Addyi

Mellékhatások

A következő mellékhatásokat a címkézés más szakaszaiban részletesebben tárgyalják:

• Hypotenzió és syncope
• CNS depresszió

Klinikai vizsgálatok tapasztalatai

Miatt a klinikai vizsgálatokat nagyon eltérő körülmények között végzik, egy gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt mellékhatások aránya nem hasonlítható össze közvetlenül egy másik gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt arányokkal, és nem feltétlenül tükrözi a gyakorlatban megfigyelt arányokat.

A klinikai vizsgálatokban a jóváhagyott 100 mg ADDYI adagot lefekvéskor 2997 premenopauzában lévő, szerzett, generalizált HSDD-ben szenvedő nőnek adták, akik közül 1672-en legalább 6 hónapig, 850-en legalább 12 hónapig, 88-an pedig legalább 18 hónapig kaptak kezelést.

Öt 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálat adatai HSDD-s premenopauzális nőkön

Az alábbiakban bemutatott adatok öt 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatból származnak, amelyeket szerzett, generalizált HSDD-s premenopauzális nőkön végeztek. Ebben az öt vizsgálatban az alkoholfogyasztás gyakoriságát és mennyiségét nem rögzítették. E vizsgálatok közül három (1-3. vizsgálat) hatékonysági adatokat is szolgáltatott. Az egyik vizsgálatban (5. vizsgálat) nem értékelték a 100 mg-os lefekvés előtti adagot.

Négy vizsgálatban 100 mg ADDYI-t adtak lefekvés előtt 1543 HSDD-ben szenvedő premenopauzális nőnek, akik közül 1060-an fejezték be a 24 hetes kezelést. A klinikai vizsgálatban részt vevő populáció általában egészséges volt, jelentős társbetegségek vagy kísérő gyógyszerek nélkül. A korcsoport 18-56 éves volt, az átlagéletkor 36 év, 88%-a fehér bőrű és 9%-a fekete bőrű.

Súlyos mellékhatásokról az ADDYI-val kezelt betegek 0,9%-a, illetve a placebóval kezelt betegek 0,5%-a számolt be.

Megszakításhoz vezető mellékhatások

A mellékhatások miatti megszakítási arány 13% volt a 100 mg ADDYI-val lefekvéskor kezelt betegek körében és 6% a placebóval kezelt betegek körében. Az 1. táblázat a HSDD-ben szenvedő premenopauzális nőkkel végzett négy vizsgálatban leállításhoz vezető leggyakoribb mellékhatásokat mutatja be.

1. táblázat. Abbahagyáshoz vezető mellékhatások* a randomizált, kettős vak vizsgálatokban, Placebokontrollált vizsgálatokban HSDD-ben szenvedő premenopauzális nőknél

Gyakoribb mellékhatások

A 2. táblázat összefoglalja a HSDD-vel rendelkező premenopauzális nőkkel végzett négy vizsgálatban jelentett leggyakoribb mellékhatásokat. Ez a táblázat az ADDYI-val kezelt betegek legalább 2%-ánál jelentett mellékhatásokat mutatja be, és nagyobb gyakorisággal, mint a placebónál . E mellékhatások többsége a kezelés első 14 napján kezdődött.

2. táblázat. Gyakori mellékhatások* a randomizált, kettős vak kezelésben, Placebo-kontrollált vizsgálatokban HSDD-ben szenvedő premenopauzális nőknél

Ritkább mellékhatások

A 100 mg ADDYI-val lefekvéskor kezelt HSDD-ben szenvedő premenopauzális nőkkel végzett négy vizsgálatban kevésbé gyakori mellékhatások (az ADDYI-val kezelt betegek ≥1%-ánál, de <2%-ánál jelentettek és nagyobb gyakorisággal, mint a

• Anxiety (ADDYI 1.8%; placebo 1,0%),
• Székrekedés (ADDYI 1,6%; placebo 0,4%),
• Hasi fájdalom (ADDYI 1,5%; placebo 0,9%),
• Metrorrhagia (ADDYI 1,4%; placebo 1,4%),
• kiütés (ADDYI 1,3%; placebo 0.8%),
• Sedáció (ADDYI 1,3%; placebo 0,2%), és
• Vertigo (ADDYI 1%; placebo 0,3%).

Appendicitis

A HSDD-ben szenvedő premenopauzális nőkkel végzett öt vizsgálatban 6/3973 (0.2%)flibanserinnel kezelt betegeknél, míg a placebóval kezelt 1905 betegnél nem számoltak be vakbélgyulladásról.

Baleseti sérülés

A HSDD-ben szenvedő premenopauzális nőkkel végzett öt vizsgálatban 42/1543 (2,7%)ADDYI-val kezelt betegnél és 47/1905 (2,5%) placebóval kezelt betegnél számoltak be baleseti sérülésről. E 89 beteg közül, akik sérülést szenvedtek, 9/42 (21%) ADDYI-val kezelt beteg és 3/47 (6%) placebóval kezelt beteg számolt be olyan mellékhatásokról, amelyek összhangban vannak a CNS depressziójával (pl., somnolencia, fáradtság vagy szedáció) a megelőző 24 órán belül.

Hormonális fogamzásgátló használatáról beszámoló betegeknél fellépő mellékhatások

Négy, HSDD-ben szenvedő premenopauzális nőkkel végzett vizsgálatban 1466 beteg (43%) számolt be hormonális fogamzásgátlók (HC) egyidejű alkalmazásáról a vizsgálatba való felvételkor. Ezeket a vizsgálatokat nem prospektív módon tervezték az ADDYI és a HC közötti kölcsönhatás értékelésére. Az ADDYI-val kezelt betegeknél, akik HC-használatról számoltak be, nagyobb volt a szédülés, álmosság és fáradtság előfordulása, mint az ADDYI-val kezelt betegeknél, akik nem számoltak be HC-használatról (szédülés 9,9% a HC-t nem használóknál, 13,4% a HC-t használóknál; álmosság 10,6% a HC-t nem használóknál, 12,3% a HC-t használóknál; fáradtság 7,5% a HC-t nem használóknál, 11,4% a HC-t használóknál). Nem volt jelentős különbség ezen mellékhatások előfordulási gyakoriságában azoknál a placebóval kezelt betegeknél, akik HC-használatot jelentettek vagy nem jelentettek.

Adatok egyéb vizsgálatokból

Egy haláleset történt egy 54 éves posztmenopauzában lévő nőnél, aki 100 mg ADDYI-t kapott lefekvés előtt (az ADDYI-t nem engedélyezték HSDD-ben szenvedő posztmenopauzában lévő nők kezelésére). A beteg kórtörténetében magas vérnyomás és hiperkoleszterinémia szerepelt, és a kiindulási alkoholfogyasztás napi 1-3 ital volt. Az ADDYI megkezdése után 14 nappal akut alkoholmérgezésben meghalt. A boncoláskor a véralkoholkoncentráció 0,289 g/dl volt. A boncolási jegyzőkönyvben koszorúér-betegséget is megállapítottak. A beteg halála és az ADDYI használata közötti összefüggés nem ismert.

Hypotenzió, szinkópa és CNS-depresszió egészséges alanyokon végzett vizsgálatokban

Hypotenzió, szinkópa és CNS-depresszió alkohollal

Alkoholt és ADDYI-t egyidejűleg adva

Az első alkohol interakciós vizsgálatot 25 egészséges alanyon (23 férfi és 2 premenopauzális nő) végezték. A vizsgálatból kizárták azokat az alanyokat, akik hetente kevesebb mint öt alkoholos italt fogyasztottak, valamint azokat, akiknek előfordult már ortosztatikus hipotenziójuk vagy szinkópéjuk. A 100 mg ADDYI egyszeri adagját 0,4 g/kg vagy 0,8 g/kg alkohollal egyidejűleg adták be reggel; az alkoholt 10 perc alatt fogyasztották el. 100 mg ADDYI-t és 0,8 g/kg alkoholt együttesen alkalmazó 23 alany közül 4 (17%) esetében fordult elő terápiás beavatkozást (ammóniasó és/vagy fekvő vagy Trendelenberg-pozícióba helyezés) igénylő hipotenzió vagy szinkópa.4 g/kg alkoholt (ami két 12 unciás doboz 5% alkoholtartalmú sörnek, két 5 unciás pohár 12% alkoholtartalmú bornak vagy két 1,5 unciás feles 80-proof szeszes italnak felel meg egy 70 kg-os személynél). Ennél a négy alanynál, akik mind férfiak voltak, a szisztolés vérnyomáscsökkenés mértéke 28 és 54 mmHg között, a diasztolés vérnyomáscsökkenés mértéke pedig 24 és 46 mmHg között volt. Ezenkívül a 24 alany közül 6 (25%) 100 mg ADDYI-t és 0,8 g/kg alkoholt (ami egy 70 kg-os személynél négy 12 unciás doboz 5% alkoholtartalmú sörnek, négy 5 unciás pohár 12% alkoholtartalmú bornak vagy négy 1,5 unciás feles 80-proof szeszes italnak felel meg) együttesen adagolva ortosztatikus hipotenziót tapasztalt ülő helyzetből való felálláskor. A szisztolés vérnyomáscsökkenés mértéke ennél a 6 alanynál 22 és 48 mmHg között, a diasztolés vérnyomáscsökkenés pedig 0 és 27 mmHg között volt. Az egyik alany terápiás beavatkozást igényelt (ammóniasók és fekvőhelyre helyezés az ágy lábát megemelve). Az ADDYI oralcohol önmagában történő alkalmazása esetén nem volt terápiás beavatkozást igénylő esemény.

Ebben a vizsgálatban az ADDYI-t önmagában, az ADDYI-t 0,4 g/kg alkohollal kombinálva, illetve az ADDYI-t 0,8 g/kg alkohollal kombinálva kapó alanyok 67%-a, 74%-a és 92%-a számolt be álmosságról.

A második alkoholinterakciós vizsgálatban 96 egészséges, premenopauzában lévő nő kapott egyszeri 100 mg ADDYI-t és 0,2 g/kg, 0,4 g/kg vagy 0,6 g/kg alkoholt (ami egy 70 kg-os személy esetében egy, két vagy három alkoholos italnak felel meg) egyidejűleg reggel. A vizsgálatból kizárták azokat az alanyokat, akiknek a kórtörténetében szinkópa, ortosztatikus hipotenzió, hipotenzív események és szédülés szerepelt, valamint azokat, akiknek nyugalmi szisztolés vérnyomása 110 mmHg-nél kisebb, vagy diasztolés vérnyomása 60 mmHg-nál kisebb volt.

A vizsgálatban egyetlen alany sem tapasztalt terápiás beavatkozást igénylő szinkópát vagy hipotenziót. Azoknak az alanyoknak azonban, akiknek a félfekvő helyzetben már hipotenzív (vérnyomás 90/60 mmHg alatt) vagy tüneteket (pl. szédülés) mutattak, nem engedélyezték, hogy felálljanak az ortosztatikus mérésekhez, és azoknál, akiknek a vérnyomása 90/40 mmHg alatt volt félfekvő helyzetben, a vérnyomást addig ismételték, amíg biztonságosnak nem ítélték a helyzetváltoztatást. Több alanynál maradt el vagy késett az ortosztatikus mérés (általában hipotenzió vagy szédülés miatt), amikor ADDYI-t és alkoholt kaptak, mint azoknál, akik csak alkoholt vagy csak ADDYI-t kaptak. A hiányzó vagy késleltetett ortosztatikus méréseknek ez a mintázata aggasztó a hipotenzió és a szinkópa kockázatának szempontjából, ha az érintettek állhattak volna.

Ebben a vizsgálatban az ADDYI-t alkohollal együtt kapó alanyok 81-89%-ánál jelentettek álmosságot, szemben az egyedül alkoholt kapó alanyok 25-41%-ával és az egyedül ADDYI-t szedő alanyok 84%-ával. Szédülésről az ADDYI-t alkohollal együtt kapó alanyok 27-40%-a számolt be, szemben a kizárólag alkoholt kapó alanyok 6-20%-ával és a kizárólag ADDYI-t szedő alanyok 31%-ával.

Alkoholfogyasztás különböző időintervallumokban az ADDYI beadása előtt

A harmadik alkoholinterakciós vizsgálatban 64 egészséges premenopauzás nő 0,4 g/kg alkoholt fogyasztott (ami 70 kg-os személynél 2 alkoholos italnak felel meg) két, négy vagy hat órával az ADDYI 100 mg vagy placebo délutáni beadása előtt. A vizsgálatból kizárták azokat az alanyokat, akiknek kórtörténetében vagy jelenlétében ortosztatikus hipotenzió, hypotensio, syncope vagy szédülés szerepelt. Az alkoholfogyasztást megelőzően az ADDYI-karban részt vevő alanyok három napig szedték az ADDYI-t, hogy elérjék az állandósult állapotot. Szinkópa egy olyan alanynál fordult elő, aki csak alkoholt kapott.

Az ortosztatikus hipotenzió és a hipotenzió (90/60 mmHg alatti vérnyomás) előfordulása minden időpontban hasonló volt az ADDYI előtt alkoholt kapó, a csak alkoholt kapó és a csak ADDYI-t kapó alanyok között. Három alany nem tudott felállni szédülés vagy hipotenzió miatt; kettő alkohol és ADDYI alkalmazása után 2 és 6 óra különbséggel, és egy alany, aki csak ADDYI-t kapott.

Ebben a vizsgálatban az ADDYI-t és alkoholt kapott alanyok 35-53%-ánál jelentettek álmosságot, szemben a csak alkoholt kapó alanyok 5-8%-ával és a csak ADDYI-t kapó alanyok 50%-ával. Szédülésről az ADDYI-t és alkoholt szedő alanyok 5-13%-ánál számoltak be, szemben az egyedül alkoholt szedő alanyok 0-3%-ával és az egyedül ADDYI-t szedő alanyok 12%-ával.

Alkoholfogyasztás este az ADDYI lefekvés előtti beadása előtt

Egy másik alkoholinterakciós vizsgálatban 24 premenopauzában lévő nő 0,4 g/kg alkoholt fogyasztott (ami 70 kg-os személynél 2 alkoholos italnak felel meg) az esti étkezés során két és fél és négy órával az ADDYI 100 mg lefekvés előtti bevétele előtt. Szinkópa nem fordult elő. A következő reggeli felkeléskor a hipotenzió előfordulása 23% volt az alkohol után ADDYI-t kapó alanyok körében, 23% a csak alkoholt kapó alanyok körében és 36% a csak ADDYI-t kapó alanyok körében. Ebben a vizsgálatban nem számoltak be álmosságról vagy szédülésről. A következtetések korlátozottak, mivel az ADDYI beadása után csak másnap reggel végeztek vérnyomás- és ortosztatikus méréseket.

Hypotenzió és szinkópa flukonazollal

A 100 mg ADDYI és 200 mg flukonazol (mérsékelt CYP3A4-gátló, mérsékelt CYP2C9-gátló és erős CYP2C19-gátló) farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálata egészséges alanyokon,3/15 (20%), egyidejűleg ADDYI-val és flukonazollal kezelt alanynál jelentkezett hipotenzió vagy szinkópa, amely felemelt lábakkal történő hanyattfekvést igényelt, szemben a csak ADDYI-val vagy csak flukonazollal kezelt alanyoknál nem volt ilyen mellékhatás. E 3 alany közül az egyik 64/41 mm Hg vérnyomással nem reagált, és a kórház sürgősségi osztályára kellett szállítani, ahol intravénás sóoldatra volt szüksége. E mellékhatások miatt a vizsgálatot leállították. Ebben a vizsgálatban az ADDYI és a flukonazol egyidejű alkalmazása 7-szeresére növelte a flibanserin expozíciót.

Szinkópé ketokonazollal

Az 50 mg flibanserin és 400 mg ketokonazol, egy erős CYP3A4-gátló, farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatában 1/24 (4%) egészséges személynél, akiket egyidejűleg flibanserinnel és ketokonazollal kezeltek, 1/24 (4%) csak flibanserint kapott, és egyetlen, csak ketokonazolt kapott személynél sem fordult elő szinkópé. Ebben a vizsgálatban a flibanserin és a ketokonazol egyidejű alkalmazása 4,5-szeresére növelte a flibanserin expozíciót.

Syncope In Poor CYP2C19 Metabolizers

A 100 mg ADDYI farmakogenomikai vizsgálatában rossz vagy kiterjedt CYP2C19-metabolizáló alanyoknál 1/9 (11%) alanynál, akik rossz CYP2C19-metabolizálók voltak, syncope lépett fel (ez az alany 3.2-szer nagyobb flibanserin-expozíciót kapott, mint a CYP2C19 extenzív metabolizálói), míg a CYP2C19 extenzív metabolizálói között nem volt ilyen mellékhatás.

Az Addyi (Flibanserin tabletta, szájon át történő alkalmazásra)

teljes FDA-felírási tájékoztatója olvasható.