A szulfonilureák társulása a súlyos mellékhatásokkal

A szulfonilureák káros hatásai miatt közel 50 év után a szulfonilureák kora a végéhez közeledik.

A szulfonilkarbamidokat közel 50 éve széles körben alkalmazzák a klinikai gyakorlatban a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére. Mivel ma már számos újabb gyógyszer áll rendelkezésre, a szulfonilkarbamidok továbbra is a leggyakoribb antidiabetikus gyógyszerek, amelyeket a klinikusok szívesen írnak fel az első vonalbeli terápiás gyógyszer, a metformin mellett vagy annak sikertelensége után. A megfizethetőség és a nagyobb glükózcsökkentő hatékonyság olyan lehetséges előnyök, amelyek megmagyarázzák, hogy miért alkalmazzák gyakran ezt a gyógyszerosztályt a gyakorlatban. Ugyanakkor aggályok merültek fel azzal kapcsolatban, hogy a súlyos kardiovaszkuláris és hipoglikémiás kockázattal kapcsolatos aggályok miatt a szulfonilureákat miért nem szabad első vonalbeli terápiaként alkalmazni, és miért kell kerülni a metforminnal való együttes alkalmazást.

Az osztály hosszú távú biztonságossága számos kérdést vet fel a gyakorló klinikusok számára.

A szulfonilureákat két generációba sorolják: első generációs és második generációs. Jelenleg a második generációs szulfonilureákat (gliburid, glipizid, glimepirid, glicazid) használják, míg az első generációs szulfonilureákat (tolbutamid, klórpropamid, tolazamid) a súlyos hipoglikémiás epizódok miatt már nem alkalmazzák. Ezt a gyógyszercsoportot jellemzően olyan 2-es típusú cukorbetegeknél alkalmazzák, ahol a költségek jelentős problémát jelentenek, olyan betegeknél, akik nem túlsúlyosak, és akiknél a metformin ellenjavallt, nem jól tolerálható, vagy nem sikerült elérni a glikémiás célértékeket. A szulfonilureák leggyakoribb mellékhatásai a hipoglikémia, a súlygyarapodás és a kardiovaszkuláris események kockázata. A klinikusok kezdetben alacsonyabb dózisú szulfonil-karbamidokat írnak fel a hipoglikémia kockázatának megelőzése érdekében. Sajnos néhány szulfonilureát szedő betegnél a mellékhatások meghaladhatják az előnyöket.

A szulfonilureák mellékhatásai elég súlyosak és nyilvánvalóak ahhoz, hogy a kezelőorvosok elkerüljék a használatát? Az évek során több tanulmány is készült, amelyek a hipoglikémiát okozó szulfonilureák alkalmazását értékelték. Egy brit tanulmányban a Clinical Practice Research Datalink összekapcsolta a Hospital Episode Statistics és az Office for National Statistics adatbázisokat annak értékelésére, hogy a szulfonilureák hozzáadása vagy váltása összefüggésben van-e a súlyos hipoglikémiával, miközben metformin monoterápiában marad a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. A vizsgálat során összesen 25 699-en váltottak szulfonil-karbamidra vagy adtak hozzá szulfonil-karbamidot. Az átlagosan 1,1 éves követési idő alatt a szulfonil-karbamidok a hipoglikémia növekedését mutatták. Az adatok 5,5 vs. 0,7 előfordulási arányt eredményeztek 1000 személyévre vetítve, a kockázati arány 7,60, a 95%-os konfidenciaintervallum 4,64-12,44, ami a hipoglikémiás betegek nagyobb kockázatára következtetett.

A szulfonilureák alkalmazásával kapcsolatban kardiovaszkuláris kockázatok is felmerültek. Az indoklás mögött álló mechanizmus azzal függ össze, hogy a gyógyszerek a hasnyálmirigy béta-sejtjein lévő SUR-1 receptorhoz kötődnek, ami a KATP-csatornák záródásához vezet, ami viszont megemeli az intracelluláris kalciumot. Az elméletek szerint a szulfonilureák KATP-csatornákhoz való kötődése a kardiomiocitákban befolyásolja az iszkémiás prekondicionálást, ami szívinfarktushoz vezethet. Egy amerikai tanulmány az összes főbb másodvonalbeli antidiabetikus gyógyszer kardiovaszkuláris hatását vizsgálta olyan 2-es típusú cukorbetegeknél, akiknél nem volt megfelelő a glikémiás kontroll, vagy nem tolerálták a metformint. A betegek kereskedelmi vagy Medicare Advantage biztosítási csomaggal rendelkeztek. A 132 737 résztvevő 47,6%-a szulfonilureákra váltott ki receptet. Az összes másodvonalbeli terápiás antidiabetikus gyógyszert összehasonlítják a DPP-4-gátlókkal a kardiovaszkuláris események semlegességéről szóló kimutatott vizsgálatok miatt. Az eredmények azt mutatták, hogy a kardiovaszkuláris események kockázata sokkal magasabb a szulfonilureáknál, mint a DPP-4-gátlóknál.

A jelenlegi 2019-es ADA irányelvek fenntartják a szulfonilureák alkalmazását utolsó vonalbeli terápiaként, ha a cukorbetegség elleni gyógyszerek minden más osztálya sikertelen, vagy ha a HbA1C a célérték felett van, kivéve, ha a költségek jelentős problémát jelentenek. A bevezetendő szulfonilurea kiválasztásakor az ADA-irányelvek a második generációs (későbbi) szulfonilurea választását javasolják a hipoglikémia alacsonyabb kockázata miatt.

A kutatók az eredményekből arra a következtetésre jutottak, hogy a szulfonilureák súlyos életveszélyes eseményekkel járnak, amelyek befolyásolják az e gyógyszerek bevezetésére vonatkozó döntést. A szulfonilureák kardiovaszkuláris biztonságosságának és hipoglikémiás kockázatának értékelése komoly gondot jelentett. Összességében e hatások megnövekedett kockázata kapcsolódik a szulfonilureáknak a cukorbetegség elleni gyógyszeres kezelésbe történő bevezetéséhez. A szulfonilureák nemkívánatos hatásai potenciálisan ahhoz vezethetnek, hogy az egészségügyi szolgáltatók nem használják ezeket a gyógyszereket a cukorbetegek kezelésében.

Practice Pearls:

• A szulfonilureák hatékonyan csökkentik a HbA1C-t és alacsonyabb költséggel járnak a cukorbetegek számára, de a kardiovaszkuláris események és a hipoglikémia kockázata meghaladhatja az előnyöket.
• A 2019-es ADA-irányelvek a hypoglykaemia alacsonyabb kockázata miatt a második generációs szulfonilureák alkalmazását javasolják.
• A klinikusok a kardiovaszkuláris események fokozott kockázata miatt fontolóra vehetik a GLP-1 receptor agonisták, DPP-4-gátlók vagy SGLT-2-gátlók rutinszerűbb felírását a metformin után a szulfonilureák helyett.

Abrahamson, Martin J. “Should Sulfonylureas Remain an Acceptable First-Line Add-on to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes? Igen, továbbra is jól szolgálnak bennünket!” Diabetes Care, American Diabetes Association, 2015. január 1. care.diabetesjournals.org/content/38/1/166,

Azoulay, Laurent és Samy Suissa. “Szulfonilureák és a kardiovaszkuláris események és a halálozás kockázata: A Methodological Meta-Regression Analysis of the Observational Studies”. Diabetes Care, American Diabetes Association, 2017. május 1., care.diabetesjournals.org/content/40/5/706.

Douros, Antonios, et al. “Sulfonylureas as Second-Line Drugs in Type 2 Diabetes and the Risk of Cardiovascular and Hypoglycaemic Events: Populációs alapú kohorszvizsgálat”. The BMJ, British Medical Journal Publishing Group, 2018. július 18., www.bmj.com/content/362/bmj.k2693.

Taylor-Eugene Simmons, Florida A&M University, College of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, PharmD Candidate

.