35% vs. 64%) . Másodszor, a kezelés aktívan megakadályozhatja a fogékony törzsek újbóli kolonizációját (2% vs. 9%-os prevalencia a kezelés végén a beiratkozáskor nem kolonizált résztvevőknél) – esetleg még a kúra befejezése utáni napokban vagy hetekben is (2% vs. 12%-os hordozási prevalencia egy héttel a kezelés befejezése után). Ez a két mechanizmus azt eredményezi, hogy a kezelési ágban kiürül a fogékony törzsektől megtisztított rés.

Az ember azt várná, hogy a kezelt betegeknél a kiürült rést részben penicillinre nem fogékony pneumococcusokkal töltik fel, de erre nem volt bizonyíték. Bár ez az eredmény némileg megnyugtató, fontos megjegyezni, hogy a vizsgálat csak a penicillinre nem érzékeny pneumococcus hordozás prevalenciájának nagyjából megduplázódását volt képes kimutatni. Összehasonlításképpen, egy Malawiban végzett prospektív megfigyelési tanulmány a kezelést követő hetekben a cotrimoxazolra nem érzékeny pneumococcusok prevalenciájának mintegy 20%-os növekedését mutatta ki. Az azitromicin tömeges adagolása azonban egy klaszteres randomizált vizsgálatban az azitromicin-rezisztens pneumococcusok hordozásának közel ötszörös növekedéséhez vezetett a kontrollcsoportokhoz képest , ami arra utal, hogy az antimikrobiális rezisztencia egyéni és populációs szintű hatásai között valószínűleg nem lineáris kapcsolat áll fenn.

A Lewnard és munkatársai által végzett újraelemzés elegánsan rávilágít a hordozás és a kezelés közötti összetett dinamikára, amely az antibiotikum-használat és a rezisztencia közötti megtévesztően egyszerű lineáris kapcsolat mögött áll a kommens baktériumok és gyógyszerkombinációk között, amelyről Európa-szerte beszámoltak . A fokozott antimikrobiális szerhasználat és az azt követő rezisztencia növekedésének kifejezett dinamikája kevéssé ismert, de valószínűleg tényezők rendkívül nemlineáris kombinációja irányítja, amelynek középpontjában a fogékony és nem fogékony törzsek közötti verseny áll, mint kiegyensúlyozó mechanizmus . Ez az ismereteinkben mutatkozó hiányosság azt jelenti, hogy a mai napig lehetetlen megfelelően számszerűsíteni a kompromisszumot egy adott antibiotikum-használati ajánlás előnyei és annak a rezisztencia növekedésével és a kapcsolódó egészségügyi veszteségekkel kapcsolatos következményei között. Különösen a populáció rezisztenciaszintjének értékelését nehezítheti mind a felírási arányok változásainak késleltetett hatása, mind a populációs szintű hatások egyéni szintű megfigyelésekből történő levezetésével kapcsolatos bizonytalanság. Bár az antibiotikum-használat és a rezisztencia közötti kapcsolat intuitív és mechanisztikus megértése még várat magára, egyértelmű, hogy a Lewnard és munkatársai tanulmányához hasonló eredmények elengedhetetlenek lesznek a pneumococcus átvitelére gyakorolt szelektív nyomás empirikus paraméterezéséhez. Bíztató, hogy a rezisztens kórokozók átviteli modelljei rutinszerűen támaszkodtak a kimenetük kalibrálására a Lewnard et al által bejelentett 2 fitneszelőny felhasználásával, és ezért ez a tanulmány segít jobban felszerelni a jövőbeli törekvéseket, amelyek célja a verseny hatásának számszerűsítése a megfigyelt rezisztenciaszintekre.

Végső soron a rezisztencia átvitelének mechanisztikus megértésén kell dolgoznunk, ha célunk az antibiotikum-használati irányelvekre vonatkozó közegészségügyi döntéshozatal tájékoztatása. Más baktériumokkal és kezelési kombinációkkal végzett hasonló munkával átfogó ismereteket fogunk szerezni a rezisztencia megszerzéséről és átviteléről a kórokozók között. Végezetül arra számítunk, hogy az antibiotikum-használat és a rezisztencia közötti összefüggések megerősített bizonyítékai az Európán kívüli országokból, különösen azokból, ahol magasabb az antibiotikum-használat aránya, irányt mutatnak és alátámasztják az antibiotikum-rezisztens törzsek evolúciójának mechanisztikus megértését.

Jegyzetek

Támogatás. Ezt a munkát a Wellcome Trust és a Royal Society által közösen finanszírozott Sir Henry Dale ösztöndíj támogatta (208812/Z/17/Z támogatás S. F.-nek), valamint a National Institute for Health Research Health Protection Research Unit in Immunisation, London School of Hygiene and Tropical Medicine (K. A.-nak).

Potenciális összeférhetetlenség. Mindkét szerző: Nincs bejelentett összeférhetetlenség. Mindkét szerző benyújtotta az ICMJE Form for Disclosure of Potential Conflicts of Interest. A szerkesztők által a kézirat tartalma szempontjából relevánsnak ítélt összeférhetetlenségeket nyilvánosságra hozták.