A trombocitaellenes szerek farmakodinamikai tulajdonságai

Ciklooxigenáz-1-gátlók

A trombocitaaktiváció egyik következménye az arachidonsav (AA) felszabadulása a membrán foszfolipidek sn-2 pozíciójából a citoszolikus foszfolipáz A2 által. Az AA ezután a prosztaglandin (PG) G2/H2 instabil köztitermékké alakul át. A vérlemezkékben mindkét reakciót a PGH-szintáz-1 enzim katalizálja, amely ciklooxigenáz (COX)-1 és hidroperoxidáz aktivitást mutat. A COX-1 aktivitás az AA-t PGG2-vé alakítja, amelyet aztán a PGH-szintáz-1 hidroperoxidáz aktivitása PGH2-vé alakít (1. ábra). A PGH-szintáz-1-et a köznyelvben COX-1-nek nevezik. A vérlemezkékben a PGH2-t ezt követően a TxA2-szintáz TxA2-vé metabolizálja. Az endotélsejtekben a PGH2-t a PGI2-szintáz prosztaglandin I2-vé (PGI2), más szövetekben pedig a szövetspecifikus izomerázok különböző prosztanoidokká metabolizálják (1. ábra). A TxA2 erős vérlemezke-agonista. A COX-1 gátlása jelentősen gátolja a TxA2-függő trombocita-aktivációt, azonban a többi trombocita-aktivációs útvonalat nagyrészt érintetlenül hagyja. Az aszpirin a COX-1 irreverzibilis gátlója, és sok évtizeden át a trombocitaellenes terápia sarokkövét jelentette. Az aszpirin alternatívája a triflusal (1. ábra).

Aspirin

Aspirin (acetil-szalicilsav) több mint 50 éve a trombocitaellenes terápia sarokköve, bizonyított klinikai haszna és nagyon jó költséghatékonysági profilja miatt. Az aszpirin szelektíven és irreverzibilisen acetilálja a PGH-szintáz-1 polipeptidláncának 529. pozíciójában lévő egyetlen szerinmaradék hidroxilcsoportját. Így az aszpirin gátolja a COX-1 aktivitását, de nem befolyásolja a PGH-szintáz-1 hidroperoxidáz aktivitását. A COX-1 blokkolásával csökken a TxA2 termelődése, ami a vérlemezkék aggregációjának csökkenéséhez vezet.

A vérlemezkeaggregáció aszpirin általi teljes gátlásához a TxA2-termelés >90%-os gátlása szükséges, ami akár 30 mg/nap dózissal is elérhető. Amikor a vérlemezkék aszpirinnek vannak kitéve, a COX-1 inaktiválódik, és a vérlemezke hátralévő élettartama alatt, azaz 7-10 napig inaktív marad. Ez annak köszönhető, hogy ezek a sejtek magnélküliek, és így nem képesek új, aktív COX-1-et szintetizálni. Így a normális vérlemezkefunkció helyreállítása aszpirin beadása után csak új vérlemezkék termelődésével történik. Meg kell jegyezni, hogy a keringésben lévő vérlemezkék egyhetede 24 óránként megújul; ezért a keringő vérlemezkék akár 30%-a is mutathat normális TxA2-termelődést az aszpirin 48 órás abbahagyása után. Következésképpen az aszpirin napi adagolása előnyösebb, mint a minden második napon történő adagolás. Hangsúlyozni kell, hogy kis dózisban az aszpirin nem befolyásolja az endotélsejtek COX-1 hatását, és ezért nem csökkenti a PGI2 termelését, amelynek számos jótékony hatása van, többek között erős trombocitaellenes hatása.

Az aszpirin javítja a klinikai kimenetelt minden kardiovaszkuláris (CV) szindróma esetén az elsődleges és másodlagos megelőzésben, beleértve az akut eseményeket is. Magas kockázatú betegeknél az aszpirin jelentősen, körülbelül 15%-kal csökkenti az érrendszeri halálozás kockázatát és körülbelül 30%-kal a nem halálos érrendszeri események kockázatát, amint arról több mint 100 nagyszabású randomizált vizsgálat metaanalízise beszámolt. Az aszpirin hatékonysága a CV események elsődleges megelőzésében szerényebb, és ajánlása ebben a környezetben erősen vitatott, mivel az iszkémiás előnyöket ellensúlyozhatják a vérzéses szövődmények. Az aszpirin általános alkalmazása ellenére a hatékonyság és biztonság szempontjából optimális dózisa továbbra is vitatott. E tekintetben a CURRENT-OASIS 7 vizsgálat kimutatta, hogy a napi 300 mg-os aszpirindózis hasonló eredményt mutat a hatékonyság tekintetében, anélkül, hogy különbség lenne a súlyos vérzéses szövődmények kockázatában, ha akut koszorúér-szindrómában (ACS) szenvedő betegeknél összehasonlítjuk a napi 75 mg-os adaggal. Visszatérő iszkémia hiányában az alacsony aszpirindózis lehet a fenntartó terápia választása minden ACS-t követő betegnél, függetlenül attól, hogy invazív vagy gyógyszeres kezelésre kerül sor.

Az utóbbi években több vizsgálat is arra utalt, hogy a betegek egy részénél (5-65%) az aszpirinkezelésre hyporesponsivitás (rezisztencia) mutatkozik, ami összefüggésbe hozható a visszatérő iszkémiás eseményekkel. Az aszpirinrezisztencia oka lehet a kallikrein magas plazmatikus aktivitása is, amely érsérülésre válaszul fokozott trombintermelést eredményezhet. Az aszpirinnel kezelt betegek vérlemezkéiben a COX-1 aktivitásának mérése azonban azt mutatja, hogy biokémiai aszpirinrezisztencia a betegek kevesebb mint 1%-ánál figyelhető meg. Következésképpen az aszpirinrezisztencia több okból is eredhet, mint például az alacsony compliance, a NSAID-okkal való interferencia és a 2-es típusú diabetes mellitusban előforduló fehérje-glikáció. A különböző betegségekben, például ACS-ben, perifériás artériás betegségben és diabéteszes angiopátiában megfigyelhető fokozott vérlemezke-forgalom, amely az újonnan képződött, nem aszpirinált vérlemezkék gyorsabb újbóli megjelenésével jár együtt, szintén oka lehet az aszpirinrezisztenciának. A genetikai tényezők szerepe az aszpirinrezisztenciában ellentmondásos. Számos tanulmány a COX-1-et kódoló PTGS1 génre összpontosított. A PTGS1-en belüli egynukleotid-polimorfizmusok és az aszpirinnel szembeni biokémiai rezisztencia közötti összefüggésekről azonban ellentmondásos eredményekről számoltak be. A gyulladásos sejtekben lévő COX-2 enzimről feltételezték, hogy szerepet játszik az aszpirinrezisztenciában. Előzetes farmakogenomikai elemzések összefüggéseket mutattak ki a COX-2-t kódoló gén, a PTGS2 polimorfizmusai és az aszpirin hatékonysága között a stabil TxA2 metabolit, a TxB2 szintjének csökkentésében.

Triflusal

A triflusal vagy 2-(acetiloxi)-4-(trifluormetil)benzoesav az aszpirinhez hasonló kémiai szerkezetű, de eltérő farmakokinetikai és farmakodinamikai profillal rendelkező platinaellenes szer. A gyógyszert szájon át adják be, és biológiai hozzáférhetősége 83-100% között mozog. Szinte teljes mértékben (99%) kötődik a plazmafehérjékhez, és könnyen átjut a szerves gátakon. A triflusal a májban deacetilálódik, és fő metabolitja a 2-hidroxi-4-trifluor-metil-benzoesav (HTB) képződik. Az aszpirin inaktív metabolitjával, a szalicilsavval ellentétben a HTB trombocitaellenes aktivitást mutat és hosszú, kb. 40 órás plazma felezési ideje van. A triflusal irreverzibilisen gátolja a COX-1-et és csökkenti a TxA2 termelést, de az aszpirinhez képest kisebb mértékben (1 & 2. ábra). Szelektíven gátolja a COX-1 és az AA metabolizmust a vérlemezkékben, megőrizve a PGI2 szintézist az érrendszeri endotélsejtekben. A vérlemezke COX-1 aktivitásának gátlása mellett a triflusal és különösen a HTB gátolja a foszfodiészterázt, a cAMP és a cGMP ciklikus nukleotidokat lebontó enzimet, amelyek mindketten gátolják a vérlemezkék működését.