Az anti-CTLA-4 aktivitás mechanizmusa és a T-sejt aktiváció negatív szabályozása

A késői stádiumú melanomával diagnosztizált betegek túlélési aránya rossz, mindössze 5-10%. Az immunrendszer bevonása az olyan rákos megbetegedések elleni küzdelembe, mint a melanoma, javíthatná ezeknek a betegeknek a prognózisát. Az adatok azt mutatták, hogy a melanocita fehérjék jó célpontjai az immunrendszeren alapuló terápiának ebben a betegségben. Az autoimmun támadás gátlására kialakuló öntolerancia azonban megnehezíti ezt a stratégiát. A T-sejtek felszínén található két fehérje – a CD28 és a citotoxikus T-limfocita antigén 4 (CTLA-4) – fontos szerepet játszik az immunaktiváció és a tolerancia szabályozásában. A CD28 pozitív moduláló jeleket szolgáltat az immunválasz korai szakaszában, míg a CTLA-4 jelátvitel gátolja a T-sejtek aktiválódását, különösen az erős T-sejtes válaszok során. A CTLA-4 blokkolás anti-CTLA-4 monoklonális antitest terápiával nagy vonzerővel bír, mivel a gátló jelek elnyomása daganatellenes T-sejtválasz kialakulását eredményezi. Mind a klinikai, mind a preklinikai adatok arra utalnak, hogy a CTLA-4-blokád a CD4+ és CD8+ effektorsejtek közvetlen aktiválódását eredményezi, és az anti-CTLA-4 monoklonális antitest terápia ígéretesnek bizonyult számos rákos megbetegedés, különösen a melanoma esetében. Érdekes módon a CTLA-4-blokáddal kezelt betegek körében a mellékhatások előfordulása segít megvilágítani az anti-CTLA-4 monoklonális antitestek hatásmechanizmusát. A legtöbb nemkívánatos esemény a bőr és a gyomor-bél traktus immunrendszerrel összefüggő toxicitását érinti. A kezelt betegek legfeljebb 21%-ánál alakul ki súlyos gasztrointesztinális toxicitás, és míg a melanomás betegek körülbelül 36%-ánál, akiknél a kezelés hatására enterokolitisz alakul ki, objektív válasz jelentkezik, addig a betegek mindössze 11%-ánál, akiknél nem jelentkezik ez a mellékhatás, objektív válasz jelentkezik.