Adalimumab

Ghazala D által. O’Keefe, MD on March 08, 2021.

Adalimumab (Humira; gyártja az Egyesült Államokban az AbbVie Inc.) egy rekombináns humán IgG1 monoklonális antitest, amely gátolja a tumor nekrózis faktor α (TNF-α) és annak szolubilis és membránhoz kötött receptorai közötti kölcsönhatást. A TNF-α egy proinflammatorikus citokin, és a szervezet normál inflammatorikus válaszának létfontosságú közvetítője. Nagy koncentrációban azonban túlzott inflammációhoz és szövetkárosodáshoz vezethet.

Az uveitisz a szem érhártyáját (uvea), azaz elöl az íriszt és a csillószőrtestet, hátul pedig a chorioideát érintő intraokuláris inflammációt jelenti.Korábban kortikoszteroidokat és metotrexátot alkalmaztak az uveitis kezelésére; az újabb biológiai szerek, például az adalimumab azonban átalakították a nem fertőző uveitis terápiáját. Az Uveitis Nómenklatúra Standardizálása (SUN) munkacsoport javasolta az uveitis osztályozását az inflammáció helye alapján történő anatómiai osztályozással. Létrehoztak egy osztályozási rendszert is, amely az elülső kamrai sejtek és a flare számán alapul. A SUN az uveitist a kezdet (hirtelen vagy alattomos), az időtartam (korlátozott vagy tartós) és a lefolyás (akut, visszatérő vagy krónikus) alapján is osztályozta.

A tumor nekrózis faktor α (TNF-α)

A TNF-α egy proinflammatorikus citokin. Mind immunsejtek (leggyakrabban makrofágok és limfociták), mind nem immunsejtek szekretálhatják. A szervezet normál inflammatorikus válaszáért felelős kulcsmolekula. Mindkét formája, azaz a membránhoz kötött és az oldható TNF-α biológiailag aktív, és két receptor egyikével léphet kölcsönhatásba: TNFR1 (p55, CD120a) és TNFR2 (p75, CD120b) receptorokkal, különböző hatásokat okozva. A TNF-receptorokhoz való kötődés legjelentősebb hatása egy pro-inflammatorikus kaszkád elindítása a citokinek gyors indukciója révén, és ezt követően szöveti károsodáshoz és pusztuláshoz vezethet.

Az Adalimumab hatásmechanizmusa

Az Adalimumab egy rekombináns humán IgG1 monoklonális antitest, amely specifikus a humán TNF-α-ra. Humán eredetű nehéz és könnyű láncú változó régiókkal és humán IgG1κ konstans régiókkal rendelkezik. Emlőssejtekben állítják elő rekombináns DNS-technológiával. Molekulatömege 148 kDa, és 1330 aminosavból áll. túlnyomórészt két hatásmechanizmuson keresztül fejti ki hatását. Először is, specifikusan kötődik a TNF-α-hoz és blokkolja annak kölcsönhatását a p55 és p75 sejtfelszíni TNF-receptorokkal, másodszor pedig komplement jelenlétében a felszíni TNF-et tartalmazó sejtek lízisét okozza.

Indikációk és felhasználás

Adalimumabot először 2002-ben engedélyezte az amerikai FDA rheumatoid arthritisben (RA) szenvedő betegek kezelésére. Az adalimumab további, az FDA által jóváhagyott indikációi közé tartozik az RA, a juvenilis idiopátiás artritisz (JIA), az arthritis psoriatica, a Bechterew-kór, a felnőtt és gyermekkori Crohn-betegség, a colitis ulcerosa, a plakkos pikkelysömör és a hidradenitis suppurativa kezelése. 2016 júniusában engedélyezték a felnőttek intermedier, poszterior és panuveitiszének kezelésére.

Gyermekkori uveitisz

A gyermekkori uveitisz leggyakoribb oka a JIA. Leggyakrabban az elülső kamrát érinti, kétoldali és az esetek többségében krónikus. 2012-ben Simonini és munkatársai szisztematikus áttekintést és metaanalízist tettek közzé a gyermekkori krónikus uveitisben alkalmazott anti-TNF-terápiáról, amely öt tanulmányt tartalmazott, és amely 87%-os összevont válaszarányt talált az intraokuláris inflammáció javulására. Egy, refrakter, nem fertőző gyermekkori uveitisre vonatkozó nyílt, prospektív vizsgálatban összehasonlították az adalimumab és az infliximab remissziót fenntartó képességét. Ez a vizsgálat megállapította, hogy az adalimumab nagyobb valószínűséggel tartotta fenn a remissziót, mint az alacsony dózisú infliximab. A National Italian Registry által végzett vizsgálatban az adalimumab és az infliximab biztonságosságát és hatékonyságát értékelték a JIA miatt másodlagos refrakter uveitisben szenvedő betegeknél, és azt találták, hogy az adalimumabbal kezelt betegeknél jobb volt a remissziós arány.Az Amerikai Szemészeti Akadémia (AAO) a JIA-asszociált uveitisben első vonalbeli szerként a metotrexát, majd másodvonalbeli kezelésként az adalimumab alkalmazását ajánlja.

Behçet

A behçet a szaruhártyaszövet bármely részét érintheti. Az uveitisz relapszáló-remittáló típusát okozza. A legtöbb betegnél kétoldali betegség jelentkezik, és a panuveitis a leggyakoribb manifesztáció. Az AAO határozottan támogatja az infliximabot vagy adalimumabot tartalmazó anti-TNF-terápiát, mint első- vagy másodvonalbeli kortikoszteroid-kímélő szereket a Behçets szemészeti manifesztációiban szenvedő betegek esetében. Egy 2010-es irodalmi áttekintésben Arida és munkatársai az adalimumabot minden olyan betegnél hatékonynak találták, akinél a Behçets szemészeti érintettséget okozott. Egy 2015-ben Vallet és munkatársai által publikált nagy multicentrikus retrospektív vizsgálatban dokumentálták, hogy az adalimumab igen hatékony a súlyos vagy refrakter Behçets kezelésében.

Sarkoidózis

A szarkoidózis egy multiszisztémás inflammatorikus betegség, amely az esetek 10-80%-ában érinti a szemet. Az uveitisz a leggyakoribb szemészeti manifesztáció. Erckens és munkatársai vizsgálatában 26 szarkoidózisban és refrakter hátsó uveitiszben szenvedő beteget kezeltek heti 40 mg adalimumabbal SC. A szerzők rendkívül hatékonynak találták.

Spondyloarthropathiák

A szeronegatív spondyloarthropathiák a tengelycsontvázat érintő inflammatorikus betegségek változatos csoportja. Leggyakoribb társulásban az arthritis psoriatica, az inflammatorikus bélbetegség, a reaktív artritisz és a Bechterew-kór. Rudwaleit és munkatársai multinacionális, nyílt klinikai vizsgálatában 1250 aktív Bechterew-kórban szenvedő betegnél vizsgálták az uveitis kezelésére alkalmazott adalimumabot, és megállapították, hogy a kezelés 51%-kal csökkentette a teljes flare arányt. Az AAO határozottan ajánlotta, hogy az infliximab vagy az adalimumab kortikoszteroid-kímélő szerként alkalmazható szeronegatív spondyloarthropathiákból eredő krónikus uveitis esetén.

A beadás és adagolás

A leggyakrabban alkalmazott beadási mód a szubkután (SC). Az adalimumab szubkután beadása után megkezdődik a felszívódás a szövetekből a keringésbe, majd a gyógyszer eloszlik más szöveti kompartmentekben, és mind az oldható, mind a sejtekhez kötött TNF-α-t megköti. Egy kísérleti tanulmányban az intravitreális beadást is értékelték. Hamam és munkatársai az intravitreális adalimumab alkalmazását értékelték nem fertőző uveitis esetén 1,5 mg-os dózisban a 0. és 2. héten, majd ezt követően 4 hetente, összesen 26 héten keresztül, ígéretes eredményekkel. Az adalimumab adagolása az indikációtól és az életkortól függ. Felnőtteknél az adalimumab standard adagja 40 mg szubkután (SC) kéthetente RA, arthritis psoriatica és spondylitis ankylopoetica esetén. A JIA kezelésére 2-17 éves gyermekeknél az adalimumab standard adagja 10 mg SC kéthetente (10 és <15 kg között), 20 mg kéthetente (15 és <30 kg között) és 40 mg kéthetente (≥30 kg között). 6 év alatti gyermekek és serdülők uveitisére Simonini és munkatársai 24 mg/m2 dózist javasoltak kéthetente, 40 mg-os maximális dózissal. Vasquez-Cobain és munkatársai, az adalimumab heti adagját alkalmazták gyermekkori uveitis esetén.

Adagolási formák és erősségek

Pen

• Injekció: 40 mg/0,8 ml HUMIRA egy egyszer használatos tollban (HUMIRA Pen), amely egy 1 ml-es előretöltött üvegfecskendőt tartalmaz, fix 27-es, ½ hüvelykes tűvel és szürke tűvédővel.
• Injekció: 40 mg/0,4 ml HUMIRA egy egyszer használatos tollal (HUMIRA Pen), amely egy 1 ml-es előretöltött üvegfecskendőt tartalmaz, rögzített 29-es, vékonyfalú, ½ hüvelykes tűvel és fekete tűfedővel.

előretöltött fecskendő

• Injekció: 40 mg/0,8 ml HUMIRA egy egyszer használatos, 1 ml-es, előre töltött üvegfecskendőben, fix 27-es, ½ hüvelykes tűvel és szürke tűfedővel.
• Injekció: 40 mg/0,4 ml HUMIRA egy egyszer használatos, 1 ml-es előretöltött üvegfecskendőben, rögzített 29-es, vékonyfalú, ½ hüvelykes tűvel és fekete tűfedővel.
• Injekció: 20 mg/0,4 ml HUMIRA egy egyszer használatos, 1 ml-es előretöltött üvegfecskendőben, rögzített 27-es, ½ hüvelykes tűvel és szürke tűfedővel.
• Injekció: 10 mg/0,2 ml HUMIRA egy egyszer használatos, 1 ml-es, előre töltött üvegfecskendőben, rögzített, 27 mm-es, ½ hüvelykes tűvel és szürke tűfedővel.

Egyszer használatos, intézményi injekciós üveg

• Injekció: A 40 mg/0,8 ml HUMIRA kizárólag intézményi használatra szolgáló, egyszer használatos üveg injekciós üvegben kerül forgalomba.

Súlyos fertőzések

• A súlyos fertőzések kockázata drasztikusan megnő az Adalimumab terápiában részesülő betegeknél. A súlyos fertőzések közé tartozik a tuberkulózis, a bakteriális szepszis, az invazív gombás fertőzések és az egyéb opportunista kórokozók okozta fertőzések.
• Hepatitis B reaktivációjával is összefüggésbe hozták.

Malignitás

• Az adalimumab növeli a rosszindulatú daganatok, például a limfóma és a leukémia kockázatát.
• TNF-blokkolókkal kezelt betegeknél a forgalomba hozatal után hepatosplenikus T-sejtes limfóma (HSTCL), a T-sejtes limfóma egy ritka típusának eseteiről számoltak be.

Túlérzékenységi reakciók

• Anafilaxiáról és angioneurotikus ödémáról számoltak be.

1. Dunn JP. Uveitis. Prim Care. 2015;42(3):305-323.
2. Jabs DA, Nussenblatt RB, Rosenbaum JT; Standardization of Uveitis Nomenclature Working Group. Az uveitis nómenklatúra standardizálása a klinikai adatok jelentéséhez. Az első nemzetközi munkaértekezlet eredményei. Am J Ophthalmol. 2005;140:509-516.
3. 3.0 3.1 Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, Salfeld JG, Tak PP. Tumor nekrózis faktor antagonista hatásmechanizmusai: átfogó áttekintés. Pharmacol Ther. 2008;117:244-79.
4. Feldmann M. Az anti-TNF terápia fejlődése a rheumatoid arthritisben. Nat Rev Immunol. 2002;2:364-71.
5. 5.0 5.1 5.2 NestorovI. A TNF-antagonisták klinikai farmakokinetikája: miben különböznek? Semin Arthritis Rheum. 2005;34(5 Suppl 1):12-18.
6. Rabinovich CE. A tumor nekrózis faktor gátlók alkalmazása uveitisben. Curr Opin Rheumatol. 2007;19:482-6.
7. Heinz C, Mingels A, Goebel C, Fuchsluger T, Heiligenhaus A. Chronic uveitis in children with and without juvenile idiopathic arthritis: differences in patient characteristics and clinical course. J Rheumatol. 2008; 35:1403-7
8. 8.0 8.1 8.2 Simonini G, Taddio A, Cattalini M, et al. Prevention of flare recurrences in childhood-refractory chronic uveitis: an open-label comparative study of adalimumab versus infliximab. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63:612-8.
9. Zannin ME, Birolo C, Gerloni VM, et al. Safety and effcacy of infliximab and adalimumab for refractory uveitis in juvenile idiopathic arthritis: 1 year follow up data from the Italian Registry. J Rheumatol. 2013;40(74–.
10. 10.0 10.1 10.2 Levy-Clarke G, Jabs DA, Read RW, Rosenbaum JT, Vitale A, Van Gelder RN. A szakértői panel ajánlásai a tumor nekrózis faktor elleni biológiai szerek alkalmazására szemészeti inflammatorikus betegségben szenvedő betegeknél. Ophthalmology. 2014;121:785-796.e3.
11. Tugal-Tutkun I, Onal S, Altan-Yaycioglu R, Huseyin Altunbas H, Urgancioglu M. Uveitis in Behcet disease: 880 beteg elemzése. Am J Ophthalmol. 2004;138:373-80.
12. Arida A, Fragiadaki K, Giavri E, Sfikakis PP. Anti-TNF szerek Behcet-betegségben: 369 beteg publikált adatainak elemzése. Semin Arthritis Rheum. 2011;41:61-70.
13. Vallet H, Riviere S, Sanna A, et al. Az anti-TNF-alfa hatékonysága súlyos és/vagy refrakter Behcet-kórban: 124 beteg multicentrikus vizsgálata. J Autoimmun. 2015;62:67-74.
14. Riancho-Zarrabeitia L, Calvo-Rio V, Blanco R, et al. Anti-TNF-alfa terápia szarkoidózissal társuló refrakter uveitiszben: 17 beteg multicentrikus vizsgálata. Semin Arthritis Rheum. 2015;45:361-8.
15. Bodaghi B, Touitou V, Fardeau C, Chapelon C, LeHoang P. Ocularis sarcoidosis. Presse Med. 2012;41(6 Pt 2):e349-e354.
16. Erckens RJ, Mostard RL, Wijnen PA, Schouten JS, Drent M. Adalimumab sikeres szarkoidózisban szenvedő, refrakter krónikus nem fertőző uveitisben szenvedő betegeknél. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2012;250:713-20.
17. Zeboulon N, Dougados M, Gossec L. Az uveitis prevalenciája és jellemzői a spondyloarthropathiákban: szisztematikus irodalmi áttekintés. Ann Rheum Dis. 2008;67:955-9.
18. Rudwaleit M, Rodevand E, Holck P, et al. Adalimumab hatékonyan csökkenti az anterior uveitis flares arányát aktív Bechterew-kórban szenvedő betegeknél: egy prospektív nyílt vizsgálat eredményei. Ann Rheum Dis. 2009;68:696-701.
19. Nestorov I. A tumor nekrózis faktor antagonisták klinikai farmakokinetikája. J Rheumatol Suppl. 2005;74:13-8.
20. Hamam RN, Barikian AW, Antonios RS, et al. Intravitreális adalimumab aktív nem fertőző uveitisben: kísérleti vizsgálat. Ocul Immunol Inflamm. 2016;24:319-26.
21. 21,0 21,1 21,2 21,3 21,4 21,5 21,6 21,7 21,8 21,9 Humira® (adalimumab) . Illinois: AbbVie, Inc; 2016.
22. Vazquez-Cobian LB, Flynn T, Lehman TJ. Adalimumab terápia gyermekkori uveitisben. J Pediatr. 2006;149:572-5.