A rotavírus elleni siker után felgyorsul a norovírus elleni vakcina fejlesztése

Issue: Caitlyn Stulpin

Forrás/közzétételek

Kiadja:

Közzétételek: Burke, Giersing, Hall és Shane nem jelentenek releváns pénzügyi közzétételeket. O’Ryan arról számolt be, hogy a Takeda vakcináktól epidemiológiai vizsgálatokra és hasmenéses betegségekkel kapcsolatos tanácsadásra kapott támogatást.

A nemzeti rotavírus-oltási programmal rendelkező országokban, köztük az Egyesült Államokban is, a norovírus vált az orvosilag kezelt akut gasztroenteritisz vezető okává, és világszerte gyakori oka a járványok kitörésének. A norovírus ellen még nincs engedélyezett vakcina, de a szakértők szerint vannak ígéretes jelöltek, és a kutatók azon dolgoznak, hogy meghatározzák, mely genotípusokat és populációkat célozzák meg.

“A norovírus a becslések szerint minden ötödik gasztroenteritiszes esetből egyet okoz. A WHO legutóbbi – és valójában az első – becslése 685 millió eset volt évente” – mondta Aron J. Hall, DVM, MSPH, a CDC vírusbetegségek osztályának norovírus-epidemiológiai csoportjának vezetője az Infectious Disease Newsnak. “Ez a teher aránytalanul nagy mértékben érinti az 5 év alatti gyermekeket és a fejlődő országokban élő embereket. Ami a gazdasági költségeket illeti, világszerte 60 milliárd dollár az egészségügyi költségek és a termelékenység kiesése miatt. Tehát a megbetegedések, a halálozás és a költségek szempontjából ez egy egészen óriási hatás.”

Az Infectious Disease News beszélgetett Hallal és más szakértőkkel a norovírus terheiről, a készülő vakcinajelöltekről és arról, hogy mit lehet tenni a norovírus megelőzése érdekében, amíg a vakcinakísérletek folyamatban vannak.

“Egy demokratikus vírus”

A CDC szerint az évente előforduló közel 700 millió norovírusos esetből körülbelül 200 millió – köztük 50 ezer haláleset – az 5 évnél fiatalabb, főként fejlődő országokban élő gyermekeket érinti. A norovírus azonban mind az alacsony, mind a magas jövedelmű országokban jelentős problémát jelent. Hall szerint nem tesz különbséget.

“Világszerte mindenkit érint az életkori spektrumban és a különböző társadalmi-gazdasági szinteken. Úgy gondolunk rá, mint egy demokratikus vírusra – a fejlődő és a fejlett országokat egyaránt érinti” – mondta.”

Hall szerint mivel a kisgyermekek immunológiailag naivak, fogékonyabbak a fertőzésre. Emellett elmondta, hogy az 5 évesnél fiatalabb gyerekek többet érintkeznek emberekkel, különösen más gyerekekkel, akik valószínűleg kevésbé hatékony kézhigiéniai szokásokkal rendelkeznek, mint a felnőttek, így nagyobb az esélyük a fertőzésnek való kitettségre.

Az Egyesült Államokban a norovírus szigorúan véve a terhelést 19-21 millió akut gasztroenteritiszes esetet okoz, és a CDC szerint évente 56-71 ezer kórházi kezeléshez és 570-800 halálesethez járul hozzá. A világméretű terheléshez hasonlóan ezek az esetek és halálesetek többnyire kisgyermekek és idősek körében fordulnak elő.

A norovírus emellett az Egyesült Államokban az élelmiszer eredetű megbetegedések vezető oka, az ismert okú élelmiszer eredetű megbetegedések 58%-át okozza, és mintegy 2 milliárd dollárba kerül a termelékenységkiesés és az egészségügyi kiadások miatt.

A vírus rendkívül fertőző és általában fertőzött személyekkel való közvetlen érintkezés, szennyezett étel vagy víz fogyasztása vagy szennyezett felületek érintése után terjed. A járványkitöréseket gyakran jelentik éttermekben, iskolákban és tengerjáró hajókon, de a CDC szerint a leggyakoribb az egészségügyi intézményekben.

A norovírus terjedésének szokásos módjain kívül a Clinical Infectious Diseases című szaklapban nemrég megjelent tanulmány megállapította, hogy az egészségügyi intézményekben a levegőben terjedő norovírus kitörések fő forrása a hányás. Malin Alsved, MSc, a svédországi Lund Egyetem ergonómia és aeroszoltechnológia részlegének PhD-hallgatója és munkatársai a gastroenteritis tünetei és a levegőben terjedő norovírus jelenléte közötti összefüggéseket, valamint a norovírust hordozó részecskék méretét vizsgálták, ami fontos jelzője annak, hogy mennyi ideig maradhatnak a levegőben, és milyen könnyen belélegezhetők.

A tanulmány szerint a 26 betegből 10 betegből származó levegőminták 24%-a volt pozitív norovírus RNS-re, és mindegyiket a járványok kitörésekor vagy egy következő járvány kitörése előtt gyűjtötték. A kutatók szoros összefüggésről számoltak be a levegőben terjedő norovírus RNS és az utolsó hányási epizód óta eltelt rövidebb idő között (OR = 8,1; P = 0,04 az utolsó epizód óta eltelt 3 órán belül), a tanulmány szerint a levegőben terjedő norovírus koncentrációja 5 és 215 kópia/m3 között mozgott.

Vakcinafejlesztés

A rotavírus történelmileg világszerte a gyermekkori hasmenés vezető oka, ezért már korán a vakcinafejlesztés kulcsfontosságú célpontjaként azonosították, mondta Hall. A hatékony vakcinák kifejlesztését követően a rotavírus okozta terhek csökkentek, ami azt mutatja, hogy mi lehetséges egy hatékony norovírus elleni vakcinával.

A 2018-ban közzétett tanulmányában Christopher Troeger, MPH, a seattle-i Institute for Health Metrics and Evaluation munkatársa és munkatársai becslése szerint 2016-ban a rotavírus elleni védőoltás globálisan mintegy 28 000 halálesetet előzött meg az 5 évesnél fiatalabb gyermekek körében. Becsléseik szerint körülbelül további 83 200 gyermeket lehetett volna megmenteni, ha abban az évben teljes oltási lefedettséget értek volna el.

A Baylor College of Medicine gyermekgyógyászati tanszékének munkatársa, Dr. Casey L. McAtee és munkatársai egy másik tanulmányukban a norovírus és a rotavírus terhelését vizsgálták a gyermekeknél a rotavírus vakcina bolíviai bevezetése után, 206 akut gasztroenteritiszes és 71 betegség nélküli gyermek székletmintájának elemzésével. Az akut gasztroenteritiszben szenvedő gyermekek 201 mintája közül 69 (34,3%) norovírusra, 38 (18,9%) rotavírusra és 9 (4,5%) mindkettőre pozitív eredményt mutatott. A csecsemők körében a norovírust majdnem háromszor nagyobb arányban mutatták ki, mint a rotavírust, 34 (42,5%), illetve 12 (15%) mintában volt jelen, három (3,8%) társfertőzéssel. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy ezek az eredmények rávilágítanak a rotavírus-fertőzésekkel együtt jelentkező norovírus-fertőzések fontosságára a fejlődő világban a rotavírus elleni védőoltás után.

Egy Quebecben végzett vizsgálat hasonló eredményeket mutatott, miszerint a gyermekkori gasztroenteritiszes esetekben a norovírus gyakoribbá vált, mint a rotavírus. Carolina Quach, MD, MSc, a McGill Egyetem Egészségügyi Központjának Vakcina Tanulmányi Központjának társigazgatója és munkatársai szerint az akut gasztroenteritisz felügyeletét a 8 hetes és 3 éves kor közötti gyermekek körében úgy kezdték meg, hogy székletmintákat vizsgáltak rotavírus, norovírus és szapovírus kimutatására. Az eredmények azt mutatták, hogy a betegek 20,4%-ánál (95% CI, 16,5%-24,3%) pozitív volt a rotavírus, 25,5%-ánál (95% CI, 21,3%-29,8%) pedig norovírus. 2012 júniusától 2013 májusáig, nem sokkal a közfinanszírozott rotavírus-oltási program Quebecben történő bevezetése után a rotavírus és a norovírus prevalenciája hasonló volt, de 2013 júniusától 2014 májusáig a rotavírus prevalenciája 21,4%-kal (95% CI, 14,3%-28,5%) alacsonyabb volt, mint a norovírusé. A kutatók szerint a rotavírus okozta gasztroenteritisz prevalenciájának látszólagos csökkenése “nem meglepő, tekintettel a Rotarix vakcina (GlaxoSmithKline) hatékonyságára és a gyermekkori rotavírus elleni oltási program sikerére.”

A gyermekkori hasmenés következő vezető okaként megjelenő rotavírus felgyorsította a vakcinafejlesztést, jelezték a szakértők.”

“Egyes kórokozókat könnyebb vakcinát fejleszteni, mint másokat. Azokkal a betegségekkel kezdünk, amelyekre egyértelmű szükség van, és viszonylag egyszerű az út a vakcinához” – mondta Hall.

A WHO Immunizációs, Vakcinák és Biológiai Osztályának technikai munkatársa, Dr. Birgitte Giersing szerint van néhány érdekes norovírus elleni vakcinajelölt. Különösen kettőt emelt ki, amelyek közül a legfejlettebbet klinikai vizsgálatokban tesztelik több célcsoporton, köztük csecsemőkön és időseken, bár az eredményeket még nem tették közzé. Hozzátette, hogy ha ezek az adatok pozitívak, akkor felélénkíthetik az oltóanyag-fejlesztési erőfeszítéseket. A második, korai fejlesztés alatt álló jelölt egy norovírus és rotavírus elleni kombinált vakcina. Giersing kifejtette, hogy a kombinált vakcinák bevezetése fontos az immunizálási menetrendek szempontjából, bár egyáltalán bármilyen norovírus elleni vakcina előnyös lenne olyan betegek esetében, akiknek visszatérő fertőzéseik lehetnek.

“Az emberek életük során többször is megfertőződhetnek, ezért nagyon hasznos lenne egy olyan eszköz, mint egy vakcina, amellyel megelőzhető a betegség az élet korai szakaszában, amikor a kimenetel sokkal súlyosabb lehet” – mondta Hall.

Giersing azonban felvetette, hogy a vakcinák fejlesztésével kapcsolatos üzlet talán a norovírus elleni vakcina piacra dobásának útjában áll. Megjegyezte, hogy a magas jövedelmű országokban jobban érzékelik a norovírus okozta megbetegedéseket, mint a halálozást, az alacsony és közepes jövedelmű országokban pedig kevésbé tudatos és kevésbé igénylik a vakcinát, pedig itt lenne rá a legnagyobb szükség.

“A fejlesztés alatt álló klinikai jelöltek elsősorban a magas jövedelmű országok piacaira irányulnak, mert ezeken a piacokon gyorsabb megtérülés érhető el. Sajnos gyakran késik az alacsony jövedelmű országok számára elérhetővé váló vakcinák megjelenése, holott mind a magas, mind az alacsony jövedelmű országokban közegészségügyi igény van az érdeklődésre” – mondta.”

Múlt évben Dr. Miguel O’Ryan, a Chilei Egyetem Millennium Immunológiai és Immunterápiás Intézetének munkatársa és kollégái publikáltak egy tanulmányt, amelyben felvázolták a készülő norovírus elleni vakcina jelölteket. Kifejtették, hogy a norovírus elleni vakcina kifejlesztése “számos nehézséggel szembesült, beleértve a genetikai/antigén sokféleséget, a norovírus immunológiájával és vírusciklusával kapcsolatos korlátozott ismereteket, a tenyésztésre alkalmas sejtvonal és a széles körben elérhető és sikeres állatmodell hiányát.”

“A norovírus – egy olyan vírus, amelyet nem tudunk könnyen tenyészteni a laboratóriumban – vakcinájának kifejlesztése az antigén szempontjából releváns vírusrészecskék vagy alrészecskék szintézisén alapul” – mondta O’Ryan az Infectious Disease Newsnak.

Elmondta, hogy az eredetileg a LigoCyte Pharmaceuticals nevű kis biofarmáciai vállalat által előállított, majd a preklinikai és I. fázisú vizsgálatok után a Takeda Vaccines által megvásárolt vakcinajelölt a legfejlettebb jelölt. A vakcina, amely két szintetizált vírusszerű részecskét tartalmaz két genocsoportból, a GI és a GII csoportból, 1-2. fázisú vizsgálatokba lépett, hogy felmérjék a biztonságosságot és az optimális adagolási sémát felnőtteken (amerikai hadsereg) és gyermekeken (Panama és Kolumbia).

“A gyermekeknél a hatékonyságot bizonyító 2b fázisú vizsgálatra 2020-ban kerülhet sor, és ha sikeres, akkor azt hamarosan egy nagy, 3. fázisú vizsgálat követheti” – mondta O’Ryan. “De ezeknek a vizsgálatoknak a végrehajtása, ami összetett, a vállalatok stratégiai tervezésétől függ.”

Potenciális vakcina célpontok

A CDC vírusos gasztroenteritisz részlegének epidemiológusa, Rachel M. Burke, PhD, MPH és munkatársai nemrégiben készített tanulmányában elemezték a nemzeti felügyeleti adatokat, és a norovírus GII.4 genotípusát a vakcina jelöltek szempontjából különösen fontos célpontként azonosították. Burke szerint az adatok azt mutatták, hogy a vakcináknak az egészségügyi intézményekben lévő betegeket is célba kellene venniük.

A CDC szerint a norovírus kitörések háromnegyede hosszú távú ellátást nyújtó intézményekben, például idősotthonokban fordul elő.

“Kevés adat állt rendelkezésre annak kimutatására, hogy a kitörés mely jellemzői – például a gazdatest, a vírus vagy a környezet – hozhatók kapcsolatba a norovírus megbetegedés súlyos kimenetelével” – mondta Burke az Infectious Disease Newsnak.

Tanulmányukban Burke és munkatársai két önkéntes jelentési forrásból származó adatokat elemeztek – a National Outbreak Reporting Systemből, amely a norovírusos esetek epidemiológiai jellemzőit, például az életkort, a kitörési környezetet és az eredményt rögzíti, valamint a CaliciNetből, amely a laboratóriumi adatokat, köztük a vírus genotípusait rögzíti.

“E két információforrás összekapcsolásával hatékony adathalmazzal rendelkezünk annak vizsgálatához, hogy mi vezethet a norovírusos megbetegedések súlyos kimeneteléhez” – mondta Burke.

A tanulmány megerősítette, hogy a legtöbb kitörést – 62,8% (n = 2.353) – a GII okozta.4 genotípus okozta, és kimutatta, hogy ezek a járványkitörések összefüggésbe hozhatók az egészségügyi intézményekkel (OR = 3,94; 95% CI, 2,99-5,23), a novembertől áprilisig tartó hónapokkal (OR = 1,55; 95% CI, 1,24-1,93) és az idősebb korral, a betegek legalább 50%-a 75 éves vagy idősebb volt.

GII.4. a kitörések nagyobb valószínűséggel vezettek súlyos kimenetelhez is (kórházi kezelési arány = 1,54; 95% CI, 1,23-1,96; halálozás RR = 2,77; 95% CI, 1,04-5,78), jelentették Burke és munkatársai.

Burke szerint a tanulmány eredményei azt sugallják, hogy a legjobb hatás érdekében a jövőbeni norovírus vakcináknak a GII.4 ellen kell védeniük vírusok ellen, és az egészségügyi ellátásban részt vevő személyeket kell megcélozniuk.

A CDC szerint a GII.17 és a GII.2 törzsek az elmúlt években több ázsiai országban a GII.4 törzseket váltották fel a leggyakoribb norovírustörzsek között. Ezek az újonnan megjelenő törzsek, valamint az újonnan megjelenő GII.4 törzsek hozzájárultak a norovírus kitörések növekedéséhez világszerte.

Bár erőfeszítéseket tesznek annak meghatározására, hogy mely genotípusok és csoportok lennének a norovírus elleni vakcina elsődleges célpontjai, a szakértők egyetértenek abban, hogy bármilyen vakcina pozitív hatással lenne a betegség terhére.

“Még egy mérsékelten hatékony vakcina is életek ezreit menthetné meg, betegségek millióit előzhetné meg, és dollármilliárdokat takaríthatna meg” – mondta Hall. “Óriási a hatás lehetősége.”

A klinikai gyakorlat szempontjából Andi L. Shane, MD, MPH, MSc, a gyermekgyógyászat docense és az Emory University School of Medicine és Children’s Healthcare of Atlanta gyermekfertőző betegségek osztályának ideiglenes vezetője szerint a norovírus elleni vakcina hatása az akut gasztroenteritiszre hasonló lenne a rotavírus elleni vakcinákéhoz, mivel nemcsak az immunizáltakat, hanem az oltatlan betegeket is védené a csordavédelem révén.

“Egy hatékony és jól bevehető vakcina nagymértékben csökkenthetné vagy akár meg is szüntethetné azt az 50 000 gyermekhalált, amely évente előfordul az erőforráshiányos környezetben, és jelentős hatással lenne a világszerte tapasztalt 200 millió gyermekfertőzésre és 685 millió fertőzésre” – mondta Shane.

Giersing szerint a legfontosabb kérdésekre még választ kell találni.

“Azt hiszem, mindannyian szívesen látnánk egy vakcinát, különösen az alacsony jövedelmű országokban” – mondta Giersing. “Kulcsfontosságú, hogy hogyan használnák – jelenleg az intramuszkulárisan beadható injekció néhány adag beadását jelentené. További kérdések, amelyeket meg kell érteni, hogy mekkora lenne a kereslet? Mennyire vannak tisztában az országok a norovírussal? Szeretnék-e ezt beépíteni a programjaikba, ha rendelkezésre áll?”

Előre a megelőzés a legfontosabb

A CDC szerint a norovírus már a tünetek megjelenése előtt megtalálható a hányásban vagy a székletben, és a tünetek megszűnése után 2 hétig vagy még tovább is megmaradhat a székletben. A CDC hangsúlyozza a megfelelő kézhigiéniát, különösen a fürdőszoba használata vagy pelenkázás után, valamint mindig evés, ételkészítés vagy -kezelés előtt. A kézmosás mellett alkohol alapú kézfertőtlenítők is használhatók, de a fertőtlenítők nem olyan hatékonyak, mint a szappan és a víz, és nem szabad önállóan használni őket a norovírus részecskéinek eltávolítására.

A CDC emellett azt javasolja, hogy a gyümölcsöket és zöldségeket gondosan mossuk meg, mielőtt elkészítjük és elfogyasztjuk őket, valamint az osztrigákat és más kagylókat fogyasztás előtt alaposan főzzük meg, ügyelve a felületek tisztítására és fertőtlenítésére előtte és utána. Minden hányással vagy széklettel szennyezett felületet vagy szennyest azonnal ki kell mosni és fertőtleníteni kell a norovírus terjedésének megakadályozása érdekében.

“Hangsúlyoznunk kell, hogy mit tehetünk most a fertőzés megelőzése érdekében – reménykedünk a vakcinában, de addig is az emberek a kézhigiéniára, a betegség idején otthon maradásra, valamint a környezet tisztítására és fertőtlenítésére összpontosíthatnak” – mondta Hall. “A norovírus ellenálló és megmaradhat a környezetben, és ezeket a dolgokat szem előtt kell tartani”. – Caitlyn Stulpin

• Alsved M, et al. Clin Infect Dis. 2019;doi:10.1093/cid/ciz584.
• Burke RM, et al. J Infect Dis. 2018;doi:10.1093/infdis/jiy569.
• Doll MK, et al. Pediatr Infect Dis J. 2016;doi:10.1097/INF.0000000000001077.
• Lucero Y, et al. Vaccine. 2018;doi:10.1016/j.vaccine.2017.06.043.
• McAtee CL, et al. Am J Trop Med Hyg. 2016;doi:10.4269/ajtmh.15-0203.
• Troeger C, et al. JAMA Pediatr. 2018;doi:10.1001/jamapediatrics.2018.1960.

• További információ:
• Rachel M. Burke, PhD, MPH, elérhető a [email protected].
• Birgitte Giersing, PhD, elérhető a [email protected].
• Aron Hall, DVM, MSPH, elérhető a [email protected].
• Miguel O’Ryan, MD, elérhető a [email protected].
• Andi L. Shane, MD, MPH, MSc, elérhető a [email protected] címen.

Tájékoztatás: Burke, Giersing, Hall és Shane nem jelentenek releváns pénzügyi közzétételeket. O’Ryan arról számol be, hogy a Takeda vakcináktól kapott támogatást epidemiológiai tanulmányokhoz és a hasmenéses betegségekkel kapcsolatos tanácsadáshoz.