A Myasthenia Gravis genetikája: Eset-kontroll asszociációs vizsgálat a görög lakosság körében

Abstract

A myasthenia gravis (MG) egy heterogén autoimmun betegség, amelyet a neuromuszkuláris csomópontban a posztszinaptikus membrán fehérjéi ellen termelődő autoantitestek jellemeznek. A genetikai tényezők hozzájárulását az MG-érzékenységhez családi és ikervizsgálatokon keresztül értékelték, azonban a betegség pontos genetikai hátterét továbbra sem lehet pontosan meghatározni. Eset-kontroll asszociációs vizsgálatot végeztünk 101 nem rokon, görög származású MG-betegen és 101 egészséges önkéntesen, hogy felmérjük a gyakori genetikai variánsok részvételét az MG iránti fogékonyságban. Három jelölt génre összpontosítottunk, amelyeket egyértelműen kapcsolatba hoztak számos autoimmun betegséggel, azzal a céllal, hogy megvizsgáljuk lehetséges szerepüket az MG patogenezisében. Ezek az interferon szabályozó faktor 5 (IRF-5), a TNFα-indukált fehérje 3 (TNFAIP3), más néven A20, és az interleukin-10 (IL-10), az immunfunkció szabályozásában kulcsfontosságú molekulák. Az IL-10 promóter egynukleotid-polimorfizmusai (SNP-k) és a korai és késői kezdetű MG-betegek alcsoportjai között statisztikai tendenciájú összefüggést () mutattak ki. A többi vizsgált variáns esetében nem észleltek statisztikailag szignifikáns különbségeket. Tudomásunk szerint ez az első olyan kísérlet világszerte, amely az IRF-5 és a TNFAIP3 közös genetikai variánsai és az MG genetikai alapjai közötti lehetséges kapcsolatra irányul.

1. Bevezetés

A myasthenia gravis (MG) egy szervspecifikus autoimmun betegség, amelyet a posztszinaptikus membrán fehérjéi ellen irányuló autoantitestek okoznak, ami károsodott neuromuszkuláris átvitelhez vezet. Klinikailag az MG-t izomgyengeség és gyors fáradtság jellemzi, amelyet a testmozgás súlyosbít és a pihenés enyhít. Az MG-betegek 80-90%-ánál a fő autoantigén az izom acetilkolin-receptor (AChR), egy pentamer csatorna, amely a neuromuszkuláris átmenetben a szinaptikus transzdukciót közvetíti. A fennmaradó MG-betegek közül több betegnél az izomspecifikus tirozinkináz (MuSK) vagy a lipoproteinnel kapcsolatos 4-es fehérje (LRP4) elleni autoantitesteket mutattak ki. Mind a MuSK, mind az LRP4 receptorkomplexet alkot, amely az extracelluláris mátrix proteoglikánjához, az agrinhoz kötődik, ami a neuromuszkuláris csomópont működéséhez kritikus AChR-klasztereződést eredményez.

Bár az MG mindkét nemet, minden életkorban és minden rasszban érintő betegség , több epidemiológiai vizsgálatból származó bizonyítékok az előfordulási arány nem- és korfüggő bimodális eloszlását mutatták ki, az egyik csúcs az élet második és harmadik évtizedében, amelyet főként nőknél figyelnek meg, a másik pedig az élet hatodik és hetedik évtizedében, amely főként férfiaknál fordul elő . A fenti megfigyelés vezetett az MG korai kezdetű, 50 éves kor előtt megjelenő és általában a thymus hyperplasiájával összefüggő MG és késői kezdetű (>50 év), normál vagy atrófiás thymusszal járó MG osztályozásához.

Az MG hajlamhoz való genetikai hozzájárulás mértékét családi és ikervizsgálatokkal értékelték, amelyek a betegség családi csoportosulását, majd a genetikai öröklődést tükrözik. Az MG egypetéjű ikrek körében megfigyelt magas egyezőségi arányok a kétpetéjű ikrekhez képest erősen utalnak a genetikai tényezők részvételére az MG patogenezisében . Ezenkívül számos tanulmány arról számolt be, hogy az MG-betegek más autoimmun betegségben, leggyakrabban pajzsmirigybetegségben és reumatoid artritiszben szenvednek . Ez a megállapítás arra a hipotézisre enged következtetni, hogy az immunológiai funkció általánosabb zavara áll fenn.

A humán leukocita antigén (HLA) komplex az a kiemelkedő genomiális régió, amely szerepet játszik az MG kialakulásában. A HLA-A1 és B8 allélok az I. osztályra és a DR3 a II. osztályra egy “8.1”-nek nevezett ősi haplotípust alkotnak, amelyet reprodukálhatóan összefüggésbe hoztak a korai MG és a thymus hyperplasia kialakulásával . Az A1-B8-DR3 kiterjesztett haplotípus feltárására irányuló további kutatások a MYAS1 lókusz azonosításához vezettek, amely egy 1,2 Mb méretű, 36 gént magában foglaló régió, a III. osztály és a proximális I. osztály határán, így kizárva a II. osztályú lókuszokat, és megerősítve a B8 allél túlsúlyát a DR3 alléllal szemben.

A HLA mellett számos HLA-független genetikai lókuszt is vizsgáltak az MG-érzékenységben való részvételük tekintetében. Ezeket az eredményeket főként jelölt génvizsgálatokból vezették le, míg az MG-vel összefüggő vagy nem összefüggő géneket részletesen tárgyalja a .

Az interferon (IFN) szabályozó faktor 5 (IRF-5) az IRF transzkripciós faktorok családjának tagja. Az IRF-5 az IFN-α/B által aktiválódik, és felszabályoz egy sor proinflammatorikus citokint, például az IL-6-ot, a TNF-α-t és az IL-12-t, miközben tovább indukálja az IFN gének expresszióját. Számos tanulmány eredményei, amelyeket a , áttekintettek, az IRF-5-öt az SLE egyik fogékonysági génjeként mutatták ki. Az IRF-5 szintjét befolyásoló gyakori variánsok keresése az SNP rs10954213 (c.*555G > A) azonosításához vezetett, amely a 3′ UTR-ben lévő AATAAA poliA+ jelszekvencián belül található. A G allél megzavarja a poliadenilációs helyet, és a transzkripció jóval lejjebb fejeződik be, így hosszabb és kevésbé stabil IRF-5 mRNS-transzkriptumok keletkeznek. Továbbá, az IRF-5 hatodik exonjában egy 30 bp hosszúságú in-frame inszerciós-deléciós variáns (rs60344245) határozza meg a fehérjeizoformák két családjának kialakulását, amelyek eltérő képességgel rendelkeznek az IRF-5 célgének transzkripciójának elindítására .

A TNFα-indukált fehérje 3 (TNFAIP3), más néven A20, kulcsmolekula az NF-κB-függő válaszok negatív visszacsatolásos szabályozásában. A TNFAIP3 NF-κB jelátvitelre gyakorolt gátló hatása két ubikvitin-szerkesztő doménjének kooperatív aktivitásából ered: az N-terminális ovárium-domén (OTU), amely a receptor interakciós fehérje 1 (RIP1), a TNF-indukált jelátviteli útvonal alapvető adaptorfehérjéjének deubikvitinálásáért felelős, és a C-terminális cinkujj-tartalmú domén, amely a RIP1 proteaszomális degradációját elősegítő E3 ubikvitin ligázként működik .

A SNP rs13207033 (g.137965418G > A), amely a 6q23 intergenikus régióban, a TNFAIP3-tól mintegy 185 kb-mal feljebb helyezkedik el, valószínűleg potenciális szabályozó DNS-elemek jelenlétével befolyásolja a génexpressziót . Egy másik tanulmány azt mutatta, hogy egy nem szinonim kódoló SNP (c.380T > G, rs2230926), amely a TNFAIP3 fehérje OTU doménjében, a 127. maradékban fenilalanin-ciszteinre történő változást eredményez (p.F127C), összefügg az SLE-vel az európai felmenőkkel rendelkező egyének körében .

Az interleukin-10 (IL-10) egy pleiotróp citokin, amelyet különböző sejttípusok, például T-sejtek és myeloid vonalú sejtek választanak ki. Az IL-10-et gyulladáscsökkentő citokinként jellemezték a TH2 sejtekre gyakorolt stimuláló hatása és a TH1 sejtek egyidejű szuppressziója miatt . Ezenkívül az IL-10 indukálja az aktivált B-limfociták proliferációját és differenciálódását, ami a humorális válasz további aktiválódásához vezet. Kísérletes autoimmun MG-ben (EAMG) az IL-10 adása az anti-AChR antitestek szintjének emelkedését okozta, ami az IL-10 betegségfokozó szerepére utal .

A humán IL-10 gén 5′ flanking szekvenciájában számos variánst figyeltek meg. Három SNP, nevezetesen az rs45552637 (A/C), rs1800872 (T/C) és rs1800896 (A/G), amelyek a -592, -819, illetve -1082 pozícióban találhatók, három haplotípus (GCC, ACC és ATA) kialakulását határozzák meg. Ezeknek az SNP-knek a pozíciója az EMBL-EBI adatbázisban letétbe helyezett, korábban közzétett U16720 szekvencián alapul. Turner és munkatársai tanulmánya e haplotípusok korrelációjáról számolt be az IL-10 fehérje in vitro termelésével . Konkrétan a GCC/GCC genotípus magas concanavalin A-indukált IL-10-termeléssel, a GCC/ACC és GCC/ATA genotípusok közepes, az ACC/ACC, ATA/ATA és ACC/ATA genotípusok pedig alacsony IL-10-termeléssel voltak kapcsolatban.

A jelenlegi vizsgálatban hipotézisvezérelt megközelítést alkalmaztunk annak felmérésére, hogy bizonyos gyakori variánsok milyen szerepet játszanak az MG-érzékenységben. Így egy jelölt gén esete-kontroll vizsgálatot végeztünk, az immunrendszer működésében kritikus szerepet játszó génekre összpontosítva, azzal a céllal, hogy azonosítsuk, vajon a fenti gének és más autoimmun betegségek között korábban közölt összefüggések igazak lehetnek-e az MG-re.

2. Anyagok és módszerek

2.1. A genetikai vizsgálat eredményei. Vizsgálati populáció

A vizsgálatba összesen 101 nem rokon MG-beteget vontak be, akik mindannyian hellén származásúak voltak. Az MG-betegek vérmintáit a Görög Pasteur Intézetben gyűjtötték rutin diagnosztikai felmérés során. Csak AChR-pozitív MG-betegeket vontunk be vizsgálatunkba. Az MG diagnózisa az anti-AChR antitestek jelenlétén alapult a beteg szérumában, radioimmunoprecipitációs próba (RIPA) segítségével. A vizsgálati csoport heterogenitásának csökkentése érdekében szándékosan kizártuk a genetikai elemzésből azokat a betegeket, akiknél a MuSK elleni autoantitestek pozitívnak bizonyultak. Bár az MG-betegek szérumait nem elemeztük LRP4-ellenes autoantitestekre, e teszt hiánya nem veti fel a vizsgálati populáció heterogenitásának kérdését, mivel az LRP4-ellenes és az ACHR-ellenes antitestek ritka egyidejű előfordulása miatt. Az anti-AChR MG-csoport főbb jellemzőit (életkor a megjelenéskor és nem) az 1. táblázat foglalja össze. A betegektől írásbeli beleegyező nyilatkozatot kértek. A kontrollcsoport 101, etnikailag és nemileg illeszkedő egészséges személyből állt.

2.2. táblázat. Genotipizálás

A genomi DNS-t minden egyénből perifériás vénás vérmintából vontuk ki a QIAamp Blood Midi kit (Qiagen GmbH, Hilden, Németország) segítségével. A polimeráz láncreakciókat (PCR) a KAPA2G Fast HotStart ReadyMix kit (KAPABIOSYSTEMS, Woburn, MA, USA) segítségével végeztük. A primer szekvenciákat a kiegészítő anyagok 1. kiegészítő táblázata tartalmazza (lásd a Kiegészítő anyagok 1. táblázatát az online elérhető http://dx.doi.org/10.1155/2012/484919 oldalon), míg a reakciókörülmények kérésre rendelkezésre állnak.

Az IRF5 30 bp-os inszerciós/deléciós variánsának genotipizálására PCR-rel és agaróz gélelektroforézis analízissel történő amplifikációt használtuk.

PCR-alapú restrikciós fragmenthosszúságú polimorfizmus (RFLP) vizsgálatot alkalmaztunk a TNFAIP3-ban található SNP rs2230926 (T > G) kimutatására. Az 549 bp hosszúságú amplifikált fragmentumokat Fnu4HI restrikciós enzimmel (New England Biolabs, Ipswich, MA, USA) emésztettük, majd 2% w/v agaróz gélen elektroforetikus elválasztással elemeztük. A G allél egy Fnu4HI restrikciós helyet hoz létre, ami az amplikonok 319 és 230 bp-os fragmentumokká történő emésztését eredményezi.

Az IL-10 promóter SNP-k genotípusainak azonosítását közvetlen DNS Sanger-szekvenálással végeztük. Egy 585 bp hosszúságú, mindhárom változatot tartalmazó fragmentumot PCR-rel amplifikáltunk. A PCR-termékeket az oszlopos PureLink PCR Purification kit (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) segítségével tisztítottuk. Az 585 bp fragmentum szekvenciáját a BigDye Terminator chemistry v3.0 kit segítségével határoztuk meg Applied Biosystems DNS-szekvenálóval (Applied Biosystems, Carlsbad, CA, USA). A felhasznált primerek megegyeztek az e régió amplifikálásához használtakkal.

Az IRF5 3′ UTR-ében található rs10954213 (A/G) és a 6q23 intergenikus régióban található rs13207033 (G/A) SNP-ket valós idejű PCR és nagyfelbontású olvadási görbe (HRM) elemzéssel genotipizáltuk egy RotorGene Q real-time cycler (Qiagen GmbH, Hilden, Németország) segítségével. Az érdeklődésre számot tartó SNP-t tartalmazó fragmentum amplifikációját a Type-it HRM PCR kit (Qiagen GmbH, Hilden, Németország) segítségével végeztük a gyártó utasításai szerint. A HRM során a hőmérséklet 65°C-ról 95°C-ra emelkedik, 0,1°C/2 mp-es fűtési sebességgel, ami a PCR-termékek denaturációjához és az egyes genotípusokra jellemző olvadási görbék létrehozásához vezet. Mivel egyetlen bázispárnyi változás is jelentős elmozdulást okoz az olvadási hőmérsékletben (), a genotipizálás az olvadási profilok elemzésén alapul: az A allél homozigótái hasonló olvadási profilt mutatnak, és alacsonyabb , a G/G homozigótákhoz képest, míg a heterozigótákat az olvadási görbe alakjának megváltozása különbözteti meg.

A genotipizálási folyamatokba aprólékosan nem vontunk be templátkontrollokat. A negatív és pozitív kontrollmintákat kezdetben DNS-szekvenálással azonosították, és ezt követően minden genotipizálási módszerben felhasználták őket. Minden mintát két példányban vizsgáltunk, kivéve a PCR-RFLP-vel és DNS-szekvenálással elemzett mintákat.

2.3. Statisztikai elemzés

Az esetek és a kontrollok közötti genotípuseloszlás és allélfrekvenciák különbségeit analízissel vagy Fisher’s Exact teszttel számoltuk ki. 0,05-nél kisebb értékeket statisztikailag szignifikánsnak tekintettük.

3. Eredmények

Az összes variáns genotípuseloszlása összhangban volt a Hardy-Weinberg-egyensúlyi állapottal mind az MG-betegek, mind a kontrollcsoportok esetében (az adatok nem láthatóak).

Az IRF-5 rs60344245 variáns allél- és genotípusfrekvenciái hasonló eloszlást mutattak a 101 MG-betegből és 100 kontrollból álló vizsgált csoportokban (). Az IRF-5 rs10954213 SNP-t illetően az A/G genotípus valamivel gyakoribbnak bizonyult az MG-betegeknél, mint a kontrolloknál (54,8% versus 45,5%), de az elemzés nem mutatott szignifikáns különbséget (). Mindkét IRF-5 variáns allél- és genotípusfrekvenciáját a 2. táblázat mutatja.

A TNFAIP3 rs13207033 G/G genotípus gyakorisága az egészséges kontrolloknál (44,6%) emelkedést mutatott az MG betegekhez (33,3%) képest. A statisztikai elemzés azonban nem mutatott szignifikáns különbséget a két csoport között (). Az rs2230926 kódoló SNP esetében a genotípusok hasonlóan oszlanak meg a vizsgált 73 MG-betegben és 81 kontrollban, amint arra az értékből következtetni lehet . Az rs2230926 variáns genotípusfrekvenciái mind az MG-betegeknél, mind a kontrolloknál összhangban vannak a nemzetközi HapMap-projekt részét képező európai felmenőkkel rendelkező mintákból (CEU) származó mintákkal. Ezenkívül a mi vizsgálati csoportunkban az rs13207033-genotípus gyakoriságai összehasonlíthatóak az európai populációkban, a dbSNP adatbázisban jelentett gyakoriságokkal. A két TNFAIP3-variáns genotipizálási eredményeit a 3. táblázat foglalja össze.

A betegség kezdetének korát is értékeltük úgy, hogy az MG-betegeket korai és késői kezdetű betegekre osztottuk. A két alcsoport és a kontrollcsoport között nem észleltünk szignifikáns különbséget a genotípus-eloszlásban (az adatok nem láthatóak).

Az IL-10 promóter régiójának DNS-szekvencia-elemzése azt mutatta, hogy az ACC/GCC genotípus volt a leggyakrabban megfigyelt genotípus mind az MG betegek, mind a kontrollcsoportban (23,72%, illetve 28%), amelyet az alacsony szekréciójú ATA/ACC genotípus követett, amelyet az összes MG beteg 21,62%-ában és a kontrollcsoport 18%-ában észleltek (4. táblázat). A jelenlegi vizsgálat azonban nem mutatott ki statisztikailag szignifikáns különbséget az IL-10 genotípus eloszlásában az MG-betegek teljes kohorszának (azaz a teljes MG-nek) és a kontrollcsoportnak a csoportja között (). Az alcsoportok közötti összehasonlítás a betegség kezdetének életkora szerint azt mutatta, hogy a magas IL-10-szekréciójú GCC/GCC genotípus alacsony gyakorisággal fordul elő a korai kezdetű MG-ben (4%), míg a késői kezdetű MG-esetekben felülreprezentált (20%) (4. táblázat). Az IL-10 fenotípus eloszlása és a korai és késői kezdetű MG két alcsoportja között statisztikai asszociációs tendencia () mutatkozott (1. ábra).

1. ábra

IL-10 fenotípus-eloszlás a korai és késői kezdetű MG betegek alcsoportjaiban.

4. Megbeszélés

A MG heterogén autoimmun betegség, amelynek egyértelmű genetikai hajlamai vannak. A HLA-loci mellett a HLA-független gének több gyakori variánsát is összefüggésbe hozták az MG-érzékenységgel . E kockázattal összefüggő gének közül sok széles körben elterjedt a különböző autoimmun betegségek között, ami alátámasztja azt az elképzelést, hogy az autoimmun betegségeket közös patogenetikai útvonalak jellemzik. Ebben a tanulmányban eset-kontroll asszociációs vizsgálatot végeztünk, hogy megvizsgáljuk az IRF-5, TNFAIP3 és IL-10 génekben található közös variánsok hozzájárulását az MG-érzékenységhez. Ezeket a géneket jó jelölteknek tekintettük az immunválasz szabályozásában betöltött kritikus szerepük és az autoimmun folyamatban való korábban ismert szerepük miatt. A genetikai elemzésbe csak azokat a betegeket vontuk be, akiknek szérumában anti-AChR antitesteket találtunk, mivel várható volt, hogy ők homogénebb alcsoportot képviselnek, mint a szélesebb MG csoport. Ezt az alcsoportot továbbá két különböző betegségcsoportra osztottuk: a korai kezdetű MG betegek, akik többnyire nőkből állnak, és a késői kezdetű MG betegek, akiknél a férfiak aránya magasabb.

Tudomásunk szerint ez az első tanulmány, bármilyen populációban, amely az MG és az IRF-5 és TNFAIP3 gének gyakori variánsai közötti összefüggést vizsgálta. A korábbi tanulmányok szerint, amelyeket áttekintettünk a , az IRF-5 lokusz számos variánsát reprodukálhatóan összefüggésbe hozták az SLE-vel, ami az IRF-5-öt a lupus egyik fogékonysági génjének tekinti. Az rs10954213 SNP-ről kiderült, hogy befolyásolja az mRNS poliadenilációját, ezáltal rontja az IRF-5 fehérje szintjét; az A/A homozigóták körülbelül 5-ször magasabb immunreaktív IRF-5 szintet fejeznek ki, mint a G/G homozigóták. Ami az rs60344245 variánst illeti, a 30 bp deléció (GGCCGCCCCTACTCTGCAGCCGCCCCCCACTCTCTGC/-) 10 aminosavat távolít el az IRF-5 fehérjéből, és megváltoztatja a prolin-, glutaminsav-, szerin- és treoninban gazdag (PEST) domént. Az IRF fehérjecsaládban az ilyen domének részt vesznek a fehérje kölcsönhatásokban, és gyors proteolitikus degradációt is okoznak . Nyilvánvaló funkcionális szerepük ellenére a jelenlegi vizsgálat nem mutatott ki szignifikáns összefüggést az IRF-5 rs10954213 és rs60344245 variánsok és az MG ( és , illetve ) között, ami arra utal, hogy az IRF-5 talán nem játszik szerepet az MG patogenezisében.

A GWA-vizsgálatok legújabb eredményei továbbá jelentős összefüggéseket mutattak ki a humán TNFAIP3 lókusz variánsai és az autoimmun betegségek széles spektruma között. A rheumatoid arthritisben szenvedő, anticitrullinált peptid antitestekkel rendelkező betegek GWA-vizsgálata erős bizonyítékot mutatott ki az rs13207033 SNP és az RA kialakulásának összefüggésére . Hasonlóképpen, Musone és munkatársai tanulmánya a nem szinonim kódoló SNP, az rs2230926 és az SLE közötti összefüggésről számolt be . Az rs2230926 biológiai hatásának meghatározására végzett funkcionális vizsgálatok kimutatták, hogy a minor Cys127 fehérje csökkent gátló aktivitást mutat . Ugyanakkor az MG és a TNFAIP3 rs13207033 () és rs2230926 () SNP-k között nem figyeltek meg asszociációt.

Összességében adataink arra utalhatnak, hogy a szervspecifikus MG eltérő genetikai háttérrel rendelkezhet, ami az SLE-t és RA-t magában foglaló szisztémás autoimmun betegségek széles klaszterétől való elkülönüléséhez vezethet . Az asszociáció hiányának alternatív magyarázata a mi vizsgálatunkban a viszonylag kis mintanagyság miatti elégtelen statisztikai erővel függhet össze. Mint általában ismert, a közös variánsok az autoimmun betegségek genetikai kockázatának szerény hányadát teszik ki. Ilyen esetekben több ezer mintára lehet szükség ahhoz, hogy a háttérzajtól megkülönböztethető asszociációs jelet észleljünk . Az olyan alacsony prevalenciájú betegségekben azonban, mint az MG, a nagy mintaszámú minták toborzása nagyon nehéz. Érdemes megemlíteni, hogy a Görög Pasteur Intézet MG diagnosztikai egysége az egyetlen olyan egység Görögországban, amely 1983 óta rendszeresen fogad és elemez vérmintákat. Ezért az MG DNS-mintákat tartalmazó gyűjteményünk jelenleg a legnagyobb Görögországban, és folyamatosan új esetekkel gazdagodik.

Másrészt, az anti-AChR betegek specifikus kiválasztása és korai és késői kezdetűekre való felosztása ellenére a thymus anomáliái (thymoma vagy hyperplasia) szerinti további osztályozás informatív lehetett volna; szövettani adatok azonban nem álltak rendelkezésre.

Végezetül váratlan eredmény volt az IL-10 promóter SNP-k és az MG közötti kapcsolat hiánya. Mivel ezek a variánsok feltehetően az IL-10 promóter régiójában helyezkednek el, befolyásolhatják az IL-10 expresszióját szabályozó transzkripciós faktorok kötődését. Alseth és munkatársai közelmúltbeli, norvég populáción végzett vizsgálata az ACC/ACC genotípus és a titin antitest-pozitív MG betegek alcsoportja közötti összefüggést mutatott ki, míg a korai kezdetű MG betegeknél statisztikailag szignifikánsan megnövekedett ATA/ATA gyakoriságot figyeltek meg . A hellén MG-esetek csoportjában nem találtunk bizonyítékot az asszociációra, amikor összehasonlítottuk a genotípus-eloszlást az MG-betegek teljes kohorszának és a kontrollcsoportnak a genotípus-eloszlását (). A GCC/GCC genotípus azonban statisztikai tendenciát mutatott az MG-vel való összefüggés tekintetében a korai és a késői kezdetű MG-betegek különböző alcsoportjaiban (). Így a nagyobb mintán végzett további vizsgálatok feltárhatják az MG és az IL-10 lehetséges összefüggéseit. Figyelemre méltó az a tény is, hogy egy adott SNP allélfrekvenciája jelentősen eltérhet az egyes etnikai csoportokban. Az ACC/ACC genotípus gyakoriságában észlelt különbség a norvég és a hellén kontrollcsoportok között (3,4% versus 15%) ezt az állapotot tükrözi.

Összességében ez volt tudomásunk szerint az első olyan kísérlet, amely az IRF-5 és a TNFAIP3 gyakori genetikai variánsai és az MG genetikai alapjai közötti lehetséges összefüggéssel foglalkozott, bármely populációban, miközben további vizsgálatokra van szükség az MG még nagyrészt ismeretlen genetikai hátterének feltárásához.

Köszönet

A szerzők köszönetet mondanak a vizsgálatunkban részt vevő MG-betegeknek és önkénteseknek. Köszönetet mondunk Anna Koklának és Maria Belimezi Máriának a Görög Pasteur Intézetből az MG betegminták gyűjtésében nyújtott segítségükért. A jelen tanulmányt az Európai Bizottság az MG elleni küzdelemre S. J. Tzartosnak és a GEN2PHEN (FP7-200754) G. P. Patrinosnak nyújtott támogatásával, a Thales projekt (Autoimmunitás) S. J. Tzartosnak és K. Poulasnak nyújtott támogatásával, valamint a Hellas/Törökország kétoldalú együttműködési projekt (MuSK-myasthenia gravis) K. P. Poulasnak nyújtott támogatásával támogatta. Poulas.

Kiegészítő anyagok

.